DESCRIPCION

El ketoconazol es un fármaco antifúngico de la familia de los imidazoles, activo por vía oral. Dentro del grupo de los imidazoles, entre los que se encuentran el clotrimazol, fluconazol, itraconazol e imidazol, el ketoconazol tiene la propiedad de inhibir la síntesis de los corticoides adrenales, si bien en dosis superiores a las que tienen actividad antifúngica.

Mecanismo de acción: de la misma manera que otros antifúngicos imidazólicos, el ketoconazol ejerce su efecto alterando la síntesis de la membrana celular de los hongos. El ketoconazol inhibe la síntesis de ergosterol al interaccionar con la 14-alfa-desmetilasa, una enzima del citocromo P-450 que es necesaria para la conversión del lanosterol al ergosterol, un componente es esencial de la membrana de los hongos. Por el contrario, la anfotericina B, un antibiótico antifúngico se fija al ergosterol una vez que este ha sido sintetizado. La inhibición de la síntesis de este compuesto produce una inestabilidad de la membrana con aumento de la permeabilidad celular y fugas del contenido de las células. En el ser humano, el ketoconazol no afecta la síntesis del colesterol. Otros mecanismos de acción de los antifúngicos imidazólicos incluyen la inhibición de la respiración endógena, la interacción con los fosfolípidos de la membrana y la inhibición de la transformación de los hongos en micelas. También parece ser que efectan a la captación de las purinas y alteran la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos. In vitro el ketoconazol previene la formación de las seudo hifas de las Candidas e incrementa la fagocitosis de los hongos. En el hombre, el ketoconazol inhibe la síntesis de los esteroles, incluyendo la aldosterona, el cortisol y la testosterona. En dosis de 200 a 400 mg/día, el ketoconazol ya inhibe la secreción de testosterona y en dosis de 400 a 600 mg/día las del cortisol. En ketoconazol es similar en este sentido a la metirapona, actuando en varios de los pasos de la síntesos de los esteroides, y ha sido utilizado con cierto éxito para tratar el cáncer de próstata avanzado. Finalmente, el ketoconazol es un potente inhibidor de la síntesis del tromboxano y ha sido utilizado clínicamente para prevenir el síndrome del distrés respiratorio en el adulto en pacientes con alto riesgo.

Farmacocinética: por vía oral, el ketoconazol se disuelve en las secreciones gástricas pasando a clorhidrato antes de absorberse rápidamente en el estómago. Su biodisponibilidad depende del pH gástrico, siendo necesario un medio ácido para su absorción. La administración del ketoconazol con las comidas favorece su absorción, debido a un aumento de las secreciones biliares, a un retraso en el vaciado del estómago, o a un aumento de su solubilización.

Después de una dosis oral de 200 mg a voluntarios sanos en ayunas, las máximas concentraciones plasmáticas se observan a las 1-4 horas con unos valores entre 1.5 y 6.2 µg/ml. La biodisponibilidad de la forma farmaceútica del ketoconazol en suspensión es mayor que la de los comprimidos. Sin embargo, existe una amplia variabilidad interindividual después de las dosis orales del ketoconazol, tanto en las concentraciones plasmáticas como en las áreas bajo la curva. El ketoconazol experimenta un metabolismo saturable de primer paso tal como se deduce al comparar la biodisponilidad de dosis bajas y altas, biodisponibilidad que es pequeña con las dosis bajas.

El ketoconazol se distribuye ampliamente por todo el organismo, si bien su penetración en el sistema nervioso central es muy variable e impredecible. En los animales de laboratorio, atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche. El ketoconazol se une a las proteinas del plasama en un 84-99%, en particular a la albúmina. La farmacocinética del ketoconazol muestra un perfil bifásico, con una semi-vida inicial de unas dos hors y una semi-vida de la fase terminal de unas 8 horas. Se desconoce como las disfunciones renal o hepática afectan la farmacocinética del ketoconazol.

El ketoconazol es parcialmente metabolizado por oxidacion, desalquilaxción e hidroxilación aromática. La mayor parte de la dosis administrada es eliminado en la bilis y en las heces: el 57% de la dosis de 200 mg es excretada en las heces oscilando entre el 20 y el 65% la parte que se excreta como fármaco sin alterar. En la orina, se elimina el 13% de la dosis, correspondiendo entre el 2 y 4% a fármaco sin alterar.

