La heparina es un anticoagulante parenteral ampliamente utilizado en la medicina clínica. Es un glicosaminoglicano compuesto de cadenas de residuos de D-glucosamina y un ácido urónico alternados; su peso molecular oscila entre 5.000-30.000 daltons. Comercialmente, la heparina se deriva de tejido porcino o bovino, y está disponible como heparina cálcica o sódica. La heparina está indicada para la prevención de la tromboembolia venosa, para el tratamiento de la tromboembolia venosa y la embolia pulmonar, y para el tratamiento precoz de los pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio. La heparina también está indicado en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación cardiaca, los pacientes que se someten a cirugía vascular, y durante las intervenciones coronarias percutáneas, como la angioplastia coronaria y/o colocación de un stent. En comparación con las heparinas de bajo peso molecular, heparina no fraccionada produce una respuesta anticoagulante menos predecible debido principalmente a su reducida biodisponibilidad después de la administración subcutánea de dosis bajas, su aclaramiento dependiente de la dosis, y las diferencias entre pacientes en la unión no específica de la heparina a las proteínas y a las células.

Mecanismo de acción: La heparina ejerce su acción anticoagulante mediante la estimulación de la actividad de la antitrombina III (ATIII). Esta acción de la heparina se debe a una secuencia de un pentasacárido único con alta afinidad de unión a la ATIII. Esta secuencia de unión de alta afinidad está presente en sólo un tercio de las moléculas de heparina. La interacción de la heparina con la ATIII produce un cambio conformacional en la ATIII, que acelera su capacidad para inactivar las enzimas de coagulación de trombina (Factor IIa), el factor Xa, y el factor IXa. De estas enzimas, la trombina es la más sensible a la inhibición por heparina/ATIII. La heparina cataliza la inactivación de la trombina por la ATIII al actuar como una plantilla a la que tanto la enzima y se unenpara formar un complejo inhibidor ternario. En contraste, la inactivación del factor Xa no requiere la formación del complejo ternario y se produce por la unión de la enzima a la ATIII. Las moléculas de heparina que contienen menos de 18 sacáridos no son capaces de unirse a la trombina y la ATIII simultáneamente. Por lo tanto, estas moléculas de heparina más pequeñas son incapaces de accelara la inactivación de la trombina por la ATIII, pero conservan su capacidad para catalizar la inhibición del factor Xa por la ATIII. En dosis más altas que las requeridas para catalizar la actividad de la ATIII, heparina cataliza la inactivación de la trombina por un segundo cofactor de plasma, cofactor II de heparina.

En comparación con las heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina, dalteparina), la actividad anticoagulante de la heparina no fraccionada (HNF) es más heterogéneo debido a que sólo un tercio de las moléculas de HNF tiene actividad anticoagulante mediada por ATIII. Además el perfil anticoagulante de la heparina no fraccionada se ve influida por la longitud de la cadena de las moléculas, y el aclaramiento de HNF se ve afectada por su tamaño molecular (por ejemplo, especies de mayor peso molecular se eliminan más rápidamente que las especies de peso molecular inferior). Se necesita aproximadamente 20 veces más heparina para inactivar la trombina unida a la fibrina (es decir, la superficie) que a la trombina libre. Además, la heparina / ATIII no es capaz de inactivar el factor Xa ligado a las superficies de fosfolípidos dentro del complejo de protrombinasa. La incapacidad de la heparina para inactivar la trombina unida a la superficie y el factor Xa puede explicar su eficacia limitada en pacientes con angina inestable, angioplastia coronaria de alto riesgo, y trombólisis coronaria.

Debido a que la heparina no puede lisar los coágulos existentes, puede ocurrir la extensión del coágulo por lo que es importante alcanzar concentraciones terapéuticas de heparina rápidamente.

La heparina se une a una variedad de proteínas plasmáticas (por ejemplo, glicoproteína-histidina Rish, vitronectina, lipoproteínas, fibronectina, fibrinógeno, factor plaquetario 4, factor de von Willebrand). Algunas de estas proteínas son los reactantes de fase aguda, los niveles de los cuales son a menudo elevados en pacientes enfermos. Además, el factor plaquetario 4 y el factor de von Willebrand son liberados de las plaquetas y células endoteliales, respectivamente, durante el proceso de coagulación en pacientes con enfermedad tromboembólica. La variabilidad en los niveles plasmáticos de las proteínas de unión a la heparina en pacientes con tromboembolismo es en gran parte responsable del efecto anticoagulante impredecible de la heparina. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) por lo general se utiliza para controlar la terapia de heparina ya que es sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, el factor Xa y el factor IXa. Sin embargo, sólo alrededor del 40% de la variación en los niveles de heparina en plasma se refleja en realidad por los cambios en el APTT. La variabilidad de la respuesta anticoagulante en los individuos que reciben dosis fijas de heparina se piensa que es debido a las diferencias entre los mismos en sus concentraciones plasmáticas de neutralización de las proteínas del plasma. Además, los pacientes enfermos pueden tener niveles elevados del factor VIII, que puede resultar en una respuesta de APTT reducida en relación con los niveles de heparina.

Las dosis altas de heparina también interfieren con la agregación plaquetaria, lo que, a su vez, prolonga el tiempo de sangrado, aunque generalmente heparina no afecta el tiempo de sangrado. Las fracciones de alto peso molecular de la heparina tienen un mayor efecto sobre la función plaquetaria. Se ha demostrado que la actividad antiagregante de la heparina en las plaquetas puede estar directamente relacionada con su peso molecular. Algunos datos sugieren que la heparina de fuentes bovinas se asocia con una mayor incidencia de trombocitopenia que es heparina de origen porcino.

