HIDROCLOROTIAZIDA

DESCRIPCION

La hidroclorotizada es un diurético tiazídico utilizado para el tratamiento del edema y de la hipertensión. En la hipertensión los diuréticos tiazídicos se utilizan a menudo como tratamiento inicial bien sólos, bien asociados a muchos otros antihipertensivos. La hidroclorotiazida se utiliza asociada a beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversión, antagonistas de la ECA, etc. La hidroclorotiazida también ha sido utilizada en el tratamiento de la diabetes insípida y de la hipercalciuria, así como en el edema asociado al síndrome premestrual.

Mecanismo of acción: los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.

Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil lipídico.

Farmacocinética: la hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniendose después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10 mol/min).

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración en la rata y el ratón en se observaron indicios de carcinogesis con las dosis de 600 mh/kg/día en los rtones y de 100 m/kg/día en las ratas. Si embargo, en los ratones macho se detectó un cierto potencial cancerígeno hepático.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica en ninguno de los tests estándar que se utilizan para comprobar los posibles efectos mutagénicos, con la excepción de la prueba de intercambio de cromátides hermanas (Sister Chromatid Exchange) in vitroi y sobre las células de linfoma de ratón en las que indujo mutaciones a concentraciones muy elevadas.

La hidroclorotiazida no ocasionó efectos adversos en los estudios sobre la fertilidad y sobre el desarrollo peri y post-natal.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la hipertensión:

Administración oral:

• Adultos: Iniciamente, se recomienda una dosis de 12.5—25 mg una vez al día, dosis que pueden aumentarse hasta 50 mg/dia en una o dos administraciones. Los expertos recomiendan que si las dosis de 25 -50 mg/dia no controlan la hipertensión, no se deben aumentar las dosis de hidroclorotiazida, sino añadir un segundo antihipertensivo. Las dosis de hidroclorotiazida superiores a los 50 mg/dia no producen una mayor reducción de la presión arterial, pero en cambio aumentan la pérdida de potasio.
• Ancianos: usar las dosis de adultos, aunque las personas de la tercera edad pueden ser más sensibles a los efectos de la hidroclorotiazida que las personas de edad media.
• Niños e infantes de > 6 meses: la dosis recomendada es de 2 mg/kg/día administrados en dos veces. El fabricante recomienda hasta 3 mg/kg/día
• Infantes de < 6 meses y neonatos; 2-4 mg/kg/día administrados en dos veces. Sin embargo, el fabricante recomienda no pasar de los 3 mg/kg/dia

Tratamiento del edema periférico:

Administración oral:

• Adultos: 25—100 mg/día admintrados de una vez o en dos dosis. Muchos pacientes responden adecuadamente a un tratamiento intermitente (dosis en días alternos y tratados de 3 a 5 días/semana) .
• Ancianos: usar las dosis de adultos, aunque las personas de la tercera edad pueden ser más sensibles a los efectos de la hidroclorotiazida que las personas de edad media.
• Niños e infantes de > 6 meses: la dosis recomendada es de 2 mg/kg/día administrados en dos veces. El fabricante recomienda hasta 3 mg/kg/día
• Infantes de < 6 meses y neonatos; 2-4 mg/kg/día administrados en dos veces. Sin embargo, el fabricante recomienda no pasar de los 3 mg/kg/dia.

Tratamiento de la diabetes insípida:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizados dosis de 50—100 mg/dia. Los ancianos son más sensibles a los efectos de la hidroclorotiazida y pueden necesitar dosis menores.

Tratamiento de hipercalciuria:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de 50 mg administrados en una o dos dosis. Los ancianos son más sensibles a los efectos de la hidroclorotiazida y pueden necesitar dosis menores

Tratamiento de la hinchazón y aumento de peso asociados al síndrome premenstrual:

Aministración oral:

• Adultos: 25—50 mg administrado en una o dos dosis. El uso de diuréticos se debe limitar a aquellas pacientes que muestren un aumento de peso > 1.4 kg.