El ketoconazol administrado tópicamente no experimenta ninguna absorción sistémica. La administración intravaginal de ketoconazol en dosis de 400 mg en un supositorio ocasiona unos niveles plasmáticos de 0 a 0.27 ng/ml.

Toxicidad: el potencial carcinogénico del ketoconazol tópico se ha evaluado en un estudio de carcinogénesis dérmica de 2 años en ratones CD-1. La aplicación tópica de ketoconazol gel en dosis de hasta 80 mg de ketoconazol/ kg/día (76 veces la dosis humana) no mostró ninguna evidencia de efectos tumorigénicos dérmicos o sistémicos atribuibles a ketoconazol o el vehículo del gel. Un estudio a largo plazo en ratones albinos suizos y en ratas Wistar en el que el ketoconazol se administró en la dieta no mostró evidencia de actividad oncogénica.

El gel de ketoconazol a una dosis de hasta 5 mg/kg no es fotocarcinogénico cuando se aplica tópicamente a ratones sin pelo cinco días por semana durante un período de 40 semanas.

El ketoconazol produjo evidencia de mutagenicidad en la prueba de mutación letal dominante en ratones macho y hembra a dosis orales de hasta 80 mg/kg. Cuando se ensayaron en el ensayo de Ames, el ketoconazol se encontró que era no mutagénico a Salmonella typhimurium en presencia y ausencia de activación metabólica. El ketoconazol, en combinación con otro fármaco, dio resultados ambiguos en el ensayo de micronúcleos de ratón.

En dosis orales de 75 a 80 mg/kg/día (71 a 76 veces la dosis humana) el ketoconazol deteriora el rendimiento reproductivo en la ratas hembra (disminución de la tasas de embarazo y de implantación) y machos (aumento de espermatozoides anormales y disminución de la movilidad de los espermatozoides).

Se consideran sensibles al ketoconazol los siguientes microorganismos: Actinomadura madurae; Actinomadura sp.; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Blastomyces dermatitidis; Candida albicans; Candida glabrata; Candida parapsilosis; Candida tropicalis; Coccidioides immitis; Epidermophyton floccosum; Histoplasma capsulatum; Malassezia furfur; Microsporum audouinii; Microsporum canis; Microsporum gypseum; Paracoccidioides brasiliensis; Petriellidium boydii; Phialophora sp.; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Trichophyton tonsurans.

Tratamiento de la Candidiasis y de las tiñas causadas por Trichophyton sp., Microsporum sp. o Epidermophyton sp., y de la tiña versicolor causada por la Malassezia furfur:

Administración oral

• Adultos: 200 mg una vez al día. En el caso de infecciones graves, estas dosis de pueden aumentar a 400 mg una vez al día.
• Niños de > dos años; 3.3-6.6 mg/kg una vez al día
• Niños de < de dos años: no se han evaluado la seguridad y eficacia del ketoconazol

Tratamiento de la blastomicosis, candidiasis mucocutánea crónica, coccidiomicosis, histoplasmosis, y paracoccidioidomycosis:

Administración oral:

• Adultos: 200 a 400 mg una vez al día. En algunos casos de blastomicosis, se han llegado a dosis de 800 mg/día aunque las reacciones adversas fueron más importantes. En las candidiasis orofaríngeas o mucocutáneas se recomiendas dosis de 200 mg/dia que pueden aumentarse a 400 mg/dia. En las candidiasis vaginales se recomiendan dosis de 200 a 600 mg/día durante 3 días. No se debe administrar el ketoconazol a mujeres embarazadas.

Tratamiento de las Candidiadis cutáneas y tiñas:

Administración tópica:

• Adultos y niños: cubrir el área afectada y sus alrededores con suficiente crema de ketoconazol al 2% dos veces al día durante dos semanas,

Tratamiento de la tiña versicolor:

Administración tópica (Champú):

• Adultos: aplicar una dosis de champú sobre el área afectada y sus alrededores y dejar durante 5 minutos. Enjuagar.

Tratamiento de la caspa:

Administración tópica: champú de ketoconazol al 1%

• Adultos y niños >12 años: aplicar sobre el cabello 3 o 4 días durante 8 o más semanas.