Farmacocinética: La heparina se debe administrar por vía parenteral debido a que no se absorbe en el tracto GI. La respuesta individual después de la inyección subcutánea varía, pero la actividad anticoagulante muestra generalmente un retraso de 1-2 horas. Después de la administración intravenosa, la respuesta es casi inmediata. Debido a que la heparina tiene una carga altamente negativa, se une a una variedad de proteínas plasmáticas (por ejemplo, glicoproteína-histidina Rish, vitronectina, lipoproteínas, fibronectina, fibrinógeno, factor plaquetario 4, factor de von Willebrand). La variabilidad en los niveles plasmáticos de las proteínas de unión a heparina en pacientes con enfermedades tromboembólicas es responsable del efecto anticoagulante impredecible de la heparina. La unión no específica de la heparina a las proteínas y las células también puede explicar su mala biodisponibilidad cuando se administra por vía subcutánea en dosis de <35.000 U/24 h.

Debido a su gran tamaño molecular, heparina no atraviesa la placenta y no se distribuye a la leche materna.

El metabolismo de la heparina es complejo. La heparina es metabolizada por un mecanismo de orden cero rápido, seguido por una eliminación renal de primer orden más lento. En la fase de orden cero, la heparina se une a la superficie de las células (como los macrófagos y las células endoteliales), donde se internaliza y es despolimerizada . Debido a que este proceso es saturable, la semi-vida en plasma de heparina aumenta de 30 min a 150 min medida que aumenta la dosis administrada de 25 U/kg a 400 U/kg.

Existen opiniones contradictorias sobre el efecto de la insuficiencia hepática o renal en la eliminación de la heparina. En la actualidad, la mayoría de los datos indican que ni disfunción renal ni hepática ni tienen ningún efecto significativo sobre la eliminación de heparina.

Después de dosis similares de heparina, los pacientes de edad avanzada (por ejemplo, más de 60 años de edad) pueden tener niveles plasmáticos más altos de la heparina y los tiempos mayores de tromboplastina parcial activada (ya aPTTs) en comparación con pacientes más jóvenes.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento de la trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; para el tratamiento de tromboembolismo arterial incluyendo tromboembolismo cerebral; o para el tratamiento de la trombosis mural:

NOTA: Cuando se utiliza la heparina para el tratamiento de una trombosis venosa profunda aguda, es importante lograr una concentración terapéutica dentro de las primeras 24 horas de tratamiento para evitar el riesgo de recurrencia.

Administracion de un bolo intravenoso, seguido de una infusión intravenosa continua:

• Adultos: Comúnmente, 5000-10.000 unidades (70-80 unidades/kg) en bolo IV, a continuación, 18 unidades/kg/h IV en infusión continua para prolongar el TTPA , los que corresponde a una concentración de heparina de plasma de 0,2-0,4 unidades/ml. La dosificación basada en el peso logra un aPTT terapéutico más consistente que los métodos tradicionales
• Mujeres embarazadas: debe administrarse en perfusión continua IV durante 5-10 días, seguido por heparina dosis completa SC hasta el término. Heparina subcutánea debe administrarse cada 12 horas y se ajusta para prolongar el TTPA en el rango terapéutico. La heparina debe suspenderse inmediatamente antes del parto y después tanto la heparina y la warfarina se puede iniciar después del parto.
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas
• Niños: la dosis de carga es de 50 a 100 unidades/kg IV seguida de 15-25 unidades/kg/ hora IV. Ajustar la dosis en 2-4 unidades/kg/ hora IV cada 6-8 horas, según la TTPA. En un estudio, la tasa de infusión media requerida para mantener un TTPa terpéutico (definido como 55 a 85 segundos) en 36 niños fue de 20 unidades/kg/hora.
• Lactantes y neonatos: la dosis de cargando es de 50 unidades/kg IV seguida a continuación de 15-25 unidades/kg/ hora IV. La dosis se debe ajustaren en 2-4 unidades/kg/hora IV cada 6-8 horas dependiendo del TTPa. En un estudio, la tasa de infusión media requerida para mantener un TTPa terapéutico (definido como 55 a 85 segundos) en 29 lactantes fue de 28 unidades/kg/hora.

Administración intravenosa intermitente:

• Adultos: 5.000-10.000 unidades IV cada 4 -6 horas o 100 unidades/kg IV cada 4 horas. La dosis debe ajustarse de acuerdo con los resultados de las pruebas de coagulación.
• Ancianos: Los pacientes > 60 años pueden requerir dosis más bajas
• Niños: Inicialmente, 50-100 unidades/kg IV cada 4 horas. La dosis debe ser ajustada de acuerdo a los resultados del TTPA.

Administración subcutánea:

• Adultos: 8.000-10.000 unidades SC cada 8 horas, o 15.000-20.000 unidades SC cada 12 horas. La dosis debe ajustarse para producir un TTPa que corresponde a una concentración de heparina de plasma mayor que 0,2 U / ml (por titulación de protamina) a las 6 horas o más después de una dosis SC. Se recomienda la medición de los niveles del anti-factor Xa si está disponible, aproximadamente 4 horas después de la inyección SC. La dosis de heparina se debe ajustar a un nivel de aproximadamente 0,5 a 1,2 U/ml
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas.

