IMATINIB

DESCRIPCION

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-kinasa, del grupo de las tirfostinas, que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina kinasa in vitro, a nivel celular, e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares. El imatinib está indicado en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea.

Mecanismo de acción: el imatinib inhibe la tirosina kinasa producida por la anormalidad cromosómica creada por el cromosoma de de Philadelphia, anormalidad que ocasiona la leucemia mieloide crónica. También actúa en pacientes con leucemia linfoblástica aguda. In vivo el compuesto muestra actividad antitumoral en modelos animales utilizando células tumorales Bcr-Abl positivas. El imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina-kinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), para el factor de células troncales (SGF), c-Kit, e inhibe los procesos celulares mediados por ambos factores de crecimiento. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una mutación kit activa.

Farmacocinética: la farmacocinética del imatinib ha sido evaluada en un rango de dosificación de 25 a 1.000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario. Después de su administración por vía oral, la biodisponibilidad absoluta media para imatinib es del 98%. La administración con una comida rica en grasas reduce mínimamente la tasa de absorción (11% de reducción en Cmáx y prolongación de tmáx de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4%).

El imatinib se une extensamente a las proteínas plasmáticas (95%) principalmente a albúmina y a alfa-ácidoglicoproteína. El imatinib se metaboliza al derivado N-desmetilado de piperazina, el cual muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto inicial, si bien su AUC es sólo el 16% de la AUC del imatinib. Después de la administración de una dosis de imatinib marcada con carbono 14, la radioactividad correspondiente al imatinib y a su metabolito fue del 65% de la radioactividad total, correspondiendo el resto a otros metabolitos.

El imatinib es metabolizado en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450, en particular por la isoenzima CYP3A4, por lo cual su metabolismo puede ser alterado por fármacos que inhiben o estimulan dicha isoenzima.

Aproximadamente el 81% de una dosis oral se recupera en 7 días en heces (68%) y en la orina (13%) dosis). El 25% de la dosis se recupera como imatinib inalterado.

En los pacientes de más de 65 años de observa un pequeño aumento de la AUC que no se considera clínicamente significativo. En los niños, se observa una acumulación del fármaco después de 7 días de tratamiento

Toxicidad: en los estudios toxicológicos en en ratas, perros, monos y conejos, se observaron cambios hematológicos de leves a moderados en ratas, perros y monos, acompañados por cambios en la médula ósea de ratas y perros. El hígado fue un órgano diana en ratas y perros. En ambas especies se observaron aumentos de leves a moderados en las transaminasas y leves descensos en el colesterol, triglicéridos y niveles totales de proteínas y albúmina. No se observaron cambios histopatológicos en el hígado de rata.

Se observó toxicidad hepática severa en perros tratados durante 2 semanas, con una elevación de los enzimas hepáticos, necrosis hepatocelular, necrosis del conducto biliar e hiperplasia del conducto biliar.

En los monos observó toxicidad renal con mineralización focal, dilatación de los túbulos renales y nefrosis tubular y, ocasionalmente, un aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina.

En la ratas tratadas durante 13 semanas con dosis > 6 mg/kg se observó una hiperplasia del epitelio transicional en la papila renal y en la vejiga urinaria, sin cambios en los parámetros séricos o urinarios. En el tratamiento crónico con imatinib se observó un aumento de la tasa de infecciones oportunistas.

En los monos, todas las dosis ensayadas mostraron efectos adversos más o menos serios. En estos animales el tratamiento produjo un empeoramiento de infecciones maláricas normalmente suprimidas

En los estudios de carcinogénesis en ratas las dosis de 15, 30 y 60 mg/kg/día de imatinib durante 2 años produjeron adenomas/carcinomas renales, papilomas en la vejiga urinaria y papilomas/carcinomas en la glándula del prepucio y del clítoris

La serie estándar de pruebas de mutagénesis, ha puesto de manifiesto que el imatinib no es mutágenico en el ensayo de células bacterianas in vitro (test de Ames), en un ensayo de células de mamífero in vitro (linfoma de ratón) y en una prueba in vivo de micronúcleo de rata. Por el contrario, se observaron efectos clastogénicos en la prueba de células de mamífero in vitro (ovario de hámster chino) y el test de aberración cromosómica.

En un estudio de fertilidad con ratas macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento, se produjo una disminución del peso de los testículos y del epidídimo y del porcentaje de esperma móvil a la dosis de 60 mg/kg (equivalente aproximadamente a la dosis clínica máxima de 800 mg/día). En los perros, las dosis orales > 30 mg/kg también produjeron una reducción de leve a moderada en la espermatogénesis.