Administración tópica: champú de ketoconazol al 2%

• Adultos: aplicar el champú sobre las áreas afectadas y dejar actuar durante 5 minutos. Aclarar con agua. Una sola aplicación suele ser suficiente

Tratamiento de infecciones dermatofíticas cutáneas recalcitrantes al ketoconazol topico o en pacientes que no toleran la griseofulvina:

Adminmistración oral:

• Adultos: se recomienda una dosis oral inicial de 200 mg una vez al dia. Las infecciones muy graves pueden requerir 400 mg una vez al día. El tratamiento debe continuar hasta que las pruebas indican que la infección ha sido erradicada
• Niños > 2 años: 3.3-6.6 mg/kg una vez al día
• Niños de < 2 años: la eficacia y seguridad del ketoconazol no han sido evaluadas

Profilaxis de las infecciones por hongos en pacientes neutropénicos o con cáncer:

Administración oral:

• Adultos: el ketoconazol en dosis de 200 a 400 mg una vez al día es equivalente o superior a la nistatina en la prevención de infecciones fúngicas

Profilaxis de las candidiasis oral, vaginal o esofágica en pacientes con SIDA:

• Adultos y adolescentes: el ketoconazol en dosis de 200 mg una vez al día es una alternativa al fluconazol. Sin embargo no se recomienda el tratamiento preventivo rutinario de la candidiasis debido a la posibilidad del desarrollo de Candida resistentes
• Niños: las dosis recomendadas de ketoconazol son de 5 a 10 mg cada 12-24 horas como alternativa al fluconazol

Profilaxis de la candidiasis vulvovaginal recurrente (4 o más episodios sintomáticos/año):

Administración oral:

• Mujeres adolescentes y adultas: después de un tratamiento inicial de 400 mg una vez al día durante 10 a 14 días, las dosis de mantenimiento deben ser de 100 mg una vez al día durante 6 o más meses.
• Mujeres embarazadas: se recomienda un tratamiento tópico, preferentemento con nistatina

Tratamiento de la leishmaniasis cutánea o mucocutánea producida por Leishmania braziliensis, Leishmania major, Leishmania tropica, Leishmania mexicana, o Leishmania panamensis:

Administración oral:

• Adultos: 400—600 mg en una única dosis al día durante 28 días. Ocasionalmente puede ser necesario un segundo tratamiento

Tratamiento de la dermatitis seborreica:

Administración tópica (Champú al 2%):

• Adultos: lavar los cabellos son una cantidad suficiente de champú. Masajear todo el cuero cabelludo y dejar un minuto. Enjuagar y repetir el procedimiento otros 3 minutos. Enjuagar. ERl tratamient se debe repetir 2 veces por semana durante 4 o más semanas, dejando un período de 3 días entre tratamientos.

Tratamiento de la queratitis por hongos:

Administración oftálmica:

• Adultos: se ha utilizado una suspensión extemporánea oftálmica de ketoconazol del 2%

Tratamiento del cáncer avanzado de próstata:

Administración oral:

• Adultos: 400 mg cada 8 horas. Estas dosis han sido utilizadas durante 6 meses en algunos pacientes con un cierto éxito.

Pacientes con insuficiencia renal: no se necesarios reajustes en las dosis

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Como el ketoconazol requiere de un medio ácido para su disolución y absorción, en los pacientes con aclorhidria o hipoclorhidria, el fármaco puede no alcanzar los niveles plasmáticos adecuados. En estos pacientes, el ketoconazol se debe administrar diluído en ácido clorhídrico 0.1 o 0.2 N. El ketoconazol se metaboliza en el hígado y puede ser hepatotóxico, especialmente en dosis elevadas. Se deben tomar precauciones en los pacientes con historia de alcoholismo o enfermedades hepáticas debido a que las lesiones hepatocelulares subyacentes pueden ser exacerbadas por el uso del ketoconazol.

No se han llevado a cabo estudios en niños de menos de 2 años de edad. Se recomienda precaución si se utiliza el ketoconazol en esta población.

El ketoconazol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se han observado efectos teratogénicos en los animales de laboratorio utilizando dosis 10 veces superiores a las dosis humanas. Las Guías Clínicas para la prevención de las enfermedades portunísticas en los pacientes con SIDA, recomiendan no utilizar los antifúngicos imidazólicos durante el embarazo. El ketoconazol solo debe usarse en las mujeres embarazas si el beneficio para la madre es superiorn al riesgo potencial para el feto. Se recomienda el usde contraceptivos en todas las mujeres susceptibles de quedar embarazadas durante el tratamiento con ketoconazol.