Para el tratamiento de la angina inestable:

Administración intravenosa:

• Adultos: La mayoría de las evaluaciones de la heparina administrada ya sea como agente único o en combinación con la aspirina para los pacientes con angina inestable han utilizado dosis de heparina para alcanzar los valores del TTPa de 1,5-2,5 veces el control. El American College of Chest Physicians (ACCP) recomienda que todos los pacientes hospitalizados para el tratamiento de la angina inestable reciban un bolo de 75 unidades/kg IV, seguido de una dosis de mantenimiento inicial de 1.250 unidades/h IV, con un objetivo de prolongar el TTPA de 1,5 a 2 veces el control. El tratamiento con heparina debe mantenerse durante al menos 48 horas, o hasta que el patrón inestable resuelve. El ACCP recomienda que la heparina se debe dar, además de la aspirina. La Guía de Práctica Clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la angina inestable recomienda un bolo de 80 unidades/kg IV, seguido de 18 unidades/kg/h IV. También ha sido recomendada una infusión IV inicial de 15 a 18 unidades/kg/hora. En general, la infusión continua debe ajustarse para prolongar el TTPA a una a un valorf que corresponde a una concentración de heparina de plasma de 0,2-0,4 U/ml.
• Pacientes > 60 años: pueden requerir dosis más bajas

Para el tratamiento de un infarto agudo de miocardio en evolución (es decir, trombosis de la arteria coronaria):

Administración intravenosa:

• Adultos: se ha recomendado para el tratamiento de un infarto agudo de miocardio en evolución, heparina de 5.000 unidades IV y la aspirina administrada simultáneamente con la terapia trombolítica, seguidas de heparina de 1.000 unidades/h IV ajustada para mantener el TTPA 1,5-2 veces el control durante 2-5 días. Debido a que TTPa > 100 segundos a las 12 horas se han asociado con un aumento de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en pacientes tratados con terapia trombolítica al mismo tiempo, se recomienda que los pacientes que recibieron trombólisis se traten con un bolo de heparina máximo de 5.000 unidades IV, seguido de una infusión de mantenimiento de 1.000 unidades/h con la tasa ajustada para mantener un TTPa terapéutico.
  El American College of Cardiology y la American Heart Association recomiendan el inicio de la heparina intravenosa en todos los pacientes que están siendo tratados con alteplasa y en los pacientes tratados con otros trombolíticos que están en alto riesgo de embolia sistémica (por ejemplo, grandes infartos anteriores, fibrilación auricular, embolia previa, o conocido trombo venoso). En los pacientes no tratados con terapia trombolítica, se recomienda la heparina intravenosa para aquellos que están en alto riesgo de embolia sistémica.El tratamiento con heparina debe mantenerse durante más de 48 horas sólo en pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo venoso o sistémico (por ejemplo, , anterior infarto de miocardio, fallo cardiaco, embolia previa, fibrilación auricular).
• Ancianos: Los pacientes > 60 años pueden requerir dosis más bajas .

Tratamiento de un infarto agudo en pacientes tratados con estreptoquinasa o anistreplasa simultáneamente:

Administración intravenosa:

• Adultos: Si se utilizan la estreptoquinasa (SK) o la anistreplasa (APSAC), la heparina se debe dar sólo en aquellos pacientes que están en alto riesgo de embolia sistémica (por ejemplo, grandes infartos anteriores, fibrilación auricular, embolia previa, o conocido trombo LV). El TTPa no debe medirse < 4 horas después de comenzar el SK o APSAC y la heparina intravenosa debe iniciarse cuando el TTPA es inferior a 2 veces el control. Después de 48 horas, podrá tomarse en consideración para la administración de heparina SC. Si el paciente no tiene factores de riesgo y SK o APSAC son los trombolíticos que se utilizaron, no se recomienda la heparina terapéutica.
• Ancianos: Los pacientes > 60 años pueden requerir dosis más bajas

Para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (CID):

Administración intravenosa:

• Adultos: El uso y la dosificación de heparina en el tratamiento de la CID son controvertidos. Para los pacientes seleccionados, algunos médicos recomiendan una dosis de carga normal (por ejemplo, 5000-10.000 unidades IV) seguida de 15-20 unidades/kg/h IV. Otros recomiendan una infusión continua de una dosis inferior (por ejemplo, 5-10 unidades/kg/h IV) sin una dosis de carga. En general, la heparina se debe continuar hasta que los niveles de fibrinógeno son > 100 mg /dl y las plaquetas son > 100.000/mm3.

Para la profilaxis de la trombosis:

• para la profilaxis de trombosis, incluyendo la profilaxis del tromboembolismo arterial durante la circulación extracorpórea en pacientes sometidos a corazón abierto o de otro tipo de cirugía cardiovascular:

Administración intravenosa:

• Adultos: Inicialmente, al menos 150 unidades/kg IV. Para los procedimientos de una duración prevista de menos de 60 minutos, pueden ser utilizadas dosis de hasta 300 unidades/kg IV. Para los procedimientos de una duración prevista de más 60 minutos, se pueden utilizar dosis de hasta 400 unidades/kg IV. Además la dosis debe basarse en los resultados de las pruebas de coagulación
• Ancianos: Los pacientes > 60 años pueden requerir dosis más bajas

• para la profilaxis de trombosis, incluyendo la profilaxis del tromboembolismo arterial, durante la hemodiálisis:

Adminsistración intravenosa:

• Adultos: una dosis 2.000-5.000 unidades en bolo IV debe ser administrada al inicio de la diálisis, seguido de una infusión IV de mantenimiento (generalmente 10-20 unidades/kg/hora IV ) directamente en el puerto arterial del circuito de diálisis para mantener el tiempo de coagulación activado de la sangre (ACT) o tiempo parcial de tromboplastina (WBPTT) a aproximadamente 150% de la línea de base. Alternativamente, puede darse un bolo de 2.000-5.000 unidades IV seguido por dosis en bolo repetidas según sea necesario para mantener el ACT o WBPTT a aproximadamente 150% de la línea de base. El grado de anticoagulación se basa en los factores de riesgo para el sangrado y los trastornos coexistentes. En los pacientes con riesgo moderado para el sangrado, puede utilizarse la administración de una dosis de carga más baja y las tasas de infusión de mantenimiento se deben ajustar para mantener el ACT o WBPTT aproximadamente a 115-125% del valor basal.
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas (Ver dosis de adulto).

