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ILOPROST
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DESCRIPCION
El iloprost
es un análogo de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos
farmacológicos: inhibición de la agregación, adherencia y liberación
plaquetarias, dilatación de las arteriolas y vénulas, aumento de la
densidad capilar y disminución de la permeabilidad vascular aumentada
en la microcirculación; activación de la fibrinólisis, inhibición de
la adherencia y migración de los leucocitos tras lesión endotelial y
disminución de la liberación de radicales de oxígeno libres.
Mecanismo
de acción: se desconoce el mecanismo de acción exacto.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con enfermedad arterial
oclusiva grave, donde se evaluó la tasa de amputaciones importantes
durante un período de seguimiento postratamiento de 6 meses, se observó
una disminución en el porcentaje de pacientes tratados con iloprost
que necesitaron la realización de una amputación importante en comparación
con los pacientes tratados con placebo, con un riesgo relativo de 0,5
[IC: 95% (0,31-0,82)]. En relación con la mejoría, curación de las úlceras
y alivio del dolor, se observaron en los diferentes ensayos clínicos
realizados tasas de mejoría entre el 15,4% al 58,2% de los pacientes
tratados con iloprost, frente al 7,0 y el 39% de los pacientes tratados
con placebo. La curación completa de las úlceras se observó en el 11,6%
y el 7,5% de los pacientes tratados con iloprost y placebo respectivamente.
Cuando se evaluó la tasa de curación de las úlceras mediante planimetría,
se observó una tasa de curación del 42% en los pacientes tratados con
iloprost, frente al 25% de los pacientes tratados con naftodrofuril.
El alivio completo del dolor se observó en el 50% y el 36,5% de los
pacientes tratados con iloprost y naftodrofuril respectivamente, observándose
en los ensayos clínicos comparativos frente a placebo mejoría entre
el 11,7% -52,9% de los pacientes tratados con iloprost, frente al 5,6%-36,5%
de los pacientes tratados con placebo.
Propiedades
farmacocinéticas: El fármaco alcanza el equilibrio en el plasma
ya a los 10-20 min. del inicio de la infusión intravenosa, guardando
dicho nivel una relación lineal con la velocidad de perfusión. Con una
velocidad de infusión de 3 ng/ kg/min. se obtienen niveles plasmáticos
de alrededor de 135+24 pg/ml. La concentración plasmática de iloprost
desciende enseguida tras finalizar la infusión debido a que se metaboliza
rápidamente. El aclaramiento metabólico de la sustancia desde el plasma
es de 20+5 ml/kg/min. La semivida de la fase terminal de eliminación
plasmática es de 0,5 horas, por lo que la concentración desciende hasta
menos del 10% de la concentración de equilibrio a las dos horas después
del final de la infusión.
Las características
farmacocinéticas del iloprost son independientes de la edad o el sexo
de los pacientes. Sin embargo, en los pacientes con cirrosis hepática,
y en los que presentan insuficiencia renal crónica que precisan diálisis,
el aclaramiento de iloprost es 2-4 veces menor. Es improbable que aparezcan
interacciones farmacológicas por la unión a las proteínas plasmáticas,
dado que la mayor parte del iloprost se une a la albúmina plasmática
(unión a proteínas: 60%), y sólo se alcanzan concentraciones muy bajas
de iloprost libre. También es muy improbable que el tratamiento con
iloprost modifique la biotransformación de otros fármacos, debido a
las vías metabólicas implicadas y a que la dosis absoluta es baja.
El iloprost
se metaboliza principalmente mediante la betaoxidación de la cadena
lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia
sin modificar. El metabolito principal es el tetranoriloprost presente
en la orina en forma libre, y conjugada como 4 diastereoisómeros. El
tetranoriloprost carece de actividad farmacológica. El 80% de los metabolitos
del iloprost se excretan por vía renal, y el 20% con la bilis. Los metabolitos
se eliminan en el plasma y la orina en dos fases, para las que se han
calculado semividas de 2-5 horas (plasma), y de 2-18 horas (orina).
