DESCRIPCION

La idarrubicina (en forma de clorhidrato) un fármaco quimioterápico sintético contra el cáncer, de la familia de las antraciclinas. La idarrubicina es un análogo de la daunorrubicina pero difiere de esta en que carece de un grupo metoxi en la posición 4 del anillo en D en la aglicona. Esta deleción aumenta la lipofilia de la idarrubicina comparación con la doxorrubicina y aumenta su unión al ADN. La idarrubicina tiene menos cardiotoxicidad, pero puede producir más aplasia y mucositis con el uso repetido de otras antraciclinas. En combinación con la citarabina, se utiliza para la terapia de inducción de la leucemia mielógena aguda (AML). La idarrubicina no parece poseer ninguna ventaja frente a la daunorubicina en pacientes mayores de > 60 años. La idarrubicina tiene designación de medicamento huérfano para la leucemia mielógena aguda, la leucemia mielógena crónica y el síndrome mielodisplásico y, en pediatría, la leucemia linfoblástica aguda

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de idarrubicina es similar a la de otros antineoplásicos derivados de antraciclina. La idarrubicina forma complejos con el ADN por intercalación entre los pares de bases de ADN, causando el cambio de conformación de la a hélice. La idarrubicina tiene una mayor afinidad por la intercalación de ADN que la daunorrubicina y es más fácilmente absorbida en las células. Este simple acto de cambiar la conformación de ADN interfiere con la cadena de elongación mediante la inhibición de la ADN polimerasa e inhibe la síntesis de proteínas debido a sus efectos sobre la ARN polimerasa.

La idarrubicina inhibe la absorción de timidina en las células cancerosas y en los fibroblastos normales a concentraciones más bajas que otras antraciclinas. Al igual que con otras antraciclinas, la idarrubicina inhibe la topoisomerasa II, una enzima responsable de la reparación de las secciones defectuosas de ADN, causando roturas en el ADN de doble filamento. Esto ocurre más comúnmente en la fase G2 del ciclo celular, aunque en general, a se considera que la idarrubicina no es específica dentro del ciclo celular. La idarrubicina no forma radicales libres en la misma medida que la doxorrubicina o daunorrubicina. Esto puede explicar la disminución de la cardiotoxicidad clínica observada con idarrubicina.

El metabolito alcohol de la idarrubicina es tan activo como el compuesto original y juega un papel importante en la actividad del fármaco. La idarrubicina y su metabolito parecen ser menos susceptibles a la resistencia a múltiples fármacos (MDR, P-gp) que la daunorrubicina y sus metabolitos. Varios estudios han demostrado que la ciclosporina y otros moduladores de la resistencia a múltiples fármacos pueden aumentar la citotoxicidad del metabolito alcohol de idarrubicina. La idarrubicina puede ofrecer una ventaja sobre otras antraciclinas en el tratamiento de la leucemia y otras enfermedades que pueden sobreexpresar MDR. La resistencia a idarrubicina también puede estar mediada por cambios en la actividad de la topoisomerasa II.

Farmacocinética: La idarrubicina se administra por inyección intravenosa lenta (más de 10-15 minutos). Una forma de dosificación oral se ha investigado mostrando una biodisponibilidad del 24-39%. Las concentraciones máximas hasta 3 horas después de la administración oral. La idarrubicina se convierte en un metabolito activo, idarrubicinol, mediante la acción de una cetorreductasa. Este metabolito es igualmente activo como el fármaco si alterar y 16 a 122 veces más potente en su actividad antileucémica que otros metabolitos de antraciclina. Tras la administración de idarrubicina a pacientes adultos o pediátricos, la exposición sistémica a idarubicinol es mayor que la de idarrubicina.