Cuando se administraron dosis de 20 mg/kg a ratas hembra 14 días antes del apareamiento y hasta el día 6 de la gestación, no hubo efecto sobre el apareamiento ni sobre el número de hembras preñadas. A la dosis de 60 mg/kg, las ratas hembra tuvieron un significativo número de pérdidas fetales post-implantación y un reducido número de fetos vivos. Esto no se observó a dosis ? 20 mg/kg.

Cuando se administraron dosis > 100 mg/kg (equivalente aproximadamente a la dosis clínica máxima de 800 mg/día) durante la organogénesis el imatinib fue teratogénico en ratas. Los efectos teratogénicos incluyeron exencefalia o encefalocele, ausencia/reducción del hueso frontal y ausencia de los huesos parietales. Estos efectos no se observaron a dosis ? 30 mg/kg.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea:

Administración oral:

• Adultos: las dosis de imatinib dependen de la fase de la leucemia:
  • Fase crónica : (blastos < 15% en sangre y en médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20%, plaquetas > 100 x 10⁹/l) la dosis recomendada es de 400 mg/día
  • Fase acelerada: [(blastos ? 15% pero < 30% en sangre o en médula ósea, blastos + promielocitos ? 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos < 30%), basófilos en sangre periférica ? 20%, plaquetas < 100 x 10⁹/l]. La dosis recomendada de imatinib para pacientes en fase acelerada es de 600 mg/día
  • Crisis blástica ( blastos ? 30% en sangre o médula ósea, o enfermedad extramedular diferente a la hepatosplenomegalia): se recomiendan 600 mg/día
  Estas dosis se pueden aumentar (de 400 a 600 mg/día) y de 600 mg a 800 mg/día) hasta un máximo de 800 mg/día en función de la respuesta clínica y de los efectos adversos.

• Niños: se recomiendan dosis de 260 mg/m² y 340 mg/m² al día en niños con LMC en fase crónica y LMC en fases avanzadas, respectivamente. Sin embargo, la dosis diaria total en niños no deberá exceder la dosis equivalente en adultos de 400 y 600 mg, respectivamente. El tratamiento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, puede partirse la dosis en dos administraciones – una por la mañana y otra por la noche.

El escalado de las dosis se llevará a cabo si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento o si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras el escalado de las dosis

Tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos.

Administración oral

• Adultos: la dosis recomendada de imatinib es de 400 mg/día. Existen datos limitados sobre el efecto del aumento de la dosis desde 400 mg a 600 mg ó 800 mg en pacientes que muestran progresión con la primera de las dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El imatinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que en los pacientes con alteración hepática (leve, moderada o grave) deben monitorizarse cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas que pueden dar lugar a una insuficiencia hepática.

Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis) en aproximadamente 1–2% de los pacientes tratados con imatinib por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con una historia previa de enfermedad cardíaca son más propensos a desarrollar este efecto adverso. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Durante el tratamiento con imatinib deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El tratamiento con este fármaco de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad que se esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente en pacientes que estén recibiendo imatinib.

El imatinib se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos adecuados sobre la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas. Sin embargo, como los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y se desconoce el riesgo potencial para el feto, el imatinib no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil han de ser advertidas de que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. Se ha descrito un caso de embarazo sin problemas en una mujer tratada con leucemia mieloide crónica tratada durante los 53 meses previos con imatinib y, una vez embarazada, durante 5 semanas.

Se desconoce si imatinib se excreta en la leche en humanos. En animales, imatinib y /o sus metabolitos se excretaron de forma extensa. Por lo tanto, las mujeres que están bajo tratamiento con imatinib no deben amamantar a sus hijos.

INTERACCIONES

Al ser el imatinib metabolizado por la isoenzima CYP3A4 los fármacos que inhiben esta enzima podrían reducir su aclaramiento. Sin embargo en los estudios de interacciones con otros fármacos, (paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacina, y penicilina V) sólo la eritromicina y el fluconazol mostraron inhibir de metabolismo de imatinib con posible relevancia clínica.

Por su parte el imatinib es un inhibidor competitivo de los sustratos para las isoenzimas CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5 a las concentraciones presentes en el plasma humano. Como consecuencia, es posible una inhibición del metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente que tenga lugar con el concurso de estas isoenzimas. Así, el Imatinib aumenta la Cmáx y las AUCs medias de simvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, las concentraciones plasmáticas de las triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridinas, y en general de todos los fármacos metabolizados por las mencionadas isoenzimas. Se recomienda precaución cuando se administre imatinib con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej. ciclosporina o pimozida).