Dosis máximas

• Adultos y adolescentes: 50 mg/día para la hipertensión; 200 mg/día para el edema
• Ancianos: 50 mg/día para la hipertensión; 200 mg/día para el edema
• Niños entre 2—12 años: 2 mg/kg/día o 100 mg/día.
• Infantes entre > 6 meses y 2 años: 2 mg/kg/día o 37.5 mg/día.
• Infantes < 6 meses y neonatos: hasta 3 o 4 mg/kg/día
• Pacientes con disfunción renal:
  • CrCl > 30 ml/min: no se necesitan reajuste de la dosis
  • CrCl < 30 ml/min: la hidroclorotiazida no es efectiva en estos pacientes

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La hidroclorotiazida induce fluctuaciones de las concentraciones séricas de electrolitos que pueden ocasionar una pérdida del equilibrio electrolítico y un coma hepático en los pacientes susceptibles. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se administre a pacientes con enfermedades hepáticas. La hidroclorotiazida puede ocasionar hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa y glucosuria por lo que se deberán monitorizar los niveles de glucosa en sangre y/o orina durante un tratamiento prolongado, en particular en los pacientes con diabetes mellitus. Las personas mayores de 65 años pueden presentar una mayor sensibilidad a los efectos diuréticos de las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida.

La hidroclototiazida se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal, debido a que la hipovolemia producida por el fármaco puede desencader una azotemia. Si se observase un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en sangre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. Cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min, los diuréticos tiazídicos son inefectivos (una excepción es la metolazona). La dihidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con anuria.

La hidroclorotiazida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y pueden producir ictericia y pancreatitis en los fetos o neonatos. No se recomienda la administración de hidroclorotiazida durante el embarazo a menos que sea absolutamente imprescindible.

Este fármaco se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda no utilizarlo durante la lactancia.

Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, se deben utilizar con precaución en pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas o a los inhibidores de la anhidrasa carbónica, debido a riesgo de una hipersensibilidad cruzada. Aunque la furosemida y la bumetanida están químicamente emparentadas con las sulfonamidas, es muy raro que presenten una hipersensibilidad cruzada con las tiazidas.

La hidroclorotiazida se debe administrar con precaución a los pacientes con gota o hiperuricemia, dado que el fármaco reduce el aclaramiento de ácido úrico. Se han comunicado casos de ataques de gota al iniciarse un tratamiento de hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede exacerbar o activar el lupus eritematoso sistémico.

Los pacientes con serios desequilibrios de los electrolitos tales como hiponatremia o hipokaliemia deben corregir tales desequilibrios antes de iniciar un tratamiento diurético con tiazidas. En caso contrario, estos fármacos pueden producir serias arritmias, hipotensiones y convulsiones. Las personas de la tercera edad son más propensas a desarrollar tales reacciones. La hidroclorotiazida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de calcio y debe ser utilizada con precaución en pacientes con hipercalcemia.

Se debe evitar el uso de hidroclorotiazida en neonatos con ictericia, debido a que la hiperbilirrubidemia inducida por las tiazidas es más frecuente en estos niños.

Se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes tratados con hidroclorotiazida, por lo que el fármaco se deberá administrar con precaución a pacientes con historia de pancreatitis.

INTERACCIONES

Cuando se administra la hidroclorotiazida con otros diuréticos o antihipertensivos, se observan efectos aditivos, lo cual es aprovechado para aumentar su efectividad. Sin embargo, también pueden producirse hipotensiones ortostáticas, por lo que es necesario ajustar las dosis adecuadamente a las necesidades de cada paciente.

El uso concomitante de hidroclorotiazida con amilorida, espironolactona o triamterene puede reducir el riesgo de una hipokaliemia, debido a sus efectos ahorradores de potasio. El uso de estos fármacos puede ser una alternativa a los suplementos de potasio que se recomiendan a los pacientes tratados con diuréticos. Los efectos sobre el balance electrolítico inducidos por la hidroclorotiaziada pueden predisponer a una mayor toxicidad por fármacos como los digitálicos o el trióxido de arsénico, siendo mayor el riesgo del desarrollo de arritmias, que pueden llegar a ser fatales. Se recomienda monitorizar los electrolitos y corregir cualquier desequilibrio cuando se inicie un tratamiento con digoxina o trióxido de arsénico. Igualmente, la hipokaliemia puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos bloqueantes neuromusculares.