La idarrubicina y idarrubicinol se concentran en las células sanguíneas nucleadas. El idarrubicinol se ha detectado en el LCR de pacientes pediátricos 18-30 horas después de la dosificación. Tanto idarrubicina y idarubicinol se unen extensamente (97%) a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo de la idarrubicina metabolismo es principalmente hepático, si bien, los valores del aclaramiento de plasma, casi el doble que el del aclaramiento hepático, sugieren un extenso metabolismo extrahepático. La semi-vida en plasma de idarrubicina en monoterapina es unas 22 horas. La semi-vida media de eliminación de idarrubicinol es > 45 horas. Esta propiedad conduce rápidamente a concentraciones plasmáticas del metabolito 2-4 veces mayores que las del compuesto original.

La eliminación es principalmente biliar y en menor medida renal (<5%).La eliminación biliar implica conjugados con sulfatos o glucurónidos. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con concentraciones de elevadas de bilirrubina.

La eliminación total del cuerpo puede ocurrir muy lentamente debido a su distribución en las células sanguíneas con liberación lenta de este sitio. La pequeña cantidad de la eliminación renal puede causar coloración de color rojo o naranja de la orina.

Toxicidad: no se han realizado con la idarrubicina estudios formales de carcinogénesis a largo plazo La idarrubicina y compuestos relacionados tienen propiedades mutagénicas y carcinogénicas cuando se ensayan en modelos experimentales (incluyendo sistemas bacterianos, células de mamífero en cultivo y ratas hembra Sprague-Dawley).

En los machos tratados con 1.8 mg/m²/día, 3 veces/semana (aproximadamente un séptimo de la dosis humana semanal) durante 13 semanas, se observó atrofia testicular con inhibición de la espermatogénesis y de la maduración de los espermatozoides con pocos o ningún espermatozoide maduro. Estos efectos no se revirtieron rápidamente después de un período de recuperación de 8 semanas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento de inducción o terapia post-remisión en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en combinación con citarabina, y para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en crisis blástica en combinación con citarabina.

Administración intravenosa:

• Adultos: 8-12 mg/m2 IV (inyección de más de 10-15 minutos) una vez al día durante 3 días en combinación con citarabina. Si se produce una mucositis grave tras un curso de la terapia, permitir que se resuelva la mucositis la dosis del curso siguiente en un 25%.
• Niños: 10-12 mg / m2 IV (más de 10-30 minutos) una vez al día durante 3 días; repetir cada 3 semanas.

NOTA: Estas son pautas generales. Consulte los protocolos individuales de dosificación exacta.

Para el tratamiento de la recaída y / o de la leucemia linfocítica aguda refractaria (ALL):

Administración intravenosa

• Adultos: se han publicado numerosos protocolos de uso de idarrubicina en el tratamiento de la recaída y de la leucemia linfocítica aguda refractaria. No se ha determinado un régimen estándar. . En un estudio, se observó una respuesta completa en 10/13 pacientes con recaída o ALL refractaria tras el tratamiento con idarrubicina en dosis 12 mg / m2 / día IV durante 3 días y altas dosis de citarabina
• Niños:se ha utilizado la idarrubicina como agente único (24 mg / m2 / 48 horas de infusión continua IV). Alternativamente se puede utilizar la idarrubicina 5 mg/m2/ día en bolo IV durante 6 días en combinación con citarabina. . El régimen de dosificación más adecuado para idarrubicina en LLA infantil no ha sido determinado

Para el tratamiento del linfoma no Hodgkin en recaída y/o resistente al tratamiento (LNH)_

Administración intravenosa:

• Adultos: Varios estudios han examinado la eficacia de la idarrubicina en el linfoma no Hodgkin en recaída o refractario. La dosis más común es de 12 mg/m2 IV el día 1 en combinación con etopósido y citarabina o etopósido, ifosfamida y citarabina. Se han reportado otras dosis y combinaciones.

