HIDROXICLOROQUINA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La hidroxicloroquina es un derivado de la cloroquina que exhibe una menor toxicidad que esta. Se utiliza sobre en el tratamiento en prevdención del paludismo Mecanismo de acción: se desconoce el mecanismo preciso por el cual la hidroxicloroquina muestra actividad contra Plasmodium. La hidroxicloroquina, al igual que la cloroquina, es una base débil y puede ejercer su efecto concentrándose en las vesículas ácidas del parásito e inhibiendo la polimerización del hemo. También puede inhibir ciertas enzimas por su interacción con el ADN. Actividad in vitro y en infecciones clínicas: La hidroxicloroquina es activa contra las formas eritrocíticas de cepas sensibles a la cloroquina de Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale y Plasmodium vivax. La hidroxicloroquina no es activa contra los gametocitos y las formas exoerythrocíticas, incluida la etapa hipnozoita (P. vivax y P. ovale) de los parásitos Plasmodium. La resistencia de los Plasmodium a la cloroquina está muy extendida . Los pacientes en los que la cloroquina o la hidroxicloroquina no hayan podido prevenir o curar el paludismo clínico o la parasitemia, o los pacientes que adquirieron malaria en una zona geográfica donde se sepa que se produce resistencia a la cloroquina deben ser tratados con otra forma de terapia antipalúdica. Farmacocinética: Tras una dosis oral única de 200 mg de hidroxicloroquina a voluntarios sanos, la concentración máxima en sangre de hidroxicloroquina fue de 129,6 ng/ml, alcanzada en 3,26 horas con una semi-vida media 537 horas (22,4 días). En el mismo estudio, la concentración máxima plasmática fue de 50,3 ng/ml alcanzada en 3,74 horas con una semi-vida de 2963 horas (123,5 días). Los niveles de hidroxicloroquina en la orina seguían siendo detectables después de 3 meses, siendo aproximadamente el 10% de la dosis excretada fármaco sin alterar. Los resultados tras una dosis única de un comprimido de 200 mg frente a una perfusión de i.v. (155 mg), demostraron una semi-vida de unos 40 días y un gran volumen de distribución. Se observaron concentraciones máximas en sangre de metabolitos al mismo tiempo que los niveles máximos de hidroxicholoquina. La fracción media de la dosis absorbida fue de 0,74. Después de la administración de dosis intravenosas únicas de 155 mg y 310 mg, las concentraciones máximas de sangre oscilaron entre 1161 ng/mL y 2436 ng/mL (media 1918 ng/ml) tras la perfusión de 155 mg y 6 meses después de la perfusión. Los parámetros farmacocinéticos no fueron significativamente diferentes en el intervalo de dosis terapéuticas de 155 mg y 310 mg, lo que indica una cinética lineal. Tras la administración oral crónica de hidroxicloroquina, se han encontrado niveles significativos de tres metabolitos, desetilhidroxicloroquina (DHCQ), desetilcloroquina (DCQ) y bidesetilhidroxicloroquina (BDCQ) en plasma y sangre, siendo DHCQ el principal metabolito. La semi-vida de absorción fue de aproximadamente 3 a 4 horas y la semi-vida terminal osciló entre 40 y 50 días. La larga semi-vida se puede atribuir a la distribución en los tejidos en lugar de a través de una disminución de la excreción. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxicloroquina se alcanzan en aproximadamente 3 a 4 horas. El aclaramiento renal en pacientes con artritis reumatoide (AR) tratados con hidrocloroxiquina durante al menos seis meses es similar al de los estudios de dosis única en voluntarios, lo que sugiere que no se produce ningún cambio con la dosificación crónica. El rango para el aclaramiento renal del fármaco sin alterar es de aproximadamente 16 a 30% y no se correlaciona con el aclaramiento de creatinina; por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con AR, hubo una gran variabilidad en cuanto a la fracción de la dosis absorbida (es decir, 30 a 100%), y los niveles medios de hidroxicloroquina fueron significativamente más altos