El iloprost presenta una biodisponibilidad del 100% tras su administración
intravenosa.
Toxicidad:
a la vista de los estudios realizados en animales, el riesgo de toxicidad
aguda en los seres humanos parece ser escaso, si se tiene en cuenta
la dosis total que se administra a los pacientes durante el tratamiento
y la cantidad de sustancia que contiene cada ampolla, en especial si
se considera que la preparación se administra sólo en el medio clínico.
En los estudios sobre toxicidad sistémica en los que se administró una
infusión IV repetida (continua), se produjo un ligero descenso de la
presión arterial a dosis superiores a 14 ng/min., y sólo aparecieron
efectos secundarios graves (hipotensión, alteración de la función respiratoria)
después de la administración de dosis muy elevadas (dos órdenes de magnitud
de la dosis terapéutica). Los estudios realizados in vitro e in vivo
sobre los efectos genotóxicos no han aportado ninguna prueba sobre el
potencial mutagénico del fármaco.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
de la tromboangeítis obliterante avanzada (enfermedad de Buerger) con
isquemia grave de las extremidades en los casos en que no está indicada
la revascularización.
Tratamiento
de los pacientes con enfermedad arterial periférica oclusiva grave,
particularmente en aquellos casos con riesgo de amputación y en los
que la cirugía o la angioplastia no es posible.
Tratamiento de los pacientes con fenómeno de Raynaud grave e invalidante
que no responden a otras medidas terapéuticas.
El Iloprost
sólo debe emplearse en hospitales y centros sanitarios debidamente equipados
y bajo vigilancia estricta. iloprost se administra como infusión intravenosa
después de diluirlo, según Instrucciones de uso y manipulación. La dosis
se ajusta en función de la tolerancia individual dentro de los límites
de 0,5 a 2,0 ng de iloprost/kg de peso corporal/min. durante seis horas
cada día. La duración máxima del tratamiento es de cuatro semanas. A
menudo en el fenómeno de Raynaud son suficientes períodos de tratamiento
más cortos (3 a 5 años) para conseguir una mejoría durante varias semanas.
No se
ha estudiado la seguridad y la eficacia de iloprost para períodos de
tratamiento superiores a 4 semanas, ni después de ciclos repetidos de
tratamiento. En general, la solución preparada para infusión que contiene
0,2 mg de iloprost/ml se administra por vía intravenosa durante 6 horas
cada día a través de una vena periférica o de un catéter venoso central
mediante bomba de infusión.
Durante
los primeros 2-3 días se establece la dosis que tolera el paciente.
A tal efecto, el tratamiento debe iniciarse a una velocidad de infusión
de 10 ml/h. durante 30 minutos. Esta velocidad equivale a 0,5 ng/kg/min.
en un paciente de 65 kg de peso corporal. A continuación la dosis aumenta
en intervalos de 10 ml/h. cada 30 minutos, aproximadamente hasta alcanzar
los 40 ml/h. (o 50 ml/h. si el paciente pesa más de 75 kg). Si aparecieran
efectos secundarios como cefalea y náuseas, o un descenso indeseado
de la presión arterial, se reducirá la velocidad de infusión hasta establecer
la dosis tolerada. Si los efectos adversos son graves, debe interrumpirse
la infusión. Posteriormente se continuará el tratamiento (como máximo
hasta cuatro semanas) con la dosis tolerada establecida durante los
primeros 2-3 días. Se deben registrar la presión arterial y la frecuencia
cardíaca al inicio de la infusión y después de cada aumento de la dosis.
Se debe
tener en cuenta que, en los pacientes con insuficiencia renal que precisen
diálisis, y en los que presenten cirrosis hepática es probable que la
menor eliminación produzca un aumento de la concentración plasmática
de iloprost. En estos pacientes es necesario reducir la dosis (p. ej.,
a la mitad de la dosis recomendada).