Para el tratamiento del cáncer de mama metastásico avanzado:

Administración oral (la formulación no está disponible en algunos países)

• Adultos: se han estudiado la idarrubicina PO 35 mg / m2 en una sola dosis en el día 1 y ciclofosfamida POcada 3 semanas en 40 mujeres con cáncer de mama metastásico. De los 37 pacientes evaluables, se observó una tasa de respuesta global del 49%, incluyendo 4 respuestas completas. . Otros regímenes reportados incluyen idarrubicina 45 mg PO / m2 en el día 1 en combinación con ciclofosfamida 15 mg / m2 / día PO en días 1-3 ocomo agente único.

Pacientes con insuficiencia hepática: bilirrubina 2,5-5 mg / dl: reducir la dosis recomendada en un 50%. Bilirrubina total > 5 mg / dl: no administrar la idarrubicina.

Pacientes con insuficiencia renal: se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con creatinina sérica mayor de 2,5 mg/dl, pero no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La supresión severa de la médula ósea es una contraindicación relativa a la idarrubicina dependiendo de la etiología de la supresión. Los pacientes con leucemia aguda pueden requerir tratamiento con idarrubicina pesar de la supresión de médula ósea. La idarrubicina debe utilizarse con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea, coagulopatía, o en los que hayan recibido terapia mielosupresora previa como la quimioterapia o la radioterapia. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado sólo por médicos con experiencia en el uso de quimioterapia contra el cáncer.

A los pacientes con depresión de la médula preexistente, incluyendo neutropenia y/o trombocitopenia, se les debe permitir recuperar sus recuentos antes de la administración de idarrubicina.

Antes de ser tratados con idarrubicina los pacientes deben ser tratados por cualquier infección activa. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones de herpes (por ejemplo, herpes simplex), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Los efectos mielosupresores de la idarrubicina pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado. Por lo tanto, el trabajo dental debe retrasarse hasta que los recuentos de sangre han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en una correcta higiene bucal, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes.

Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes con recuentos de plaquetas < 50.000 /mm3 que estén siendo tratados con idarrubicina. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por la idarrubicina.

La idarrubicina es un vesicante: se deben evitar extravasaciones de las infusiones de idarrubicina. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las infusiones IV para detectar signos y síntomas de extravasación, tales como pobre retorno de la sangre, dolor e hinchazón. Si se produce extravasación, se debe detener la infusión y retirar el tubo. El area el área afectada se debe elevar y tratar con bolsas de hielo. Como la lesión puede ser progresiva, se requiere un seguimiento adecuado a largo plazo. La administración intramuscular o subcutánea de idarrubicina están contraindicados debido a la necrosis de piel y del tejido que puede ocurrir.

La idarrubicina es un cardiotóxica y puede causar insuficiencia cardíaca congestiva debido a sus efectos sobre las miofibrillas cardíacas. Los pacientes con insuficiencia cardiaca preexistente, angina, arritmias cardíacas o no son buenos candidatos para recibir la idarrubicina. La angina de pecho y las arritmias son contraindicaciones para la terapia idarrubicina, dependiendo del grado de deterioro clínico. Aunque estima que la idarrubicina causa menos cardiotoxicidad que otros agentes de su clase, los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de cardiotoxicidad si se administra idarrubicina. Se recomienda el control de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al inicio del estudio y durante la terapia con idarrubicina. El riesgo de toxicidad cardiaca puede ser mayor en niños < 2 años de edad, en pacientes > 60 años de edad, en pacientes que han recibido una terapia previa con antraciclinas, y en los que estén recibiendo o hayan recibido radioterapia la zona del mediastino-pericárdio.

La idarrubicina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática y/o ictericia. La dosis se debe ajustar según las elevaciones en la bilirrubina total.

La idarrubicina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo y no debe administrarse durante este debido a la posibilidad de efectos teratogénicos. Ha habido un reporte de una muerte fetal tras la exposición materna en el segundo trimestre. Las mujeres en edad fértil deben tener cuidado para evitar quedar embarazada.