• para la profilaxis de la trombosis de la arteria coronaria durante la intervención coronaria percutánea (ICP) en los pacientes que no reciben terapia de abciximab:

Administración intravenosa:

• Adultos: 10.000 unidades IV antes de la ICP. Se deben administrar bolos adicionales de heparina (2.000-5.000 unidades IV) , según sea necesario durante el procedimiento para mantener la ACT en > 300 segundos por el dispositivo Hemotect o > 350 segundos por el dispositivo Hemochron. Alternativamente, se pueden administrar 100-175 unidades/ kg IV se puede administrar antes de la ICP, seguido de 10-15 unidades/kg/h IV hasta la finalización de la angioplastia. Rutinariamente tras el procedimiento no se administra heparina . Sin embargo, si la heparina se va a continuar después de la ICP en un paciente que no sea tratado con un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa, debe administrarse una infusión IV continua para prolongar el TTPA a un valor que corresponde a una concentración de heparina de plasma de 0.2-0.4 U/ml por titulación de protamina (por ejemplo, 60-85 segundos para algunos ensayos).
• Ancianos: Los pacientes mayores de 60 años pueden requerir dosis más bajas.

• para la profilaxis de la trombosis de la arteria coronaria durante la intervención coronaria percutánea (ICP) en los pacientes tratados con abciximab concomitantemente:

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis inicial en bolo debe estar basada en el tiempo de coagulación activado (ACT) en la línea de base. Si la en línea de base de ACT es < 150 segundos, se deben administrar 70 unidades/kg en bolo IV. Si la línea de base de ACT es 150 a 199 segundos, la dosis debe ser de 50 unidades / kg en bolo IV. No hay que dar un bolo inicial de heparina si el ACT basal es > 200 segundos. Se administran dosis adicionales de 20 unidades / kg IV, según sea necesario para mantener un ACT de 200 a 300 segundos durante el procedimiento.
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas

Para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP):

Administración subcutánea:

• Adultos: generalmente, 5.000 unidades SC cada 8-12 horas aunque algunos médicos utilizan 7.500 unidades SC cada 12 horas. Para los pacientes sometidos a cirugía, se administran 5.000 unidades SC 2 horas antes de la cirugía, seguida de 5.000 unidades SC cada 8-12 horas; algunos médicos prefieren omitir la dosis preoperatoria. El American College of Chest Physicians (ACCP) recomienda 5,000 unidades SC cada 8 horas en pacientes de cirugía general de alto riesgo de > 40 años de edad, tienen factores de riesgo adicionales, y que están sometidos a cirugía mayor. Para los pacientes de cirugía general de muy alto riesgo con múltiples factores de riesgo, ACCP recomienda una dosis baja de heparina 5000 unidades SC cada 8 horas en combinación con la compresión neumática intermitente. Para los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio agudo, ACCP recomienda que todos los los pacientes no reciban menos de 7.500 unidades SC cada 12 horas hasta que sean dados de alta
• Mujeres embarazadas con antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa anterior: 5.000 unidades SC cada 12 horas (o heparina ajustada para producir un nivel de heparina de 0,1-0,2 U / ml) durante todo el embarazo, seguido de warfarina durante 4-6 semanas después del parto. La vigilancia clínica debe mantenerse durante el embarazo, seguido por el tratamiento con warfarina después del parto.
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas

Para la profilaxis de trombosis o embolia pulmonar en pacientes con mayor riesgo después de sufrir un infarto de miocardio agudo (por ejemplo, infarto con onda Q, disfunción VI severa, fallo coronario, historia de la embolia sistémica o pulmonar, evidencia eco-2D de trombo mural, o fibrilación auricular:

Administración intravenosa:

• Adultos: En pacientes que no reciben tratamiento trombolítico, un bolo 75 unidades/kg IV, seguido de 1.250 unidades/horo hora IV, l (véase también la dosis para el tratamiento del IAM en evolución) ha sido recomendado por el American College of Chest Physicians el objetivo de un TTPA 1,5-2 veces el controi
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas (Ver dosis de adulto).

Para la profilaxis de la trombosis mural en pacientes con un infarto agudo de miocardio transmural anterior:

Administracion subcutánea:

• Adultos: un ensayo aleatorio doble ciego comparó heparina a dosis altas (12.500 unidades cada 12 horas SC) con dosis bajas de heparina (5000 unidades SC cada 12 hora SC) durante 10 días después de un infarto agudo de miocardio. Se observó una trombosis ventricular izquierda mural por eco 2D en el décimo día después del infarto en el 11% del grupo de dosis alta y el 32% del grupo de dosis baja. Los autores llegaron a la conclusión de la dosis más alta era preferible.
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas

Para la profilaxis de tromboembolismo arterial en pacientes con válvulas mecánicas del corazón:

Inyección subcutánea:

• Adultos: Inicialmente, 17,500-20,000 unidades SC cada 12 horas, que se ajustan para prolongar el TTPA en el rango terapéutico. ACCP recomienda que el TTPa objetivo sea de al menos el doble del valor de control o un nivel de heparina anti-Xa de 0.35 hasta 0.7 U/ml.
  La heparina se puede utilizar durante todo el embarazo, o se puede administrar hasta la semana 13 de gestación, seguido de warfarina hasta la mitad del tercer trimestre, y a continuación, heparina SC hasta el parto.
• Ancianos: Los pacientes> 60 años pueden requerir dosis más bajas

Para la profilaxis de la oclusión del catéter por vía intravenosa:

NOTA: La cantidad de solución de heparina en cada dosis única es suficiente para prevenir la coagulación dentro del lumen del catéter permanente para un máximo de 24 horas. Cuando se utiliza el catéter para la retirada de muestras de sangre repetidas para las pruebas de laboratorio y la presencia de heparina es probable que interfiera con la prueba, la heparina in situ en la solución de lavado debe ser limpiado del catéter mediante la aspiración. Se debe desechar un volumen de solución equivalente a la que del catéter permanente antes de extraer la muestra de sangre deseado. Si el fármaco a administrar es incompatible con heparina, todo el catéter o lumen deben ser lavados con agua estéril o solución salina normal antes y después de administrar la medicación.

