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DESCRIPCION La fibrosis quística es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR en sus siglas en inglés). El CFTR actúa fundamentalmente como un canal de cloro dependiente de AMP cíclico. Se localiza en la superficie apical de células epiteliales de diferentes órganos tales como pulmón, páncreas, intestino, etcétera, en los que su disfunción tiene como consecuencia una deshidratación de las secreciones producidas y la producción de un moco espeso responsables de las manifestaciones de la enfermedad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina, etcétera.). La afectación pulmonar es la primera causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con fibrosis quística. Las mutaciones del gen que codifica para la proteína CFTR se clasifican según el defecto funcional que causan. Aunque se conocen más de 1000 mutaciones de este gen, la mutación más frecuente es la clase II F508 con una deleción de tres pares de bases que ocasiona la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de la proteína, los que ocasiona la síntesis de una proteína alterada que no alcanza la superficie apical de la célula. La mutación G551D y el resto de mutaciones para las que ivacaftor está autorizado son mutaciones de clase III, todas ellas mutaciones de cambio de sentido que dan lugar a una reducción en la actividad del canal de cloro. Mecanismo de acción: El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR aumentando la apertura del canal del transporte de cloruro en las mutaciones en las que este canal está alterado. Asimismo, el ivacaftor aumenta del canal de R117H del gen CFTR, que modula la amplitud de corriente del canal (conductancia). Las respuestas in vitro observadas en los experimentos "patch-clamp" en membranas de s de células de roedores que expresando las formas mutantes de la CFTR no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva al ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes. Farmacocinética: Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, el AUC y la Cmáx fueron de 10 600 ng*h/ml y de 768 ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionacionario del ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2.2 y 2.9. La farmacocinética del ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg. La biodisponibilidad absoluta de ivacaftor no se conoce. La administración concomitante con alimentos grasos incrementa la exposición sistémica entre 2 a 4 veces con una tmax de aproximadamente 4 horas. No se ha estudiado de forma específica si en su absorción en el tubo gastrointestinal participan transportadores específicos susceptibles de fenómenos de saturación. Tanto el ivacaftor como sus metabolitos M1 y M6 se unen extensamente a las proteínas plasmáticas en más de un 90%. En voluntarios sanos, la media del volumen de distribución aparente del ivacaftor tras administración de 150 mg cada 12 horas con alimentos durante 7 días es de 353 L y su semivida de eliminación es de aproximadamente 12 horas tras una dosis única. El ivacaftor se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A produciendo dos metabolitos principales, M1 y M6, siendo el primero farmacológícamente activo aunque con un sexto de la potencia del ivacaftor. El ivacaftor se elimina fundamentalmente por vía biliar: el 87,8 % de una dosis se elimina en las heces después de la conversión metabólica. La excreción urinaria del ivacaftor como el compuesto original sin alterar y de sus metabolitos es aproximadamente del 5%. Toxicidad: Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico del ivacaftor demostraron que el ivacaftor fueron negativos para las dos especies. Las exposiciones plasmáticas al ivacaftor en ratones a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente de 4 a 7 veces más altas que la exposición medida en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor. Las exposiciones plasmáticas al ivacaftor en ratas a la dosis no carcinogénica (50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente de 17 a 31 veces más altas que la exposición medida en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor. El ivacaftor dio negativo en genotoxicidad en una serie de pruebas estándar in vitro e in vivo El ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas machos y hembras a dosis de 200 y 100 mg/kg/día, res-pectivamente. En las hembras, las dosis > 200 mg/kg se asociaron a disminuciones del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, así como cambios en el ciclo estral. En los machos, se observó una disminución ligera del peso de las vesículas seminales. El ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis con dosis 6 y 12 veces la dosis terapéutica, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas para las ratas, el ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos y un aumento en la incidencia de costillas cervicales, costillas hipoplásicas y onduladas e irregularidades en el esternón. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos. El iIvacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Las dosis por encima de esta produjeron disminuciones del 92 % y 98 % de los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías. Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 con niveles de dosis de 10 mg/kg/día y superiores. No se observo este hallazgo en los fetos de las hembras tratadas entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 4 a 5 meses. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
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INDICACIONES Y TRATAMIENTO