en pacientes con menos actividad de la enfermedad. Se ha demostrado que los niveles celulares de pacientes con hidroxicloroquina diaria son más altos en células mononucleares que los leucocitos polimorfonucleares. Toxicidad: carcinogénesis, mutagénesis, y deterioro de la fertilidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la hidroxicloroquina. No se ha evaluado el potencial mutagénico de la hidroxicloroquina. Sin embargo, se ha demostrado que la cloroquina es un inhibidor catalítico de las enzimas de reparación del ADN (topoisomerasa II) y que produce efectos genotóxicos débiles a través de este modo de accion. Sin embargo han notificado muertes embrionarias y malformaciones como anoftalmia y microftalmia en la descendencia cuando las ratas embarazadas recibieron grandes dosis de cloroquina.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Prevención de la malaria - Adultos: 400 mg (310 mg base) una vez por semana el mismo día de cada semana a partir de 2 semanas antes de la exposición, y continuando durante 4 semanas después de salir de la zona endémica. - Niños: 6,5 mg/kg (5 mg/kg base), sin exceder 400 mg (310 mg base), una vez por semana el mismo día de la semana a partir de 2 semanas antes de la exposición, y continuando durante 4 semanas después de salir de la zona endémica. Tratamiento de la malaria -Adultos : una dosis inicial de 800 mg (620 mg base) seguidos de 400 mg (310 mg base) a las 6 horas, 24 horas y 48 horas después de la dosis inicial (total 2000 mg de sulfato de hidroxicloroquina o 1550 mg base). - Niños: una dosis inicial de 13 mg/kg (10 mg/kg base),(sin exceder 800 mg) seguidos de 6,5 mg/kg (5 mg/kg base), a las 6 horas, 24 horas y 48 horas después de la dosis inicial. La hidroxicloroquina no está recomendada para el tratamiento de la malaria complicada. No es eficaz contra cepas resistentes a cloroquina o hidroxicloroquina de especies de Plasmodium. La hidroxicloroquinina no se recomienda para el tratamiento del paludismo adquirido en áreas geográficas donde se produce resistencia a la cloroquina o cuando no se ha identificado la especie Plasmodium. Lupus eritematoso -Adultos: la dosis recomendada para adultos es 200 Para 400 mg (155 Para 310 mg base) diariamente, administrado como una sola dosis diaria o en dos dosis divididas. No se recomiendan dosis por encima de 400 mg al día. Se ha notificado que la incidencia de retinopatía es mayor cuando se supera esta dosis de mantenimiento. Artritis reumatoide - Adultos: la dosis inicial es 400 mg a 600 mg (310 a 465 mg base) diariamente, administrada como una sola dosis diaria o en dos dosis divididas. En un pequeño porcentaje de pacientes, efectos secundarios pueden requerir la reducción temporal de la dosis inicial. Dosis de mantenimiento adulto: Cuando se obtiene una buena respuesta, la dosis puede reducirse en 50 por ciento y continuar en un nivel de mantenimiento de 200 mg a 400 mg (155 Para 310 mg base) diariamente, administrado como una sola dosis diaria o en dos dosis divididas. No exceder 600 mg o 6,5 mg/kg (5 mg/kg base) por día, ya que se ha notificado que la incidencia de retinopatía es mayor cuando se supera esta dosis de mantenimiento. Los corticosteroides y los salicilatos se pueden utilizar junto con la hidroxicloroquina, y generalmente se puede disminuir gradualmente su dosis o eliminarse después de que se haya logrado una dosis de mantenimiento de la hidroxicloroquina.