Para mantener la permeabilidad de los catéteres individuales:

• Adultos: Utilizar heparina 100 unidades/ml. Infundir un volumen suficiente para llenar el lumen del catéter (por lo general 2-5 ml) hasta la punta. Los catéteres deben lavarse diariamente, con un volumen adicional cuando se observe sangre estancada en el catéter. Esta solución debe sustituirse cada vez que el catéter se utiliza para la administración de fármacos o de sangre, y después de la extracción de sangre desde el catéter.
• Niños y bebés > 10 kg: Usar heparina 10-100 unidades/ml. Infundir un volumen suficiente para llenar el lumen del catéter (por lo general 2-5 ml). Los catéteres deben lavarse diariamente, con un volumen adicional cuando se observe sangre estancada en el catéter. Esta solución debe sustituirse cada vez que el catéter se utiliza para la administración de fármacos o de sangre, y después de la extracción de sangre desde el catéter..
• Los lactantes < 10 kg: usar heparina 10 U/ml. Infundir un volumen suficiente para llenar el lumen del catéter. Los catéteres deben lavarse diariamente,con un volumen adicional cuando se observe sangre estancada en el catéter. Esta solución debe sustituirse cada vez que el catéter se utiliza para la administración de fármacos o de sangre, y después de la extracción de sangre desde el catéter. Utilizar soluciones sin conservantes en los recién nacidos.

Para mantener la permeabilidad de la línea en pacientes que reciben nutrición parenteral total (NPT):

• Adultos y niños: una concentración final de heparina de 1 unidad/ml se puede añadir a las soluciones de NPT destinados a la administración central o periférica.
• Bebés: una concentración final de heparina de 0,5 a 1 unidad / ml añaden a soluciones de NPT periféricos o centrales. Pueden ser utilizadas concentraciones más bajas en recién nacidos pequeños que reciben TPN en volúmenes más grandes para evitar los efectos sistémicos de heparina.

Para la prevención de la pérdida o trombosis del embarazo en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos:

• en las mujeres embarazadas con antecedentes de aborto involuntario recurrente, pero sin antecedentes de trombosis venosa:

Administración subcutánea:

• Mujeres adultas: se han empleado varios regímenes de dosificación para la heparina. La heparina en dosis de 5000 unidades SC cada 12 horas, además de la aspirina se ha asociado con una mayor tasa de nacidos vivos que la aspirina sola. En un estudio prospectivo con resultados similares, la heparina se administró inicialmente en una dosis de 5.000 unidades SC y luego se ajustó la dosis dos veces al día para mantener un TTPa de 1.2 hasta 1.5 veces el valor inicial. La dosis máxima fue 13.500 unidades SC dos veces al día (rango: 8,000-20,000 unidades SC dos veces al día)

• en pacientes con anticuerpos antifosfolípido y trombosis previa:

Administración subcutánea:

Adultos: 5.000 unidades SC cada 12 horas, ajustadas a prolongar el TTPA 1.2 a 1.5 veces el valor inicial.

• en mujeres con anticuerpos antifosfolípidos, sin trombosis previa y sin pérdidas de embarazo:

Administración subcutánea:

• Mujeres adultas: estas pacientes deben ser considerados en mayor riesgo de tromboembolismo venoso y pueden ser manejadas con un tratamiento con dosis bajas de heparina (por ejemplo, 5.000 unidades SC cada . 12 horas) durante el embarazo

Monitorización del fármaco: se considera tradicionalmente un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) de 1.5 a 2.5 veces el valor inicial como la diana terapéutica en el tratamiento clínico de la enfermedad tromboembólica con heparina. Sin embargo, debido a que la actividad de los reactivos de tromboplastina difiere, el rango terapéutico TTPa varía entre las diferentes marcas y lotes de reactivos. Por lo tanto, el American College of Chest Physicians recomienda que el intervalo terapéutico para cada reactivo TTPA sea calibrado para ser equivalente a un concentración de heparina de plasma (por titulación de protamina) de 0,2-0,4 U / ml o a una concentración de antifactor Xa de alrededor de 0,3-0,7 U / ml. El establecimiento de un rango terapéutico basado en la concentración de heparina se asocia a menudo con una relación terapéutica TTPa de al menos 1,8 veces el valor inicial (rango: 1.8 hasta 4.2). Alternativamente, el tratamiento con heparina puede ser controlado por un antifactor Xa cromogénico con un objetivo entre de 0.3-0.7 U / ml.

En los pacientes con una respuesta subterapéutica en el TTPa pesar de las altas dosis de heparina, pueden no ser necesarios nuevos aumentos de la dosis de heparina si el nivel de heparina es terapéutico (es decir, 0,3 a 0,7 U / ml por el ensayo del antifactor Xa ).

La potencia de la heparina no difiere entre sales de calcio y de sodio. Los rangos terapéuticos de nomogramas publicados difieren debido a la variación en los métodos de laboratorio (por ejemplo, la sensibilidad de los reactivos de tromboplastina) que se utilizan para determinar TTPa. Por lo tanto, es importante para determinar el intervalo terapéutico apropiado para el reactivo de laboratorio local y adaptar los ajustes de la dosificación recomendadas en el nomograma para corresponder a un rango terapéutico equivalente a un nivel de heparina de 0.2-0.4 U / ml por titulación de protamina o 0,3-0,7 U / ml por antifactor Xa. De no hacerlo, podría dar lugar a errores significativos en la dosis de heparina.