El riesgo de una hipokaliemia inducida por hidroclorotiazida es mayor si se administra concomitantemente con otros fármacos que también reducen los niveles plasmáticos de potasio como los corticoides, la corticotropina o la amfotericina B. Se recomienda en estos casos monitorizar los niveles de potasio y la función cardíaca, añadiendo si fuera necesario suplementos de potasio. Igualmente, se deben normalizar los niveles de potasio en caso de administrar dofetilida, cuyo aclaramiento es reducido por la hidroclorotiazida, con el correspondiente riesgo de torsades de pointes.

Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción renal de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este antidepresivo. Aunque a veces se utilizan los diuréticos para contrarrestar la poliuria que ocasiona el litio, se deben monitorizar los niveles plasmáticos del mismo y reajustar las dosis cuando se añade el diurético.

Los diuréticos tiazídicos reducen la sensibilidad a la insulina aumentando la intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia. Por este motivo, la hidroclorotiazida presenta interacciones con todos los antidiabéticos, ya sean orales o insulínicos, con la correspondiente pérdida del control de la diabetes. Por este motivo, los diabéticos que inicien un tratamiento con hidroclorotiazida deberán monitorizar cuidadosamente sus niveles de glucosa en sangre y ajustar de manera adecuada las dosis de antidiabéticos.

La hipovolemia inducida por la hidroclorotiazida podría incrementar la concentración de los agentes procoagulantes de la sangre. Sin embargo, tales efectos no han sido observados hasta la fecha.

Se ha comunicado un aumento de las concentraciones plasmáticas de amantadina con efectos tóxicos en pacientes tratados con un diurético a base de hidroclorotiazida + triamterene, aunque se desconoce a cual de los dos fármacos hay que atribuir esta interacción. Por lo tanto, se recomienda precaución si se administran concomitantemente amantadina e hidroclorotiazida.

La inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas producida por los fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de la hidroclorotiazida. También puede aumentar el riesgo de una insuficiencia renal, al reducirse el flujo sanguíneo renal. Se recomienda una cuidadosa vigilancia de estos enfermos para comprobar cualquier cambio de la efectividad del tratamiento diurético o cualquier síntoma de deterioro renal.

La colesteramina es capaz de fijar los fármacos de caracter ácido como la hidroclorotiazida, reduciendo su absorción gastrointestinal y su eficacia. Se recomienda administrar las tiazidas al menos 4 horas antes de la colestiramina. Lo mismo ocurre con el colestipol, aunque en menor grado, por lo que se recomienda administrar las tiazidas al menos 2 horas antes.

Los diuréticos tiazidicos, incluyendo la hidroclorotiazida pueden incrementar los efectos fotosensibilizantes de algunos fármacos como la griseofulvina, las fenotiazinas, las sulfonamidas y sulfonilureas, las tetraciclinas, los retinoides y los agentes utilizados en la terapìa fotodinámica.

El espino blanco (Crataegus laevigata) reduce las resistencias periféricas y puede acentuar los efectos antihipertensivos de la hidroclorotiazida. La escina, una saponina presente en el castaño de las Indias, tiene un cierto efecto diurético, que puede ser aditivo al de la hidroclorotiazida

REACCIONES ADVERSAS

Debe vigilarse el balance electrolítico en los pacientes tratados con hidroclorotioazida y los pacientes deberán contactar inmediatamente con el médico si experimentan algún síntoma de desequilibrio del mismo (fatiga, lasitud, confusión mental, mareos, calambres musculares, taquicardia, parestesia, sed, anorexia, naúsea o vómitos) debido a que este fármaco puede producir serias hipotensiones y arritmias. La hipokaliemia es uno de los efectos adversos más comunes de las tiazidas. Este efecto debe ser tenido en cuenta, sobre todo en pacientes bajo tratamiento con glucósidos cardíacos, dado que la hipokaliemia aumenta el riesgo de una toxicidad cardíaca. El hiperaldosteronismo secundario a una cirrosis o nefrosis puede predisponer a una hipokaliemia, igual que una baja ingesta de potasio o la administración de fármacos que deplecionan el potasio (p.ej. la amfotericina B). Los pacientes tratados con hidroclorotiazida pueden necesitar un suplemento de potasio para prevenir una hipokaliemia o acidosis metabólica.