El ketoconazol se excreta en la lecha materna y puede ocasionar ictericia nuclear (kernicterus) en el lactante. Se recomienda que las mujeres abandonen la lactancia durante el tratamiento con ketoconazol hasta que hayan trascurrido al menos 48 horas desde su discontuación.

El ketoconazol se debe utilizar con precaución en los pacientes con hipersensibilidad a los azoles. El ketoconazol puede presentar sensibilidad cruzada con el itraconazol, fluconazol, clortrimazol y miconazol. En algunas ocasiones, los pacientes tratados con ketoconazol han desarrollado reacciones alérgicas y anafilaxis. En estos pacientes, el ketoconazol está contraindicado.

INTERACCIONES

Los antifúngicos imidazólicos como el ketoconazol inhiben la síntesis del ergosterol de los hongos, mientras que los antifúngicos poliénicos como la nistatina o la amfotericina B lo hacen fijándose al ergosterol ya sintetizado. Teóricamente, los antifúngicos imidazólico podrían inteferir con la acción de los antibióticos poliénicos al reducir los primeros los puntos de unión de los segundos. Sin embargo existen pocas evidencias clínicas de las interacciones de ambos tipos de fármacos. Se recomienda no utilizar concomitantemente ambas medicaciones y tener en cuenta que es posible un fracaso del tratamiento con amfotericina B después de un tratamiento con un antifúngico imidazólico.

El ketoconazol inhibe el metabolismo de un cierto número de fármacos al actuar sobre la isoenzima CYP3A4 del sistema microsómico hepático P450. Así, por ejempo, el ketoconazol produce un aumento de los niveles plasmáticos de terfenafina, con el correspondiente aumento del intervalo QT y el posible desarrollo de un síncope. De igual modo, el ketoconazol reduce el aclaramiento del astemizol pudiendo ocasionar arritimias, taquicardia, parada cardíaca y la muerte. Tanto el astemizol como la terfenadina están contraindicados en los pacientes tratados con ketoconazol. El astemizol, que muestra una semi-vida plasmática muy prolongada debe ser discontinuado al menos una semana antes de iniciar un tratamiento con ketoconazol. Otros antihistamínicos como la loratadina o la fexofenadina no parecen inducir arritmias o alargamientos del QT cuando se administran con el ketoconazol aunque este último ocasiona un aumento de los niveles plasmáticos de los primeros. Por lo tanto, el aconsejable vigilar de cerca a los pacientes tratados con loratadina o fexofenadina y ketoconazol.

El ketoconazol puede interaccionar con la cisaprida produciendo toxicidad cardíaca. El ketoconazol reduce el aclaramiento de la cisaprida habiendose descrito prolongaciones del QT y torsades de pointes cuando ambos fármacos han sido administrados concomitantemente.

En los pacientes aficionados a las bebidas alcohólicas, el ketoconazol puede inducir reacciones similares a las que produce el disulfiram, incluyenfo sofocos faciales, fiebre y tirantez de pecho. Estos síntomas desaparecen generalmente sin dejar secuelas en 24 horas. Se recomienda una abstención de alcohol durante un tratamiento con ketoconazol y, al menos durante 48 horas después de discontinuar el mismo.

El ketoconazol es un inhibidor de la CYP3A4 reduciendo el metabolismo de todos los fármacos que son metabolizados por esta isoenzima. Por ejemplo, la administración concomitante de ketoconazol e indinavir produce un aumento del 68% en la AUC del antivírico. Igualmente se han comunicado aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de quinidina lo que podría ser la causa de arritmias observadas en algunos pacientes. La tolbutamida es igualmente afectada y, el aumento de sus concentraciones plasmáticas podría resultar en episodios de hipoglucemia. Se desconoce si otras sulfonilureas son afectadas de la misma manera.

Las interacciones del ketoconazol con la warfarinan no son bien conocidas: el metabolito más activo de la warfarina es metalizado por la CYP1A2, mientras que el otro metabolito lo es por la CYP3A4. Aunque en teoría los efectos de la warfarina no deberían ser afectados por el ketoconazol, se ha comprobado que los efectos hipoprotrombinémicos de la warfarina son potenciados por el antifúngico. Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos.

El ketoconazol inhibe de forma dramática el metabolismo hepático del triazolam y del midazolam en voluntarios por lo que se debe evitar el uso simultáneo de estos fármacos. Otras benzodiazepinas que son afectadas de la misma manera son el alprazolam y el estazolam.