El TTPA suele prolongarse más allá de los niveles mensurables en concentraciones de heparina superiores a 1 U / ml. Por lo tanto, el TTPa no es adecuado para el control de las dosis de heparina en pacientes de angioplastia de alto riesgo o en pacientes que tienen cirugía de derivación cardiaca ya que estos pacientes a menudo requieren los niveles de heparina > 1 U/ml (5 U/ml para los pacientes sometidos a by-pass coronario)). Para estos procedimientos, el tiempo de coagulación activado (TCA) se utiliza generalmente para controlar la terapia de heparina

Pacientes con insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática no afecta a la eliminación de la heparina. Sin embargo, los pacientes con enfermedad hepática pueden tener mayor riesgo de sangrado durante el tratamiento con heparina.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la nsuficiencia renal, parece que no es necesario realizar ajustes de dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La heparina se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (HIT). La trombocitopenia puede presentarse en dos formas: una trombocitopenia benigna reversible no inmune y una tarde trombocitopenia inmune más grave más tardia mediada por IgG. Aunque la heparina puede usarse con seguridad en pacientes con antecedentes de trombocitopenia no inmunitaria, un anticoagulante alternativo debe utilizarse en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente, ya que estos pacientes pueden desarrollar complicaciones trombóticas durante la terapia de heparina. Sin embargo, ya que puede no ser posible diferenciar sintomáticamente, la trombocitopenia no inmunitaria de trombocotopenia inmune, el recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente si la heparina se administra a cualquier paciente con una historia de trombocitopenia.

Antes del tratamiento con heparina, debería ser descartada una coagulopatía. Las pruebas de coagulación de la sangre se deben realizar antes y periódicamente durante el tratamiento.

La heparina se debe utilizar con precaución extrema en una paciente con una condición o estado de la enfermedad que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Esto puede incluir la endocarditis infecciosa, aneurisma disecante de la aorta, úlcera péptica; diverticulitis; enfermedad inflamatoria del intestino; hemofilia; trombocitopenia; menstruación; amenaza de aborto o de otro tipo de sangrado vaginal anormal, enfermedad hepática, la hipertensión; cirugía del ojo, cerebro, o cirugía de la médula espinal; punción lumbar; anestesia espinal; tubo de drenaje del estómago o del intestino delgado; y aumento de la permeabilidad capilar.

Las inyecciones intramusculares no deben ser administrados a pacientes que reciben heparina. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la fácil aparición de moretones o petequias, que puede preceder a signos de hemorragia, tales como sangrado por la nariz, o hematuria.

La heparina está contraindicada en pacientes con hemorragia incontrolable, incluyendo sangrado gastrointestinal franco.

Algunas preparaciones de heparina contienen sulfitos, que pueden inducir una respuesta alérgica potencialmente mortal en algunos pacientes. La heparina se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida al sulfito.

Las reacciones de sensibilidad son más frecuentes en asmáticos que en los pacientes no asmáticos. La heparina no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad a las proteínas bovinas o hipersensibilidad a las proteínas de cerdo.

Existen opiniones contradictorias sobre el efecto de la insuficiencia hepática o renal en la eliminación de la heparina. En la actualidad, la mayoría de los datos indican que ni la disfunción renal ni la hepática ni tiene ningún efecto significativo sobre la eliminación de heparina. Los pacientes ancianos, especialmente las mujeres, pueden tener niveles plasmáticos elevados de heparina y tiempo de tromboplastina parcial ya activado (TTPA) en comparación con pacientes < 60 años de edad después de dosis similares. Se ha informado de una mayor incidencia de hemorragias en pacientes ancianos, especialmente las mujeres. Los pacientes ancianos pueden requerir dosis más bajas de heparina.

La heparina se clasifica dentro de categoría C de riesgo en el embarazo en la literatura del fabricante del producto. Sin embargo, la heparina es clasificada como dentro de la categoria B embarazo por Brigg al. No hay informes que relacionen el uso de la heparina durante la gestación con defectos congénitos. Aunque, no hay evidencia de efectos teratogénicos, la heparina debe utilizarse durante el embarazo sólo cuando sea claramente necesaria.

La heparina se debe utilizar con precaución extrema en el corto plazo debido a la posibilidad de una hemorragia materna posparto.

La heparina no se secreta en la leche materna y puede administrarse con seguridad a las madres que estén dando el pecho.

INTERACCIONES

Individualmente, los inhibidores de la ECA y la heparina puede causar hiperpotasemia que puede ser grave. Se han reportado concentraciones de potasio en suero superiores a 8 mEq/L durante el tratamiento combinado.

Un riesgo adicional de hemorragia puede ser visto en pacientes tratados con inhibidores plaquetarios (por ejemplo, aspirina, AAS), agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa) u otros anticoagulantes (por ejemplo, warfarina) en combinación con heparina. Sin embargo, la heparina se administra con frecuencia inmediatamente después de la terapia trombolítica. A pesar del potencial de interacción farmacológica entre la aspirina, AAS y heparina, la heparina se administra con frecuencia a los pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio y que han estado recibiendo aspirina a dosis bajas.

El efecto anticoagulante de la heparina se ve reforzada por el tratamiento concurrente con la antitrombina III en pacientes con deficiencia hereditaria de AT III. Por lo tanto, con el fin de evitar el sangrado, puede ser necesario reducir durante el tratamiento con antitrombina III dosis de heparina.

La heparina y la warfarina a menudo se superponen sin secuelas graves, aunque el riesgo de hemorragia aumenta. Cabe señalar que la heparina también puede prolongar el tiempo de protrombina. Además, un riesgo aditivo de sangrado puede ser visto en pacientes trombocitopénicos que reciben agentes antineoplásicos, globulina antitimocito, o cloruro de estroncio-89 en combinación con la heparina.

Los medicamentos que pueden causar úlceras gastrointestinales y/o hemorragia, tales como ácido etacrínico y los AINEs, se deben utilizar durante el tratamiento con heparina con precaución debido al aumento del riesgo de hemorragia gástrica. Además, las grandes dosis de salicilatos (> = 6 g / día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. Los AINEs también pueden inhibir la función plaquetaria, con aumento de la posibilidad de hemorragia durante la terapia con heparina.