Se desconoce si la idarrubicina se excreta en la leche materna. La lactancia debe interrumpirse durante la idarrubicina terapia debido a la posibilidad de reacciones adversas graves al bebé.

Puede ocurrir el síndrome de lisis tumoral puede ocurrir debido al tratamiento con idarrubicina; se deben tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, hidratación agresiva y alopurinol) para prevenir la hiperuricemia en pacientes con grandes tumores sensibles a la quimioterapia. La hiperuricemia resultante podría agravar la gota o una nefrolitiasis por uratos.

Se deben tomar precauciones para evitar la exposición accidental a la idarrubicina durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de batas de protección, guantes y gafas. En caso de exposicion ocular o de la piel, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo.

Se debe evitar la vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia porque la respuesta de los anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia en > 2 semanas. Los pacientes tratados con quimioterapia no se debe exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las vacuna del sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos, incluyendo profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada una inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas para las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles independientemente de su historial de vacunación

INTERACCIONES

El uso concurrente de idarrubicina con otros agentes que causan depresión de la médula ósea o supresión inmune tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos. La respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas es mucho menor y pueden ser necesarias dosis más altas o y dosis de recuerdo más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima.

Las vacunas de virus vivos están contraindicados durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas al virus, y el estado inmunocomprometido del paciente.

Los pacientes sometidos a terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV).

Las estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento, dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente.

Debido a la rápida lisis de las células sensibles a la quimioterapia por idarrubicina, los niveles de ácido úrico en suero pueden aumentar. Esto puede comprometer la eficacia de los agentes uricosúricos como el probenecid y la sulfinpirazona. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los agentes contra la gota para controlar la hiperuricemia. Para evitar nefropatía por ácido úrico en la hiperuricemia inducida idarrubicina se prefiere el alopurinol sobre los agentes uricosúricos.

No se recomienda la administración de idarrubicina a los pacientes que hayan ecibido la dosis máxima acumulada de otras antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, o epirrubicina) no se recomienda debido al aumento del riesgo de cardiotoxicidad. Los pacientes que hayan recibido terapia previa con mitoxantrona también pueden experimentar una mayor cardiotoxicidad.

El uso simultáneo de idarrubicina con otros depresores de la médula ósea o con inmunosupresores puede causar un efecto aditivo sobre la médula ósea y, por tanto, depresión inmunitaria. Pueden ser necesarias reducciones de la dosis.

Debido a los efectos trombocitopénicos de idarrubicina, un riesgo aditivo de sangrado puede observarse en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes, AINE, inhibidores de la agregación plaquetaria, como la aspirina, el cloruro de estroncio-89 y agentes trombolíticos. Grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado.

Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim, y el filgrastim están contraindicados dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos.

Se han descrito algunos agentes antineoplásicos que disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI; ningún cambio significativo se observó con cápsulas de digoxina, y no se conoce el l efecto sobre digoxina líquida. La reducción en la absorción de las tabletas de digoxina ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento y han sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Pueden ser utilizadas cápsulas digoxina (Lanoxicaps®) para evitar esta interacción en pacientes. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de eficacia clínica de digoxina mientras reciben terapia antineoplásica.

Se ha asociado con el uso simultáneo de trastuzumab con antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina, o mitoxantrona) y ciclofosfamida un aumento de la incidencia de la disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes con tratamiento previo con radioterapia o antraciclinas puede mostrar una disminución de su capacidad para tolerar la terapia con trastuzumab.