No se
recomienda realizar infusión continua durante varios días, dada la posibilidad
de que aparezca taquifilaxia sobre los efectos plaquetarios o de que
se produzca un efecto de rebote con hiperagregabilidad plaquetaria al
final del tratamiento, aunque no se han comunicado complicaciones clínicas
asociadas a estos fenómenos. En el caso de que se utilice una bomba
de infusión dotada de una jeringa de inyección de 50 ml, el contenido
de una ampolla de 0,5 ml de iloprost se diluye en 25 ml de suero fisiológico
o suero glucosado al 5%, ambos estériles. En el caso de que se administre
una concentración de iloprost de 2 mg/ml, la velocidad de infusión,
según el esquema previo, debe ser de 1-5 ml/h.
CONTRAINDICACIONES
Y ADVERTENCIAS
El iloprost está contraindicado en el embarazo,
lactancia, hipersensibilidad a los componentes del preparado. Las enfermedades
en las que los efectos de iloprostsobre las plaquetas puedan aumentar
el riesgo de hemorragia (p. ej., úlceras pépticas activas, traumatismos,
hemorragia intracraneal). En la cardiopatía coronaria grave o angina inestable,
infarto de miocardio en los últimos seis meses, insuficiencia cardíaca
congestiva aguda o crónica (clases II-IV de la NYHA), arritmias de significación
pronóstica, sospecha de congestión pulmonar.
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El ilosprost
se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. El ilosprost
ha mostrado ser teratogénico en las ratas. No se han realizado
estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El iloprost
no se debe utilizar durante el embarazo a menos que los beneficios para
la madre sean superiores al riesgo para el feto
En los
estudios de toxicidad del desarrollo en ratas Wistar Han-embarazadas,
la administración intravenosa continua de iloprost a una dosis
de 0,01 mg/kg al día condujo a un dedos más cortos de
la extremidad torácica en los fetos y crías. En estudios
comparables en embarazadas ratas Sprague-Dawley que recibieron clatrato
de iloprost (13% iloprost en peso) por vía oral en dosis de hasta
50 mg/kg/ día, en conejas preñadas a dosis intravenosas
de hasta 0,5 mg/kg/día, y en monas embarazadas en dosis de hasta
0,04 mg / kg / día, no se observaron tales anomalías digitales
u otras anormalidades estructurales en los fetos / crías. Sin
embargo, en las grávidas ratas Sprague-Dawley, el clatrato de
iloprost (13% iloprost) aumentó significativamente el número
de fetos no viables cuandos se administraron dosis orales tóxicas
a la madre de 250 mg/kg/día.
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No se
debe retrasar la intervención quirúrgica en los pacientes que precisen
una amputación urgente (p. ej., en caso de gangrena infectada). Debe
advertirse encarecidamente a los pacientes la necesidad de dejar de
fumar. Hay que tener un cuidado especial en los pacientes hipotensos
para evitar que se produzca una hipotensión aún mayor. Se debe tener
en cuenta la aparición de hipotensión ortostática en algunos pacientes
que pasan de una posición de decúbito supino a una posición de bipedestación,
después de finalizada la infusión. Iloprost sólo se debe utilizar después
de su disolución. Dada la posibilidad de incompatibilidades, no se debe
añadir ningún otro fármaco a la solución diluida lista para su uso.
La extravasación paravascular de la solución de Iloprost puede provocar
alteraciones locales en el lugar de inyección. Deben evitarse la ingestión
oral del preparado y su contacto con las mucosas. Si entra en contacto
con la piel, iloprost puede producir un eritema de larga duración, aunque
indoloro. Por tanto, deben tomarse las precauciones adecuadas para evitar
el contacto de iloprost con la piel. De producirse, la zona afectada
debe lavarse inmediatamente con abundante agua o suero fisiológico.
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INTERACCIONES
En los
estudios farmacológicos realizados en animales, el iloprost ha demostrado
tener un efecto aditivo sobre la actividad antihipertensiva de los betabloqueantes,
los antagonistas del calcio y los vasodilatadores, así como un efecto
potenciador de la actividad antihipertensiva de los inhibidores de la
ECA. Estos hallazgos no han podido confirmarse en voluntarios humanos.
Si aparece una hipotensión importante, puede corregirse disminuyendo
la dosis de iloprost.