Los agentes, como los anticoagulantes, que retardan la coagulación disminución podría disminuir la eficacia del porfímero o la terapia fotodinámica con verteporfina.

Los fármacos que causan hipoprotrombinemia aumentar la posibilidad de sangrado cuando se usan concurrentemente con heparina. Estos incluyen cefamandol, cefoperazona, cefotetan, ácido valproico, loracarbef, metimazol, propiltiouracilo y, PTU. Además, el ácido valproico puede inhibir la agregación de plaquetas.

La cloroquina e hidroxicloroquina pueden producir trombocitopenia. Estos agentes deben utilizarse con precaución en pacientes que recibieron heparina.

La nitroglicerina, particularmente la forma intravenosa, se ha informado de antagonizar el efecto anticoagulante de la heparina. Mientras que esta interacción ha sido atribuida a la forma IV de nitroglicerina y no nitroglicerina en sí, este agente se debe utilizar con precaución con heparina hasta que se disponga de más datos.

Los efectos anticoagulantes de la heparina se pueden incrementar y prolongada por el uso concomitante de probenecid.

Cuando la mifepristona, RU-486 se utiliza para la interrupción del embarazo, el uso concomitante de anticoagulantes está contraindicado debido al aumento del riesgo de hemorragia grave.

Puede ocurrir un sangrado aditivo ocurrir si la heparina se administra en combinación con jengibre, Zingiber officinale, o ajo, Allium sativum. El jengibre inhibe la sintetasa de tromboxano (inductor de la agregación plaquetaria) y es un agonista de la prostaciclina. El ajo produce efectos antiplaquetarios clínicamente significativos.

Ginkgo biloba debe utilizarse con precaución en pacientes que toman anticoagulantes. Ginkgo puede producir efectos antiplaquetarios clínicamente significativos; un compuesto que se encuentra en el Ginkgo biloba, el ginkgólido-B, puede actuar como un antagonista selectivo del factor activador de plaquetas (PAF). Aunque una revisión de Ginkgo biloba en 1992 declaró que no existen interacciones conocidas con otros medicamentos, se ha reportado un hifema espontáneo en un hombre de edad avanzada que comenzó a tomar ginkgo mientras estaba estabilizado con aspirina diaria. Después se detuvo ginkgo, no se observó sangrado a pesar de la continuación de la terapia con aspirina. Existen otros datos clínicos que describen hematoma subdural espontáneo asociado con la ingestión crónica de Ginkgo biloba.

El castaño de indias, Aesculus hippocastanum puede aumentar el riesgo de sangrado si se administra conjuntamente con los pacientes tratados con anticoagulantes o medicamentos antiplaquetarios. Esculina, una saponina en la semilla de castaño de Indias, parece tener efectos antitrombóticos, pero el mecanismo exacto no está claro. La supervisión estricta de los parámetros clínicos y / o de laboratorio se justifica si esta hierba se administra conjuntamente con cualquiera de estos agentes.

Teóricamente la matricaria, Tanacetum parthenium puede aumentar los efectos de los anticoagulantes a través de la inhibición de la agregación plaquetaria o por medio de la actividad antitrombótica. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de sangrado. Aún no se han reportado interacciones clínicas; Sin embargo, evitar el uso de la Santamaría durante la terapia anticoagulante parece prudente.

REACCIONES ADVERSAS

La reacción adversa más grave asociado con la terapia con heparina es la hemorragia. Esta puede implicar un sangrado leve, como el sangrado de las encías o hematuria, o hemorragia manifiesta. El sangrado puede ser el resultado de la anticoagulación excesiva como una extensión de la acción farmacológica de la heparina.

El lavado repetido de un dispositivo de catéter con heparina puede resultar en efectos sistémicos, incluyendo la anticoagulación y la hemorragia. Otros eventos hemorrágicos adversos incluyen epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematoma, púrpura, hematomas, sangrado menstrual abundante o sangrado prolongado de cortes o heridas.

La hemorragia interna puede estar indicado por el dolor de espalda, dolor abdominal, anemia, hematuria, melena, hematoquecia y hematemesis. Si la hemorragia es grave, el tratamiento con heparina debe interrumpirse, y se debe administrar protamina como un antagonista de la heparina

Se ha informado de un mayor incidencia de hemorragia en pacientes mayores de 60 años de edad, especialmente las mujeres.

Aunque es poco frecuente la hemorragia intraocular, se ha descrito hemorragia masiva en pacientes con degeneración macular disciforme preexistente tratados con anticoagulantes sistémicos, como la heparina. También se han reportado hemorragia subconjuntival y hifema espontáneos.