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La hidroxicloroquina está contrandicada en pacientes con hipersensibilidad a la clorquina y a la hidroxicloroquina La hidroxicloroquina no es eficaz contra cepas resistentes a la cloroquina de P. falciparum Se ha observado daño irreversible en la retina en algunos pacientes tratados con sulfato de hidroxicloroquina. Los factores de riesgo significativos para el daño de la retina incluyen dosis diarias de sulfato de hidroxicloroquina superiores a 6,5 mg/kg (5 mg/kg de base) de peso corporal real, duraciones de uso superiores a cinco años, filtración glomerular subnormal, uso de algunos medicamentos concomitantes como citrato de tamoxifeno y enfermedad macular concurrente. Se recomienda un examen ocular basal dentro del primer año de inicio de hidrocloroquina. El examen de referencia debe incluir: agudeza visual de distancia corregida, campo visual de umbral automatizado de los 10 grados centrales (con reprueba si se observa una anomalía), y tomografía de coherencia ocular de dominio espectral. . Para las personas con factores de riesgo significativos una dosis diaria de sulfato de hidroxicloroquina superior a 5,0 mg/kg de base de peso corporal real, pueden producir una filtración glomerular subnormal En individuos de ascendencia asiática, toxicidad de la retina se puede notar primero fuera de la mácula. En pacientes de ascendencia asiática, se recomienda realizar pruebas de campo visual en los 24 grados centrales en lugar de los 10 grados centrales. Se recomienda interrumpir la administración de hidroxicloroquina si se sospecha toxicidad ocular y se debe observar de cerca al paciente, dado que los cambios en la retina (y las alteraciones visuales) pueden progresar incluso después del cese del tratamiento. Se han notificado casos de cardiomiopatía mortal y potencialmente mortal con el uso de hidrocloroquina, así como con el uso de cloroquina. Los pacientes pueden presentar bloqueo auriculoventricular, hipertensión pulmonar, síndrome del seno enfermo o complicaciones cardíacas. Los hallazgos del ECG pueden incluir bloqueo de rama auriculoventricular, derecha o izquierda. Han aparecido signos o síntomas de compromiso cardíaco durante el tratamiento agudo y crónico. Se recomienda la monitorización clínica de los signos y síntomas de la miocardiopatía, incluido el uso de herramientas de diagnóstico adecuadas, como el ECG, para controlar a los pacientes durante el tratamiento con hidrocloroquina. Se debe considerar la toxicidad crónica cuando se diagnostiquen trastornos de la conducción (bloqueo de ramas de la rama/bloqueo cardíaco auriculoventricular) o hipertrofia biventricular. Si se sospecha de cardiotoxicidad, la interrupción inmediata de hidrocloroquina puede prevenir complicaciones potencialmente mortales. La hidrocloroquina prolonga el intervalo QT. Se han notificado arritmias ventriculares y torsades de pointes en pacientes que tratados con hidrocloroquina. Por lo tanto, hidrocloroquina no debe administrarse con otros medicamentos que tengan el potencial de prolongar el intervalo QT. El uso de hidrocloroquina en pacientes con psoriasis puede precipitar un ataque grave de psoriasis. Cuando se utiliza en pacientes con porfiria la afección puede exacerbarse. Este fármaco no debe utilizarse en estas condiciones a menos que, a juicio del médico, el beneficio para el paciente supere el posible peligro. Se han notificado miopatías musculares esqueléticas o neuropatías que conducen a la debilidad progresiva y atrofia de los grupos musculares proximales, reflejos tendinosos deprimidos y conducción nerviosa anormal. Las biopsias musculares y nerviosas se han asociado a atrofia de fibras musculares con cambios vacuolares. Evaluar periódicamente la fuerza muscular y los reflejos tendinosos profundos en pacientes en tratamiento a largo plazo con hidrocloroquina. Rara veces se ha notificado un comportamiento suicida en pacientes tratados con hidrocloroquina. Se ha demostrado que hidrocloroquina causa hipoglucemia grave, incluida la pérdida de conciencia que podría ser mortal en pacientes tratados con o sin medicamentos antidiabéticos. Se debe advertir a los pacientes tratados con hidrocloroquina sobre el riesgo de hipoglucemia y los signos y síntomas clínicos asociados. A los pacientes que presenten síntomas clínicos que sugieran hipoglucemia durante el tratamiento con hidrocloroquina se les debe revisar la glucosa en sangre y revisar el tratamiento según sea necesario.