Para su absorción gástrica el ketoconazol requiere un pH ácido y, como consecuencia, todos los fármacos que reducen la secreción gástrica de ácido o alcalinizan el contenido del estómago reducen significativamente su biodisponibilidad. Entre estos fármacos se incluyen los antiácidos, los antimuscarínicos, los antihistamínicos H2, y los inhibidores de la bomba de protones. También el sucralfato reduce en un 20% la absorción del ketoconazol.

El ketoconazol puede reducir el aclaramiento de los corticoides tales como la prednisolona o la metilprednisolona, con el correspondiente aumento de las concentraciones plasmáticas, y el aumento de la supresión de la secreción adrenal. Se debe, por lo tanto, reducir las dosis de los corticoides.

Igualmente, el ketoconazol aumenta las concentraciones plasmásticas de ciclosporina pudiendo producir nefrotoxicidad. Se requiere una monitorización de los niveles plasmáticos de la ciclosporina y/o de la función renal si se añade al tratamiento inmunosupresor ketoconazol.

La didanosina, tanto en comprimidos como en suspensión se administra con un tampón para neutralizar la acidez del estómago, lo cual interfiere con la capacidad de absorberse del ketoconazol. En el caso de tener que administrarse ambos medicamentos, el ketoconazol se debe administrar 2 horas antes o 2 horas después de la didanosina. Las capsulas de didanosina de acción retardada no contienen tampón por lo que no interaccionan con el ketoconazol.

El ketoconazol y la rifampina interaccionan uno con el otro. El ketoconazol reduce las concentraciones plasmáticas de rifampina, si bien se desconoce la significancia clínica de este hallazgo. Más importantes son los efectos de la rifampina sobre el ketoconazol, debido a que este antibiótico es un potente inductor de las enzimas hepáticas lo que puede inducir un fracaso del tratamiento antifúngico. Este fracaso también puede tener lugar cuando se administran concomitantemente rifampina + isoniazida con ketoconazol. En estos casos es recomendable aumentar las dosis de ketoconazol.

Existen datos contradictorios sobre la combinación de ketoconazol y la fenitoína. La fenitoína es un inductor de enzimas hepáticos, mientras que el ketoconazol inhibe el metabolismo hepático. Aunque los datos sugieren que no hay interacción cuando estos fármacos se administran de forma concomitante, el metabolismo de uno o ambos medicamentos puede estar alterado. Las concentraciones séricas de fenitoína pueden aumentar, y el tiempo del pico de las concentraciones séricas de ketoconazol puede ser postergada. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la toxicidad de fenitoína si se añade el ketoconazol.

Se ha reportado que ketoconazol disminuye las concentraciones de teofilina en suero cuando teofilina se administra por vía oral en comprimidos de liberación sostenida, mientras que no se observa interacción cuando se administra teofilina IV. Dado que el ketoconazol es bien conocido por inhibir el metabolismo hepático de muchos fármacos y era de esperar un aumento de las concentraciones de teofilina, se sospecha que el ketoconazol puede haber interferido con la biodisponibilidad oral de teofilina. Debido que estos resultados se basan en un solo caso, son necesarios datos clínicos adicionales.

El ketoconazol puede inhibir enzimas de síntesis y catabolismo de calcitriol. Se han observado reducciones en las concentraciones de calcitriol endógeno en suero tras la administración de ketoconazol 300-1200 mg/día.

El cilostazol es metabolizado por la isoenzima CYP3A4 y CYP2C19 hepática y parece mostrar interacciones farmacocinéticas con muchos medicamentos que son potentes inhibidores de estas isoenzimas.Los antifúngicos azoles (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol) han demostrado que aumentan la AUC y la Cmáx del cilostazol cuando se administran conjuntamente. En algunos estudios, la administración de estos fármacos con el cilostazol dio lugar a una mayor incidencia de efectos adversos, como dolor de cabeza. Si se administran inhibidores de la CYP3A4 y /o inhibidores de la CYP2C19 de forma concomitante con cilostazol, la dosis de cilostazol se debe reducir en un 50%.

El modafinilo es significativamente metabolizado por el sistema enzimático CYP3A4 microsomal hepático. Los antifúngicos azólicos son inhibidores significativos de esta isoenzima y pueden reducir el aclaramiento de modafinilo.