La trombocitopenia es una complicación bien conocida de la terapia de heparina. Después de revisar los estudios clínicos aleatorizados, se encontró que la trombocitopenia se produjo en el 15,6% de los pacientes que recibieron heparina bovina frente a 5,8% de los pacientes que recibieron heparina porcina. a trombocitopenia puede presentarse en dos formas: una benigna, trombocitopenia no inmunitaria reversible temprana y una trombocitopenia inmune tardía, más grave mediada por IgG. La trombocitopenia no inmunitaria ocurre entre el segundo al cuarto día de tratamiento y es generalmente leve. En esta forma de trombocitopenia asociada a la heparina, el recuento de plaquetas puede recuperarse a pesar de la continuación del tratamiento con heparina. En contraste, la forma inmunológica de la trombocitopenia (THI) inducida por heparina se caracteriza por la activación de plaquetas mediada por IgG y por lo general se produce después de que el quinto día de la terapia. La trombocitopenia se define generalmente como un recuento de plaquetas < 150.000 /ml, o una disminución > 50% en el recuento de plaquetas a partir de la línea de base. Aunque la frecuencia del trombocitopenia inmun es incierta, los datos en pacientes ortopédicos indican una frecuencia de alrededor de 5% para la heparina no fraccionada, en comparación con aproximadamente 1% con heparina de bajo peso molecular. En pacientes previamente no expuestos a la heparina, el recuento de plaquetas por lo general comienza a disminuir 5-10 días después de comenzar la terapia con heparina en la tromocitopenia inmunitaria. Sin embargo, la trombocitopenia puede ocurrir dentro de las 24 horas de la iniciación de la heparina en pacientes que han estado expuestos previamente a la heparina, especialmente si la esta se administró dentro de los 3 meses anteriores. En pacientes, la agregación plaquetaria es mucho mayor y el paciente puede desarrollar complicaciones trombóticas. La trombosis puede ocurrir mientras el recuento de plaquetas disminuye, pero antes de la aparición de la trombocitopenia abierta, que puede ocurrir a los pocos días. Por lo tanto, la trombosis puede ser la manifestación inicial de una trombocitopenia inmunitario. La trombosis asociada a la THI se presenta en aproximadamente 1% de los pacientes que reciben dosis terapéuticas de heparina IV durante > 5 días. Una frecuencia aún mayor (2,4%) ha sido reportada en pacientes ortopédicos que reciben profilaxis con heparina.

La trombosis venosa es más frecuente que la trombosis arterial (proporción 4:1 aproximado). Se puede producir gangrena en extremidad afectada y se caracteriza por pérdidas de tejidos distales asociados con la trombosis venosa extensa que involucra a ambas venas grandes y pequeñas vénulas. La gangrena venosa del miembro se ha asociado con el uso de warfarina para tratar la TVP asociada con HIT.

Puede ocurrir una necrosis hemorrágica adrenal bilateral en pacientes con TIH y esta debe ser considerada en cualquier paciente que se queje de dolor abdominal o hipotensión inexplicable durante el tratamiento con heparina.

Las manifestaciones cutáneas de la TIH son placas eritematosas y necrosis epidérmica. Si el recuento de plaquetas disminuye de una manera consistente con la HIT inmune, la terapia de heparina debe interrumpirse y se debe iniciar una terapia alternativa. Tras la interrupción de la heparina, la media de tiempo hasta la recuperación del recuento de plaquetas normal es cerca de 4 días. Alrededor del 90% de los pacientes se recuperan en r 1 semana aunque en casos raros, el recuento de plaquetas puede no volver a la normalidad durante varias semanas. Debido a que la incidencia de trombosis es alto, incluso después de la interrupción de la heparina, se debe considerar la posibilidad de utilizar un anticoagulante alternativo (por ejemplo, danaparoid, lepirudina).

Las reacciones alérgicas pueden ocurrir debido a que la deriva de fuentes animales. Además, se conoce la heparina para causar la liberación de histamina. Una reacción alérgica al sulfito, contenido en algunas preparaciones, también es posible.

Las reacciones de hipersensibilidad pueden presentarse como escalofríos, fiebre, urticaria, broncoespasmo, rinitis, conjuntivitis, taquipnea, taquicardia sinusal y la hipertensión, edema angioneurótico o choque anafiláctico. Estas reacciones generalmente se manifiestan a los 6-10 días a partir de la iniciación del tratamiento. En una serie de pacientes que desarrollaron una reacción aguda tras IV bolo de heparina, se observó una abrupta caída en el recuento de plaquetas y pruebas positivas para TIH-IgG. Estos pacientes habían estado expuestos a heparina varios días o unas semanas antes, de acuerdo con una reacción inmunológica.

Se sabe que la heparina inhibe la síntesis de aldosterona. Aunque el efecto de la heparina sobre la síntesis de aldosterona no suele ser clínicamente importante, ha habido tres casos de hipoaldosteronismo inducida por heparina que resultaron en hiperpotasemia y otras anormalidades metabólicas. En dos de estos pacientes, la heparina se había administrado durante < 6 semanas. En el tercer caso, el paciente recibió heparina durante cuatro años y murió a causa de las consecuencias de hipoaldosteronismo.

Puede ocurrir osteoporosis en pacientes que reciben un tratamiento con heparina a largo plazo (por ejemplo,> 1 mes). Aunque el riesgo de fracturas sintomáticas es bajo (< 2%), se observa una reducción subclínica en la densidad ósea en hasta un tercio de las mujeres que reciben heparina a largo plazo

Las lesiones cutáneas que pueden presentarse durante el tratamiento con heparina incluyen lurticaria, pápulas y placas eritematosas y necrosis de la piel. Aunque las lesiones de la piel por lo general ocurren en los sitios de la inyección de la heparina , se han notificado casos raros de necrosis de la piel en los lugares alejados de la inyección de heparina. Las lesiones cutáneas suelen desarrollarse > 5 días siguientes administración SC heparina. El retraso en la aparición es coherente con una reacción inmunológica. Algunos pacientes con lesiones de la piel han sido positivos para TIH-IgG a pesar de que no se desarrollaron trombocitopenia. Los pacientes que desarrollan estas lesiones en la piel de aparición tardía, pueden correr mayor riesgo de reacciones sistémicas graves o episodios trombóticos, acompañado por una caída abrupta en el recuento de plaquetas

La heparina se ha asociado con priapismo en unos pocos informes de casos. Sin embargo, no está claro si el priapismo se relaciona con la administración de heparina o con una condición trombótica subyacente. Otros efectos periféricos de la heparina incluyen la neuropatía periférica.

PRESENTACIONES

Heparin Heparin Lock by Abbott, Heparin Sodium by Upjohn | Hemochron™ | Hep-Lock® | Hep-Lock® U/P | HepFlush®-10 | Nutri-Hep™

Heparina Leo. Cada frasco de 5 ml contiene: Heparina Sódica 25.000 U.I

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