REACCIONES ADVERSAS

La mielosupresión es la toxicidad limitante de la dosis aguda de idarrubicina. La neutropenia y leucopenia se produce en casi el 100% de los pacientes y la trombocitopenia es también muy común. El recuento de células blancas de la sangre alcanza un nadir a los 10 días después de la administración y se recupera hacia los días 15-20. Los recuentos de plaquetas alcanzan un nadir a día 15 y se recuperan el día 25. Pocas veces se desarrolla una anemia

Los pacientes pueden desarrollar una infección grave con fiebre secundaria a la neutropenia. Puede ocurrir sangrado durante los períodos de trombocitopeniar. En los estudios clínicos, la duración de pancitopenia y la incidencia de mucositis fue mayor en los pacientes tratados con idarrubicina que en los tratados con daunorrubicina, especialmente durante la terapia de consolidación.

La idarrubicina es un vesicante y puede causar úlceras en la piel y necrosis tisular si es extravasada en los tejidos blandos. Si se extravasada idarrubicina, se recomienda elevar el área afectada y aplicar inmediatamente bolsas de hielo durante 30 minutos, 4 veces por día durante 3 días. Debido a la naturaleza progresiva de la lesión, el área debe ser monitorizada y se justifica la consulta de cirugía plástica si hay algún signo de reacciones locales como dolor, eritema, edema o formación de vesículas. Si hay ulceración o dolor persistente grave en el lugar de la extravasación, debe ser considerada una escisión amplia del área afectada. Las lesiones reportadas con la extravasación de idarrubicina suelen ser menos graves que las que se observan con doxorrubicina.

La idarrubicina puede provocar una reacción en el lugar de inyección, tales como urticaria o "llamarada venosas" con rayas eritematosas, dolor y ardor a lo largo de la vena.

Otros sitios comunes donde se manifiestas la toxicidad de la idarrubicina son la piel y las membranas mucosas. La alopecia se produce en el 77% de los pacientes y se produce una pérdida total del cabello en el 40% de los pacientes. La estomatitis o esofagitis se produce en la mitad de los pacientes. La mucositis puede ser grave en pacientes que reciben o repiten cursos de inducción de idarrubicina para la leucemia. Otras reacciones en la piel incluyen sarpullido generalizado, urticaria, y la eritrodisestesia palmo-plantar

La idarrubicina se ha asociado con una reacción de hipersensibilidad a la radiación, similar a otras antraciclinas. Clínicamente estas reacciones estan presentes en los campos de la radioterapia e incluyen eritema y descamación de la piel y, en raras ocasiones, necrosis de los tejidos. Estas reacciones han sido reportadas en la piel, los pulmones, las mucosas y otros tejidos. Las zonas intertriginosas y mucosas parecen ser más afectada.

La toxicidad más grave a largo plazo debido a la idarrubicina es la insuficiencia cardíaca secundaria a una miocardiopatía. Esta reacción se produce en algunos pacientes a las dosis utilizadas para el tratamiento de AML. La idarrubicina puede causar arritmias cardiacas, incluyendo la fibrilación auricular; dolor en el pecho (no especificado), infarto de miocardio y disminuciones asintomáticas en la función ventricular izquierda. En los ensayos clínicos de los pacientes sometidos a terapia de inducción para la LMA, la incidencia de eventos cardíacos adversos con idarrubicina fue del 16% frente al 24% para la daunorrubicina. A diferencia de daunorrubicina o doxorrubicina, no hay una dosis máxima establecida de idarrubicina para evitar la cardiotoxicidad. En un estudio retrospectivo de los pacientes con LMA o síndromes mielodisplásicos, la dosis acumuladas de la idarrubicina de 150 mg / m2 administradas a pacientes de bajo riesgo (sin exposición secuencial / antes de antraciclinas o mitoxantrona y la edad < 70 años) tuvieron una probabilidad cero de desarrollar insuficiencia cardíaca. La probabilidad de la enfermedad cardíaca en pacientes de alto riesgo (exposición secuencial/anterior a antraciclinas o a mitoxantrona, hipertensión y edad > 70 años) es de aproximadamente 10 a 20%. El uso de idarrubicina en estos pacientes debe ser evaluado cuidadosamente.