El ketoconazol puede disminuir el aclaramiento de alfentanilo, fentanilo o metadona con los consiguientes aumentos de la acción de los opiáceos (el aumento de la sedación, depresión respiratoria u otros efectos secundarios). Se recomienda un estrecho seguimiento de estos pacientes.

Dado que el ketoconazol inhibe el citocromo P450 3A4 in vitro, los fabricantes de la pimozida consideran que el uso concomitante con este está contraindicado. Hay informes aislados de prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular y muerte súbita cuando un inhibidor de CYP3A4 fue introducido en el régimen de pacientes con pimozida.

El ketoconazol puede inhibir el metabolismo de la levobupivacaína. La administración concomitante de ketoconazol y la levobupivacaína puede resultar en aumento de los niveles sistémicos de la levobupivacaína con la consiguiente toxicidad.

Se recomienda que no ketoconazol se administre conjuntamente con sirolimus. Se ha comprobado que dosis múltiples de ketoconazol aumentan significativamente la Cmax de 4,3 veces ,la Tmax en 38%, y la AUC 10,9 veces del sirolimus. La vida media terminal del sirolimus no se ve afectada. Por su parte, el sirolimus no inhibe el metabolismo de ketoconazol.

En el caso de los medicamentos cuya biodisponibilidad se ve influenciada por el pH gástrico, la administración concomitante de lansoprazol, rabeprazol, u omeprazol puede ejercer un efecto significativo sobre su absorción (es decir, disminución de la biodisponibilidad). Los medicamentos que podrían verse afectados de esta manera incluyen ampicilina, sales de hierro, el itraconazol y el ketoconazol.

El ketoconazol puede disminuir el aclaramiento de los bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipino y verapamilo) a través de la inhibición del metabolismo del CYP3A4. Lo mismo puede ocurrir en el caso del bexaroteno, fármaco metabolizado por la isoenzima CYP3A4. Si el ketoconazol se administra concomitantemente con bexaroteno, puede ser necesario observar al paciente para detectar un posible aumento de la toxicidad de bexaroteno.

El uso concomitante de ketoconazol y dofetilida está contraindicado. Ketoconazol (400 mg / día PO) co-administrado con dofetilida (500 mcg BID) durante 7 días ha demostrado que aumenta la Cmax de la dofetilida en un 53% en varones y 97% en las mujeres, y la AUC en un 41% en varones y 69 % en las mujeres. Esta interacción se debe a que se produce la inhibición de la secreción tubular renal catiónico de dofetilida por ketoconazol, si bien también puede contribuir la inhibición del metabolismo del CYP 3A4. Otros antifúngicos azoles como itraconazol y el fluconazol deben utilizarse con precaución, ya que teóricamente pueden aumentar las concentraciones plasmáticas dofetilida mediante la inhibición del metabolismo del CYP3A4.

La cevimelina es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2D6. La administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, como el ketoconazol, puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas cevimelina.

El alosetrón es parcialmente metabolizado por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración simultánea de inhibidores de estas enzimas, por ejemplo, antifúngicos azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol sistémica), puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de alosetrón.

La zonisamida se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración simultánea del ketoconazol, puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de zonisamida.

El uso concomitante de ketoconazol y tacrolimus puede resultar en aumento de los niveles de tacrolimus en sangre total, debido al ketoconazol induce la inhibición del metabolismo de tacrolimus. Se justifica una estrecha vigilancia de los niveles de tacrolimus en sangre.

La administración concomitante de ketoconazol y ritonavir resulta en aumentos de 3 - 4 veces de las concentraciones de ketoconazol. Por este motivo, no son recomendables dosis de ketoconazol > 200 mg/día en combinación con ritonavir.

La isoenzima CYP3A4 hepática es parcialmente responsable del metabolismo de la galantamina. La biodisponibilidad de la galantamina aumenta un 30% cuando se administra conjuntamente con ketoconazol.

REACCIONES ADVERSAS

Aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con ketoconazol experimentan naúseas o vómitos. Esta reacción adversa suele ser pasajera y puede ser minimizada si el fármaco se administra con la comida, lo cual además mejora su biodisponibilidad. Cuando se administra en dosis altas, el ketoconazol puede producir una elevación de las enzimas hepáticas. Raras veces se produce hepatotoxicidad, aunque se han comunicado casos de hepatitis en niños. Estos efectos son reversibles al discontinuiar el tratamiento, aunque pueden transcurrir varios meses hasta que el hígado retorna a la normalidad.

