DESCRIPCION

La imiglucerasa es una forma modificada de la ?-glucosidasa ácida humana producida mediante tecnología de ADN recombinante utilizando un cultivo celular de mamífero procedente de ovario de hámster chino (CHO), con modificación en la manosa dirigida a macrófagos. Su utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher

Mecanismo de acción: La enfermedad de Gaucher es una rara enfermedad autosómica recesiva producida por un déficit de glucocerebrosidasa (glucosilceramidasa), enzima que interviene en la degradación lisosómica de los glucolípidos. En ausencia de dicha enzima se produce una acumulación secundaria de glucocerebrósidos insolubles (glucosilceramida) en los lisosomas de los macrófagos (que entonces reciben el nombre de células de Gaucher)

Las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad son hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, anemia y patología ósea. La enfermedad de Gaucher se asocia con un aumento de la producción de glucosa y una tasa de gasto de energía en reposo elevada, lo que contribuye a causar fatiga y caquexia.

La imiglucerasa (?-glucosidasa ácida recombinante dirigida a macrófagos) sustituye a la actividad enzimática deficiente, hidrolizando la glucosilceramida, corrigiendo, de este modo, la fisiopatología inicial y evitando la patología secundaria. La administración de imiglucerasa reduce el tamaño del bazo y del hígado, mejora o normaliza la trombocitopenia y la anemia, mejora o normaliza la densidad mineral ósea y la carga de médula ósea y reduce o elimina el dolor óseo y las crisis óseas.

Farmacocinética: las perfusiones intravenosas de 4 dosis de imiglucerasa en 1 hora (7,5, 15, 30 y 60 U/kg) ocasionaron el estado estacionario de la actividad enzimática a los 30 minutos. Después de la perfusión, la
actividad enzimática en plasma disminuyó rápidamente con una semivida entre 3,6 y 10,4 minutos. El aclaramiento plasmático varió desde 9.8 hasta 20.3 ml/min/kg. El volumen de distribución corregido en función del peso osciló entre 0.09 y 0.15 l/kg). Estas variables no parecen estar influenciadas por la dosis o la duración de la perfusión.

Estudios toxicológicos: los resultados de la toxicidad aguda y subaguda y los estudios de mutagénesis utilizando la batería estándar de pruebas, indican que la imiglucerasa está desprovista de efectos tóxicos

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la enfermedad de Gaucher:

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: debido a la heterogeneidad y naturaleza multisistémica de la enfermedad de Gaucher, las dosis deben ser individualizadas para cada paciente, basándose en una evaluación completa de todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Se recomiendan dosis iniciales de 60 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas durante 6 meses para detener la progresión de la afectación ósea . La administración de dosis 15 U/kg de peso corporal una vez cada dos semanas ha demostrado que mejora la organomegalia y los parámetros hematológicos, pero no los óseos. La frecuencia de perfusión habitual es de una vez cada dos semanas

En las perfusiones iniciales, la imiglucerasa debe administrarse a una velocidad que no exceda de 0,5 unidades por kg de peso corporal por minuto. En administraciones sucesivas, la velocidad de perfusión puede incrementarse, pero no debe exceder de 1 unidad por kg de peso corporal por minuto.

Cuando sea médicamente posible, los niños y adolescentes deben recibir la imiglucerasa en dosis reducidas o con una menor frecuencia de infusión. Sin embargo ningún paciente debe ser tratado con dosis inferiores a 15 U/kg cada dos semanas. Los adultos con alto riesgo de desarrollar una progresión de la enfermedad o las mujeres embarazadas con una enfermedad de Gaucher sintomática deben, igualmente, ser tratados con dosis reducidas de imiglucerasa o con una menor frecuencia. Se consideran pacientes de alto riesgo aquellos que tengan < 20.000 plaquetas/mm3, trombocitopenia y hemorragias, anemia sintomática o una enfermedad concomitante que requiera una medicación adicional (p.ej. quimioterapia) o que vayan a ser sometidos a un procedimiento que conlleve un riesgo de hemorragia. Sin embargo ningún paciente debe ser tratado con dosis inferiores a 15 U/kg cada dos semanas.