	Se han descrito embarazos humanos que han dado lugar a nacimientos vivos y no se ha demostrado ningún aumento en la tasa de defectos congénitos. Se han notificado muertes embrionarias y malformaciones de anoftalmia y microftalmia en la descendencia cuando las ratas embarazadas recibieron grandes dosis de cloroquina
	INTERACCIONES Digoxina: El tratamiento concomitante con hidroxicloroquina y digoxina puede dar lugar a un aumento de los niveles séricos de digoxina: los niveles séricos de digoxina deben monitorizarse estrechamente en los pacientes que reciben tratamiento combinado. Insulina o medicamentos antidiabéticos: la hidroxicloroquina puede mejorar los efectos de un tratamiento hipoglucémico, puede ser necesaria una disminución de las dosis de insulina o de medicamentos antidiabéticos. Medicamentos que prolongan el intervalo QT y otros medicamentos arritmogénicos: la hidroxicloroquina prolonga el intervalo QT y no debe administrarse con otros medicamentos que puedan inducir arritmias cardíacas. Además, puede haber un mayor riesgo de arritmias ventriculares si la ihidroxicloroquina se utiliza de forma concomitante con otros fármacos arritmogénicos. Mefloquina y otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo: la hidroxicloroquina puede reducir el umbral convulsivo. La administración conjunta de hidroxicloroquina con otros antipalúdicos conocidos por reducir el umbral de convulsión (por ejemplo, mefloquina) puede aumentar el riesgo de convulsiones. Antiepilépticos: la actividad de los medicamentos antiepilépticos podría verse afectada si se administran conjuntamente con hidroxicloroquina. Metotrexato: no se ha estudiado el uso combinado de metotrexato con hidroxicloroquina y puede aumentar la incidencia de efectos adversos. Ciclosporina: se ha observado un aumento del nivel de ciclosporina plasmática cuando se administró conjuntamente la ciclosporina y la hidroxicloroquina. Se han observado las siguientes interacciones en el tratamiento con la sustancia estructuralmente relacionada con el fosfato de cloroquina, por lo que no se puede descartar que tengan igualmente lugar con la hidroxicloroquina. Praziquantel: la cloroquina reduce la biodisponibilidad de praziquantel. Antiácidos y caolín: los antiácidos y el caolín pueden reducir la absorción de la cloroquina; debe observarse un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de estos agentes y la cloroquina. Cimetidina: la cimetidina puede inhibir el metabolismo de la cloroquina, aumentando su nivel plasmático. Se debe evitar el uso concomitante de cimetidina. Ampicilina: la ampicilina reduce sustancialmente los niveles plasmáticos de cloroquina.