Los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar ya que la warfarina se metaboliza mediante el CYP2C9.

El imatinib inhibe la O-glucuronidación de paracetamol, debiéndose tener precaución cuando se use imatinib y paracetamol de forma concomitante, especialmente con dosis altas de paracetamol.

Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La administración conjunta de medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, etc ) puede reducir significativamente la exposición al imatinib, con el correspondiente fracaso terapéutico. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de imatinib ocasiona una reducción en la Cmáx, y AUC de al menos el 54% y 74%. Deberá evitarse el uso conconcomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 e imatinib.

El Hypericum perforatum, (hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición al imatinib aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico.

El pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con los fármacos que son metabolizados por esta enzima, incluyendo al imatinib, ya que puede producirse un aumento de los efectos adversos.

REACCIONES ADVERSAS

Los pacientes en fases avanzadas de leucemia mieloide crónica o de estroma gastrointestinal pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas producidas por el imatinib.

Las reacciones adversas descritas pueden clasificarse como muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, >1/10), poco frecuentes (>1/1.000, >1/100), escasas (> 1/1.000) y son las siguientes:

• Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia,
  anemia; frecuentes: neutropenia febril; poco frecuentes: pancitopenia, depresión de la médula ósea
• Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: sepsis, neumonía, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis
• Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes: anorexia; poco frecuentes: deshidratación, hiperuricemia, , hiponatremia, aumento del apetito, gota; escasos: hipofosfatemia hiperkaliemia
• Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: depresión, ansiedad, disminución de la líbido; escasos: confusión
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareo, alteraciones del gusto, parestesia, insomnio; poco frecuentes: hemorragia cerebral, síncope, neuropatía periférica, hipoestesia, somnolencia, migraña, deterioro de la memoria; escasos: edema cerebral, aumento de la presión intracraneal, convulsiones
• Trastornos de los sentidos: frecuentes: Conjuntivitis, aumento del lagrimeo, visión borrosa; poco frecuentes: Irritación ocular, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, edema orbital, vértigo, tinnitus; escasos: edema macular, papiloedema, hemorragia retiniana, hemorragia del vítreo, glaucoma
• Trastornos cardíacos: frecuentes: insuficiencia cardíaca, edema pulmonar, taquicardia; poco frecuentes: derrame pericardial, pericarditis, taponamiento cardiaco
• Trastornos vasculares: frecuentes: hematomas, hipertensión, hipotensión, sofocos, enfriamiento periférico; poco frecuentes: trombosis, embolismo
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: epistaxis, disnea; poco frecuentes: derrame pleural, tos, dolor faringolaringeo; escasos: fibrosis pulmonar, pneumonitis
• Trastornos del sistema digestivo: muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal
  Frecuentes: distensión abdominal, flatulencia, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, ulceración de la boca; Aumento de enzimas hepáticos ictericia; poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, melena, ascitis, úlcera gástrica, gastritis, eructación, sequedad de boca, hepatitis, hiperbilirrubinemia; escasos: colitis, íleo, obstrucción intestinal, pancreatitis, insuficiencia hepática
• Trastornos dermatológicos: muy frecuentes: edema periorbital, dermatitis/eczema/erupción; frecuentes: edema facial, edema palpebral, prurito, eritema, sequedad de piel, alopecia, sudoración nocturna; poco frecuentes: petequias, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, onicoclasis, reacción de fotosensibilidad, púrpura, hipotricosis, queilitis, hiper- y hipo pigmentación de la piel, psoriasis, dermatitis exfoliativa y erupciones bullosas; escasos: angioedema, erupciones vesiculares, síndrome de Stevens-Johnson, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet)
• Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: muy frecuentes: espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incluyendo artralgia; frecuentes: tumefacción de las articulaciones; poco frecuentes: ciática, rigidez de las articulaciones y muscular.
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: fallo renal, dolor renal, aumento de la frecuencia urinaria, hematuria.
• Trastornos del sistema reproductor y de la mama: poco frecuentes: ginecomastia, aumento del tamaño de las mamas, edema de escroto, menorragia, dolor en los pezones, disfunción sexual.

PRESENTACION

GLIVEC, caps 50 mg. NOVARTIS

Existe un genérico de origen Indio, pero al parecer su eficacia clínica no tiene nada que ver con el Glivec.

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