Los afectos adversos gastointestinales de la hidroclorotiazida incluyen anorexia, irritación gástrica, náuseas y vómitos, calambres abdominales, diarrea, constipación, sialoadenitis y pancreatitis. Durante un tratamiento con hidroclorotiazida puede producirse una alcalosis hipoclorémica siendo esta más probable en pacientes con vómitos, diarrea o sudoración excesiva u otras condiciones en las que se pierde excesivo potasio. También puede producirse hiponatremia, pero esta suele ser por regla general poco importante y asintomática. La discontinuación del tratamiento, la restricción de fluídos o la administración de suplementos de potasio o magnesio, rápidamente normalizan los niveles séricos de sodio. Los ancianos son más propensos a desarrollar un hiponatremia, por lo que se deben tomar precauciones.

Se han comunicado casos de azoemia y de nefritis intersticial en pacientes tratados con hidroclorotiazida, en particular en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.

La hidroclorotiazida puede producir glucosuria e hiperglucemia en los diabéticos, posiblemente debido a una depleción de potasio. Se recomienda monitorizar los niveles de glucosa en sangre o en orina en estos pacientes.

La hidroclorotiazida interfiere en la secreción tubular proximal de ácido úrico reduciendo su eliminación y agravando la hiperuricemia en los enfermos con gota. Aunque sólo se producen ataques de gota en el 20% de los pacientes con hiperuricemia, la administración de hidroclorotiazida puede desencadenar ataques de gota en estos pacientes.

Se pueden producir hipotensión e hipotensión ortostática durante un tratamiento con hidroclorotiazida, hipotensiòn que es exacerbada por el consumo de alcohol o por la administración concomitante de antihipertensivos o narcóticos.

Se ha asociado el uso de la hidroclorotiazida a la ictericia colestásica, debiéndose tomar precauciones si se administra este fármaco a niños con ictericia, debido a que aumenta el riesgo de una hiperbilirrubidemia.

Se han comunicado algunos efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo cefaleas, parestesias, mareos, vértigo y xantopsía. Las reacciones adversas hematológicas son muy raras, aunque se han descrito agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Tampoco son frecuentes las reacciones adversas dermatológicas, aunque se han descrito casos de púrpura, fotosensibilidad, alopecia, rash, urticaria, eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa y poliarteritis nudosa.

PRESENTACION

Hidroclorotiazida sola:

• HIDROSALURETIC, 50 mg. CHIESI

Hidroclorotiazida asociada:

• ACETENSIL comp. (enalapril maleato, 20 mg; hidroclorotiazida, 12,5 mg) GRUNENTHAL
• AMERIDE comp. (clorhidrato de amilorida, 5 mg; hidroclorotiazida, 50 mg) BRISTOL
• ATACAND PLUS comp. (candesartán cilexetilo 16 mg; hidroclorotiazida 12,5 mg) ASTRA ZENECA
• BICETIL comp. (quinapril clorhidrato, 20 mg; hidroclorotiazida, 12,5 mg
• NEOTENSIN DIU ( enalapril maleato, 20 mg; hidroclorotiazida, 12,5 mg) SCHWARTZ-PHARMA
• ENALAPRIL + HIDROCLOROTIAZIDA CINFA Comp. 20/12,5 mg (*)
• ENALAPRIL + HIDROCLOROTIAZIDA RATIOPHARM EFG Comp. 20/12,5 mg

REFERENCIAS

• The sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. National Institute of Health publication No. 99—4080. 1997:1—64.
• Cushman WC, Khatri I, Materson BJ et al. Treatment of hypertension in the elderly. Response of isolated systolic hypertension to various doses of hydrochlorothiazide: results of a department of veterans affairs cooperative study. Arch Intern Med 1991;151:1954—60.
• Smith S, Schiff I. The premenstrual syndrome - diagnosis and management. Fertility and Sterility 1989;52:527—43.
• Curb JD, Pressel SL, Cutler JA et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276:1886—92.
• Schneiweiss F. Cross-sensitivity between sulfonamides and furosemide. Clin Pharm 1983;2:510.
• Houston MC. New insights and new approaches for the treatment of essential hypertension: selection of therapy based on coronary heart disease risk factor analysis, hemodynamics profiles, quality of life, and subsets of hypertension. Am Heart J 1989;117:911—51.
• Freis ED. Critique of the clinical importance of diurectic-induced hypokalemia and elevated cholesterol level. Arch Intern Med 1989;149:2640—8.