	REACCIONES ADVERSAS Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de la hidroclroquina y otros compuestos de 4-aminoqunolina. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático : Insuficiencia de la médula ósea, anemia, anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia. Hemólisis notificada en individuos con deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (G-6-PD). Trastornos cardíacos : Cardiomiopatía que puede resultar en insuficiencia cardíaca y en algunos casos un desenlace fatal La hidrocloroquina prolonga el intervalo QT. Se han notificado arritmias ventriculares y torsade de pointes en pacientes tratados con este fármaco Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, tinnitus, nistagmo, sordera nerviosa, sordera. Trastornos oculares : Retinopatía irreversible con cambios en la pigmentación de la retina, defectos del campo visual (escotomas paracentrales) y alteraciones visuales (agudeza visual), maculopatías (degeneración macular), disminución de la adaptación a la oscuridad, anomalías de la visión del color, cambios corneales (edema y opacidades) incluyendo la deposición corneal del fármaco con o sin síntomas acompañantes (halo alrededor de las luces, fotofobia, desenfoque). Trastornos gastrointestinales : Náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Trastornos generales y condiciones del lugar de administración : Fatiga. Trastornos hepatobiliares : La función hepática puede ser anormal llegando a una insuficiencia hepática aguda. Trastornos del sistema inmunitario : Urticaria, angioedema, broncoespasmo Trastornos del metabolismo y la nutrición : Disminución del apetito, hipoglucemia, porfiria, disminución del peso. Trastornos del tejido musculoesquelético y conectivo: Trastorno sensorial, miopatía muscular esquelética o neuromiopatía que conduce a la debilidad progresiva y atrofia de los grupos musculares proximales, depresión de los reflejos del tendón y conducción nerviosa anormal. Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, mareos, convulsiones, ataxia y trastornos extrapiramidales como distonía, discinesia y temblores se han notificado con esta clase de medicamentos. Trastornos psiquiátricos : Afectación/labilidad emocional, nerviosismo, irritabilidad, pesadillas, psicosis, comportamiento suicida. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción, prurito, trastornos de la pigmentación en la piel y las membranas mucosas, cambios en el color del cabello, alopecia. Erupciones bullosas dermatitis incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de Dress), fotosensibilidad, dermatitis exfoliante, pustulosis exantetosa generalizada aguda (AGEP). La AGEP tiene que distinguirse de la psoriasis, aunque la hidrocloroquina precipitar ataques de psoriasis. Puede estar asociado con pirexia e hiperleucocitosis.
	Los derivados de la aminoquinolina, incluyendo la hidroxicloroquina se absorben muy rápidamente y completamente después de la ingestión, y en casos de sobredosis accidental, o raramente con dosis más bajas en pacientes hipersensibles, los síntomas tóxicos pueden ocurrir a los 30 minutos. Los síntomas de la sobredosis pueden incluir dolor de cabeza, somnolencia, alteraciones visuales, colapso cardiovascular, convulsiones, hipopotasemia, trastornos del ritmo y la conducción, incluyendo prolongación del intervalo QT, torsades de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, seguido de paro respiratorio y cardíaco potencialmente mortal repentino. El tratamiento es sintomático y debe ser rápido. Está indicado el lavado gástrico inmediato hasta que el estómago se vacíe por completo. Después del lavado, se debe introducir carbón activado por el tubo del estómago dentro de los 30 minutos de la ingestión de la droga para inhibir la absorción intestinal adicional. Para ser eficaz, la dosis de carbón activado debe ser al menos cinco veces la dosis estimada de hidroxicloroquina ingerida. Se debe tener en cuenta la administración de diazepam por vía parenteral, ya que los estudios sugieren que puede ser beneficioso para revertir la cardiotoxicidad de cloroquina e hidroxicloroquina. El apoyo respiratorio y la gestión de choques deben establecerse según sea necesario. Las transfusiones de intercambio se utilizan para reducir el nivel de 4 medicamentos aminoquinolina en la sangre. El paciente que sobreviva a la fase aguda y sea asintomático debe ser estrechamente observado durante al menos seis horas. Se debe administrar suficiente cloruro de amonio (8 g diarios en dosis divididas para adultos) durante unos días para acidificar la orina con objeto de aumentar la excreción urinaria. Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o acidosis metabólica.
	PRESENTACION DOLQUINE Comp. recub. 200 mg HIDROXICLOROQUINA RATIOPHARM Comp. recub. con película 200 mg XANBAN Comp. recub. con película 200 mg
	REFERENCIAS April Jorge , Cindy Ung , Lucy H Young, et al: Hydroxychloroquine Retinopathy - Implications of Research Advances for Rheumatology Care. Nat Rev Rheumatol, 14 (12), 693-703
	Monografía creada el 2 de febrero de 2020.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).