No se ha demostrado la eficacia de la imiglucerasa sobre los síntomas neurológicos de los pacientes con enfermedad de Gaucher neuropática crónica, por lo que no se puede recomendar un régimen posológico especial para dichas manifestaciones

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La imiglucerasa está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación

Todos los pacientes deben ser monitorizados determinándose los cambios de la hemoglobina, plaquetas y niveles de quitotriosinasa antes de iniciar el tratamiento y cada dos meses. Los pacientes que muestren una exacerbación de la enfermedad al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento tienen un riesgo mayor de progresión de le enfermedad y deben reanudar el tratamiento original tan pronto sea posible

Durante el primer año de tratamiento, se forman anticuerpos IgG frente a imiglucerasa en aproximadamente el 15% de pacientes tratados. La formación de anticuerpos IgG es más probable dentro de los 6 meses iniciales de tratamiento, siendo rara la formación de anticuerpos frente a imiglucerasa después de 12 meses de tratamiento. Se recomienda vigilar periódicamente a los pacientes en quienes se sospecha que existe una disminución de la respuesta al tratamiento para determinar si se produce formación de anticuerpos IgG frente a la imiglucerasa.
Los pacientes con anticuerpos frente a imiglucerasa tienen mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad. Si un paciente experimenta una reacción sospechosa de hipersensibilidad, se aconseja la realización de pruebas para detectar anticuerpos frente a imiglucerasa

La imiglucerasa es un proteína y durante su administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad grave de tipo alérgico. En caso de que se produzcan estas reacciones, se recomienda detener inmediatamente la administración.

No se han realizado estudios en animales para determinar el comportamiento de la imiglucerasa durante el embarazo y en el desarrollo embrionario y postnatal. No se sabe si la imiglucerasa atraviesas la barrera placentaria.

Se dispone de experiencia limitada derivada de 150 resultados de embarazos, experiencia que sugiere que el uso de la imiglucerasa durante el embarazo para controlar la enfermedad de Gaucher subyacente No se han observado casos de malformaciones en los fetos, y si bien se han notificado algunas muertes fetales no está nada claro que sean debidas a la imiglucerasa o bien a la enfermedad de Gaucher subyacente

INTERACCIONES

Existen datos limitados que sugieren que la administración simultánea de miglustat y la sustitución enzimática con imiglucerasa en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 puede dar lugar a una disminución de la exposición al miglustat. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación.

REACCIONES ADVERSAS

En un pequeño número de pacientes (aproximadamente el 3%) se han descrito reacciones adversas relacionadas con la vía de administración: malestar, prurito, quemazón, hinchazón o absceso estéril en el lugar de la venopunción. La aparición de tales síntomas se ha producido durante las perfusiones o poco después de ellas; los síntomas han incluido prurito, enrojecimiento facial, urticaria/angioedema, molestias. Raramente se ha descrito hipotensión asociada a hipersensibilidad. Estos síntomas generalmente responden a un tratamiento con antihistamínicos y/o corticosteroides.

Aparte de las anteriores, las reacciones adversas producidas por la imiglucerasa son poco frecuentes. Se han descrito:

• Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: mareos, cefalea, parestesia
• Trastornos cardiacos: poco frecuentes: taquicardia, cianosis
• Trastornos vasculares: poco frecuentes: enrojecimiento facial, hipotensión
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: síntomas respiratorios
• Trastornos gastrointestinales: poco frecuentes: vómitos, náuseas, dolor cólico abdominal, diarrea
• Trastornos dermatológicos y del tejido subcutáneo: frecuentes: urticaria/angioedema, prurito, exantema
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco frecuentes: artralgia, lumbalgia

PRESENTACION

Cerezyme, viales con 200 y 400 U.I. Genzyme Corporation

Una unidad enzimática (UI) se define como la cantidad de enzima que cataliza la hidrólisis de 1 umol del sustrato sintético para-nitrofenil-ß-D-glucopiranósido por minuto a 37ºC.

REFERENCIAS

• Pastores GM. Recombinant glucocerebrosidase (imiglucerase) as a therapy for Gaucher disease. BioDrugs. 2010;24(1):41-7
• Hollak CE, Aerts JM, Belmatoug N, Bembi B, Bodamer O, Cappellini D, Collin-Histed T, Cox TM, Deegan P, Giraldo P, Hughes D, Lukina E, Manuel J, Michelakakis H, Di Rocco M, Vellodi A, Zimran A. Guidelines for the restart of imiglucerase in patients with Gaucher disease: Recommendations from the European Working Group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis . 2009 Dec 16
• Martins AM, Valadares ER, Porta G, Coelho J, Semionato Filho J, Pianovski MA, Kerstenetzky MS, Montoril Mde F, Aranda PC, Pires RF, Mota RM, Bortolheiro TC; Brazilian Study Group on Gaucher Disease and other Lysosomal Storage Diseases. Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring for Gaucher disease. J Pediatr . 2009 Oct;155(4 Suppl):S10-8. Review.
• Elstein D, Zimran A. Review of the safety and efficacy of imiglucerase treatment of Gaucher disease. Biologics . 2009;3:407-17 [Texto completo]
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