En experimentos
realizados en animales, el efecto vasodilatador de iloprost se atenúa
cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides,
mientras que el efecto inhibidor de la agregación plaquetaria no se
ve afectado. En la actualidad se desconoce la importancia de este hallazgo
en relación con la administración del preparado al ser humano.
Dado
que el iloprost inhibe la función plaquetaria, su uso con heparina o
anticoagulantes cumarínicos, que afectan a otros mecanismos hemostáticos,
en teoría, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Si se produce hemorragia,
debe detenerse la infusión de iloprost. El iloprost tiene un efecto
aditivo o superaditivo sobre la función plaquetaria cuando se administra
con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (ácido acetilsalicílico
u otros antiinflamatorios no esteroideos, e inhibidores de la fosfodiesterasa
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas observadas con mayor frecuencia cuando se utiliza la dosis
especificada son la rubefacción facial y la cefalea. Durante la infusión
prolongada pueden aparecer malestar general, náuseas, vómitos, dolores
espasmódicos abdominales, diarrea, sudoración, sensación de calor y
debilidad. Se ha observado dolor en la extremidad afectada, parestesia,
cansancio, hipertermia, fiebre, escalofríos, estados de confusión, apatía,
sedación, agitación, descenso o elevación de la presión arterial, taquicardia,
arritmia, extrasístoles e inquietud. Por lo general, todos los efectos
secundarios desaparecen con rapidez tras la disminución de la dosis.
Pueden aparecer artralgias y reacciones alérgicas. Se han comunicado
casos aislados de disnea y asma bronquial, así como casos individuales
de edema pulmonar o insuficiencia cardíaca aguda en pacientes ancianos
con arteriosclerosis avanzada. Puede aparecer eritema y dolor en el
punto de infusión. En algunos casos, la vasodilatación cutánea puede
dar lugar a la aparición de un eritema lineal sobre la vena en la que
se administra la infusión. El iloprost puede causar angor, en especial
en los pacientes con cardiopatía coronaria. En algunos casos aislados
se han comunicado episodios de hipotensión con la utilización de dosis
bajas de Iloprost.
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PRESENTACION
ILOMEDIN
Sol. para infusión 0,067 mg 2000 SCHERING ESPAÑA
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REFERENCIAS
- Anonymous.
Two randomised and placebo-controlled studies of an oral prostacyclin
analogue (Iloprost) in severe leg ischaemia. The Oral Iloprost in
severe Leg Ischaemia Study Group. Eur J Vasc Endovasc Surg 2000
Oct 20:4 358-62
- Cozzolino
D, Coppola L, Masi S, Salvatore T, Sasso FC, De Lucia D, Gentile S,
Torella R. Short- and long-term treatments with iloprost in diabetic
patients with peripheral vascular disease: effects on the cardiovascular
risk factor plasminogen activator inhibitor type-1. Eur J Clin
Pharmacol 1999 Sep 55:7 491-7
- Arosio
E, Sardina M, Prior M, De Marchi S, Zannoni M, Bianchini C Clinical
and circulatory effects of Iloprost either administered for 1 week
or 4 weeks in patients with peripheral obstructive arterial disease
at Leriche-Fontaine stage III. Eur Rev Med Pharmacol Sci
1998 Mar-Apr 2:2 53-9
- Chomard
D, Habault P, Ledemeney M, Haon C. Prognostic aspects of TcPO2 in
iloprost treatment as an alternative to amputation. Angiology
1999 Apr 50:4 283-8
-
Black CM, Halkier-Sorensen L, Belch JJ, Ullman S, Madhok R, Smit AJ,
Banga JD, Watson HR. Oral iloprost in Raynaud's phenomenon secondary
to systemic sclerosis: a multicentre, placebo-controlled, dose-comparison
study. Br J Rheumatol 1998 Sep 37:9 952-60
- Anonymous Oral
iloprost in the treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger's
disease): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The
European TAO Study Group. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998
Apr 15:4 300-7
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Monografía
revisada el 26 de Enero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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