La idarrubicina es moderadamente emetógena y requiere premedicación con antieméticos. Lasn Náuseas / vómitos se produce en aproximadamente el 80-90% de los pacientes, aunque por lo general es moderada en la naturaleza. Otros efectos adversos gastrointestinales pueden ocurrir durante la terapia con idarrubicina. El dolor abdominal y la diarrea se observan en hasta un 73% de los pacientes.

Se observan enzimas hepáticas elevadas hasta en un 40% de los pacientes. La bilirrubina o SGOT son las más comúnmente elevados.

Otras reacciones adversas asociadas con idarrubicina incluyen dolor de cabeza y decoloración de la orina debido al color naranja del fármaco.

La sobredosis de idarrubicin resultará en una grave y prolongada mielosupresión y, posiblemente, un aumento de la toxicidad gastrointestinal. Se requiere un soporte médico adecuado con transfusiones de plaquetas, antibioticos y tratamiento sintomático de la mucositis. Los efectos de las sobredosis sobre la función cardíaca no se conocen por completo, pero en un caso se desarrollaron graves arritmias.

No se han realizado estudios para comprobar la disposición de la idarrubicina en pacientes bajo dialisis. Sin embargo, debido al comportamiento multicompartimental de la idarubicina y a su distribución extravascular es poco probable la utilidad de la diálisis en casos de sobredosis

PRESENTACION

IDAMYCINn® viales con 20 mg de idarrubicina

REFERENCIAS

• Wiernik PH, Case DC, Periman PO et al. A multicenter trial of cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction therapy for adult nonlymphocytic leukemia. Semin Oncol 1989;16(suppl 2):25—9.
• Christrupp LL. Morphine metabolites. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:116—22.
• Vogler WR, Velez-Garcia E, Omura G, et al. A phase three trial comparing daunorubicin or idarubicin combined wih cytosine arabinoside in acute myelogenous leukemia. Semin Oncol 1989;16 (suppl 2):21—4.
• Ross DD, Doyle LA, Yang W et al. Susceptibility of idarubicin, daunorubicin and their C-13 alcohol metabolites to transport-mediated multidrug resistance. Biochem Pharmacol 1995;50:1673—83.
• Kuffel MJ, Reid JM, Ames MM. Anthracyclines and their C-13 alcohol metabolites: Growth inhibition and DNA damage following incubation with human tumour cells in culture. Cancer Chemother Pharmacol 1992:30:51—7.
• Carella AM, Pungolino E, Piatti G et al. Idarubicin in combination with intermediate-dose cytarabine in the treatment of refractory or relapsed acute leukemias. Eur J Haematol 1989;43:309—13.
• Neuendank A, Hartmann R, Buhrer C et al. Acute toxicity and effectiveness of idarubicin in childhood acute lymphoblastic leukemia. Eur J Haematol 1997;58:326—32.
• Berstein ML, Abshire TC, Pollock BH et al. Idarubicin and cytosine arabinoside reinduction therapy for children with multiple recurrent or refractory acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Pediatr Hematol Oncol 1997;19:68—72.
• Brusamolino E, Passamonti F, Pagnucco G et al. Efficacy of a combination of idarubicin, etoposide and intermediate-dose cytosine arabinoside as salvage therapy in relapsing or resistant unfavorable lymphoma. Haematologica 1998;83:232—8.
• Garay G, Dupont J, Dragosky M et al. Combination salvage chemotherapy with MIZE (ifosfamide-mesna, idarubicin and etoposide) for relapsing or refractory lymphoma. Leuk Lymphoma 1997;26:595—602.
• Lopex M, Vici P, Carpano S, et al. Combination chemotherapy with oral idarubicin and cyclophosphamide for metastatic breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1991;117(1):61—4.
• Anderlini P, Benjamin RS, Wong FC et al. Idarubicin cardiotoxicity: A retrospective study in acute myeloid leukemia and myelodysplasia. J Clin Oncol 1995;13:2827—34.