El ketoconazol puede inhibir la secreción de testosterona cuando se utiliza en dosis de 200 a 400 mg y la síntesis de cortisol en dosis de 400 a 600 mg. La inhibición de la testosterona puede ocasionar disminución de la líbido, ginecomasia e impotencia en el hombre. La discontinuación del tratamiento hace que los niveles plasmáticos de testosterona vuelvan a la normalidad desapareciendo la ginecomasia y la impotencia.

El prurito puede ocurrir en pacientes que toman ketoconazol sistémico, y el picor, escozor o irritación puede ocurrir en pacientes que reciben ketoconazol tópico. Se han descrito mareos o somnolencia en algunos pacientes tratados con ketoconazol. Los pacientes deben tener cuidado de conducir/ manejar maquinaria si tienen esas reacciones. Puede ocurrir fotofobia en algunos pacientes tratados con ketoconazol. Para minimizar las molestias, el paciente debe llevar gafas de sol mientras se encuentra fuera y evitar la luz brillante cuando sea posible

PRESENTACIONES

• FUNGAREST, comp. 200 mg, crema al 2%. gel al 2%, Ovulos 400 mg
• FUNGO FARMASIERRA, crema al 2%
• FUNGO, ZEUS, comp. 200 mg
• KETOCONAZOL RATIOPHARM, comp. 200 mg
• KETOCONAZOL CINFA, crema al 2%
• KETOISDIN, ovulos 400 mg

REFERENCIAS

• Centers for Disease Control and Prevention. 1999 USPHS/IDSA Guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Morbid Mortal Weekly Rep 1999;48:1—66.
• Como JA, Dismukes WE. Oral azole drugs as systemic antifungal therapy. N Engl J Med 1994;330:263—72. 203.
• Borgers M. Mechanism of action of antifungal drugs, with special reference to the imidazole derivatives. Rev Inf Dis. 1980;2:520—34
• Pont A, Williams PL, Loose DS et al. Ketoconazole blocks adrenal steroid synthesis. Ann Intern Med 1982;97:370—2.
• Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production. N Engl J Med 1987;317:812—8.
• Trachtenberg J, Pont A. Ketoconazole therapy for advanced prostate cancer. Lancet 1984:433—5.
• Yu M, Tomasa G. A double-blind, prospective, randomized trial of ketoconazole, a thromboxane synthetase inhibitor, in the prophylaxis of the adult respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1993;21:1635—42.
• Danby FW, Maddin WS, Margesson LJ et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ketoconazole 2% shampoo versus selenium sulfide 2.5% shampoo in the treatment of moderate to severe dandruff. J Am Acad Dermatol 1993;29:1008—12.
• Hernandez-Sampelayo T. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:340—44.
• Stevens DA. Coccidioidomycosis. N Engl J Med 1995;332:1077—82.
• Turhan A, Connors JM, Klimo P. Ketoconazole versus nystatin as prophylaxis against fungal infection for lymphoma patients receiving chemotherapy. Am J Clin Oncol 1987;10:355—9.
• Jones PG, Kauffman CA, McAuliffe LS et al. Efficacy of ketoconazole v nystatin in prevention of fungal infections in neutropenic patients. Arch Intern Med 1984;144:549—51.
• Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. A prospective study of the efficacy of maintenance ketoconazole therapy. N Engl J Med 1986;315:1455—8.
• Trachtenberg J, Pont A. Ketoconazole therapy for advanced prostate cancer. Lancet 1984:433—5.
• First MR, Weiskittel P, Alexander JW et al. Concomitant administration of cyclosporin and ketoconazole in renal transplant recipients. Lancet 1989;2:1198—1201.
• Varhe A, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1994;56:601—7.
• Olkkola KT et al. Midazolam should be avoided in patients receiving the systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1994;55:481.
• Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR et al. Interaction of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 1994;121:676—83.
• Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES et al. Torsades de pointes occurring in association with terfenadine use. JAMA 1990;264:2788—90.
• Schaffner A, Frick PG. The effect of ketoconazole on amphotericin B in a model of disseminated Aspergillosis. J Inf Dis 1985;151:902—10
• Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production. N Engl J Med 1987;317:812—8.
• Pont A, Williams PL, Loose DS et al. Ketoconazole blocks adrenal steroid synthesis. Ann Intern Med 1982;97:370—2.