El ivacaftor se utiliza en el tratamiento de la fibrosis quísitca en enfermos de edad igual o superior a 6 años y que presentan alguna de las siguientes mutaciones: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R en al menos un alelo del gen CFTR. También está indicado en el tratamiento de pacientes con fibrosis quística de 18 años de edad y mayores con una mutación R117H en el gen CFTR. Administración oral:
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una de las mutaciones de apertura del canal (clase III) anteriormente mencionadas o una mutación R117H en al menos un alelo del gen CFTR. Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El ivacaftor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. Solo se conocen los efectos terapeúticos del ivacaftor en pacientes con fibrosis quística debida a una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R o una mutación R117H en al menos un alelo del gen CFTR. Los datos en pacientes portadores de la mutación G551D en el gen CFTR con un volumen espiratorio en 1 segundo inferior al 40 % (12 pacientes) son escasos y no se han observado diferencias estadísticamente significativas en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo . Tampoco se ha demostrado la eficacia en pacientes de 6 a 11 años con fibrosis quística que presentan una mutación R117H, aunque solo dos pacientes adolescentes se enrolaron en el estudio. En los adultos con esta mutación R117H el efecto positivo del ivacaftor es menor que en el caso de las demás mutaciones. Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos coon fibrosis quística, si bien en los estudios controlados con placebo la incidencia del aumento de las aminotransferasas (>3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue similar en los grupos de tratamiento con ivacaftor y con placebo. Los pacientes que desarrollen un aumento de las aminotransferasas deben ser controlados estrechamente hasta que remitan los valores anómalos. Se debe interrumpir la administración de ivacaptor en los pacientes con valores de ALAT o ASAT superiores a 5 veces el LSN. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración del fármaco. Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmo-lógicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor.
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El ivacaftor se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con ivacaftor en mujeres embarazadas.Los estudios en ratas y conejos con dosis de hasta 5 veces la dosis diaria en humanos no han revelado indicios de daño fetal debido al ivacaftor. Puesto que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, el ivacaftor se debe utilizar durante el embarazo solamente en caso de ser claramente necesario. Se desconoce si el ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana aunque se excreta en la leche de ratas hembras en periodo de lactancia. El ivacaftor debe utilizarse únicamente durante la lactancia si el posible beneficio supera el posible riesgo.
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INTERACCIONES Los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina) producen un aumento significativo de los niveles plasmáticos del ivacaftor. En caso de que ivacaftor se deba administrar con inhibidores potentes del CYP3A4, se recomienda espaciar la dosis de ivacaftor a 150 mg dos veces a la semana. Cuando se administra ivacaftor con inhibidores moderados de la CYP3A4 (p. ej. fluconazol, eritromicina) la dosis se debe reducir a 150 mg al día.Igualmente, durante el tratamiento con ivacaftor se deben evitar bebidas y alimentos que contengan pomelo. No se recomienda el uso de ivacaftor en pacientes tratados con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej. rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan). El ivacaftor y su metabolito M1 por sí mismos inhiben la glicoproteína P (gp-P) y la CYP3A4. La coadministración con midazolam (oral), un sustrato del CYP3A4, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces. Por tanto, la utilización concomitante con midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam debe hacerse con precaución, vigilando los posibles efectos adversos asociados a benzodiazepinas. De igual manera, el uso de digoxina (sustrato de la gp-P) se debe hacer con precaución, monitorizando los posibles signos y síntomas de intoxicación digitálica. El ivacaftor puede inhibir el CYP2C9. Por lo tanto, se debe vigilar el INR en caso de administración simultánea con los antigoagulantes orales. Por el contrario, no es necesario el ajuste de dosis de sustratos del CYP2C8 ni del CYP2D6 (p.ej., desipramina) cuando se administran junto con ivacaftor.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes recibieron ivacaftor en los estudios controlados con placebo de 48 semanas de duración y agrupados que ocurrieron con una incidencia mayor de al menos un 3 % y hasta un 9 % que en el grupo de placebo fueron cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 % ) y bacterias en el esputo (12,8 %). En el 12.8% de los pacientes tratados con ivacaftor se observó un aumento de las aminotransferasas frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo. En los pacientes pediátricos las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %). Seguidamente se muestran las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados y no controlados con placebo) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).
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No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consistira en medidas de soporte generales incluyendo el control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.
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PRESENTACION KALYDECO, comp. 150 mg
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 5 de mayo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento de la fibrosis quística