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DESCRIPCION La glimepirida es una sulfonilurea de segunda generación, indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada solamente con modificaciones dietéticas y ejercicio. Mecanismo de acción: La glimepirida reduce principalmente la glucosa en sangre estimulando la secreción de insulina por las células beta del páncreas. Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea en la membrana plasmática de las células beta del páncreas, lo que conduce a un cierre del canal de potasio sensible a ATP, estimulando de este modo la liberación de insulina. En individuos sanos, el tiempo para alcanzar el efecto máximo (concentraciones de glucosa en la sangre mínimo) es de aproximadamente 2-3 horas después de dosis orales únicas. Farmacocinética: después de una dosis oral de glimepirida en sujetos sanos y después de dosis múltiples en pacientes con diabetes tipo 2 las concentraciones (Cmax) se alcanzan de 2 a 3 horas después de la dosis. Cuando la glimepirida se administra con las comidas, la Cmáx media y el AUC (área bajo la curva) disminuyen en un 8% y 9%, respectivamente. La glimepirida no se acumula en el suero después de la administración de dosis múltiples. La farmacocinética de la glimepirida no difiere entre los sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. El aclaramiento de glimepirida tras la administración oral no cambia con el rango de dosis mg 1 mg a 8, lo que indica una farmacocinética lineal. En individuos sanos, las variabilidades intra-e inter-individuales de los parámetros farmacocinéticos de la glimepirida fueron 15-23% y 24-29%, respectivamente. Tras la administración intravenosa en sujetos sanos, el volumen de distribución (Vd) es de 8,8 L (113 ml/kg) y el aclaramiento corporal total (CL) es de 47,8 ml / min. La glimepirida se une extensamente a las proteínas del plasma (99,5%). La glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa ya sea después de una dosis intravenosa u oral. Los metabolitos principales son el derivado de ciclohexilo metil hidroxi (M1) y el derivado de carboxilo (M2). Las isoenzimas del citocromo P450 2C9 están involucradas en la biotransformación de glimepirida a M1. M1 se metaboliza más a M2 por una o varias enzimas citosólicas, siendo M2 es inactivo. En los animales, M1 posee alrededor de un tercio de la actividad farma-cológica de la glimepirida, pero no está claro si los resultados M1 en efectos clínicamente significativos sobre la glucosa en sangre en seres humanos. Cuando se administra 14C-glimepirida por vía oral a sujetos varones sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad total se recupera en la orina en 7 días. M1 y M2 representan el 80-90% de la radioactividad recuperada en la orina, siendo la proporción de M1 a M2 en la orina de aproximadamente 03:02. Aproximadamente el 40% de la radioactividad total se recuperan las heces. M1 y M2 representan aproximadamente el 70% de la radioactividad recuperada en las heces. No se encontró fármaco sin alterar en la orina o las heces. Después de la dosificación intravenosa en los pacientes, no se observó excreción biliar signifi-cativa de glimepirida o su metabolito M1. Una comparación de la farmacocinética de la glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 < 65 años y los > 65 años fue evaluada en un estudio de dosis múltiples utilizando 6 mg diarios. No hubo diferencias significativas en la farmacocinética glimepirida entre los dos grupos de edad. El AUC media en el estado estacionario para los pacientes de mayor edad fue de aproximadamente un 13% inferior a la de los pacientes más jóvenes; el aclaramiento ajustado por peso promedio para los pacientes de mayor edad fue de aproximadamente un 11% superior a la de los pacientes más jóvenes. Se desconoce si existe un efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del la glimepirida. Toxicidad: los estudios en ratas con dosis de hasta 5.000 partes por millón (ppm) incoroporadas en el pienso (aproximadamente 340 veces la dosis máxima recomendada en humanos) durante 30 meses no mostraron evidencia de carcinogénesis. En ratones, la administración de glimepirida durante 24 meses dio como resultado un aumento en la formación de adenomas benignos de páncreas que fue relacionado con la dosis y se piensa que es el resultado de la estimulación pancreática crónica. No hay formación de adenoma en ratones con una dosis de 320 ppm en el pienso, o 4.654 mg/kg peso corporal/día (aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 8 mg una vez al día). La glimepirida no fue mutagénico en una batería de ensayos de mutagenicidad in vitro e in vivo (prueba de Ames, mutación de célula somática, la aberración cromosómica, la síntesis de ADN no programada, y la prueba de micronúcleos de ratón). No hubo efectos de la glimepirida sobre la fertilidad ratón macho en animales expuestos hasta 2500 mg/kg de peso corporal (> 1.700 veces la dosis máxima recomendada en humanos). La glimepirida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas machos y hembras administrados hasta 4000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 veces la dosis máxima recomendada en humanos).
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración oral:
La glimepirida no debe utilizarse para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 o cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos casos. La glimepirida debe ser administrada con el desayuno o la primera comida principal del día.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La glimepirida está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a la glimepirida o a cualquiera de los ingredientes de la formulación. Los pacientes que han desarrollado una reacción alérgica a los derivados de sulfonamida pueden desarrollar una reacción alérgica a la glimepirida. Las reacciones de hipersensibilidad reportadas incluyen erupciones cutáneas con o sin prurito, así como las reacciones más graves (por ejemplo, anafilaxis, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, disnea). Todas las sulfonilureas, incluyendo la glimepirida, pueden causar una hipoglucemia grave. La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar podría verse afectada como consecuencia de la hipoglucemia. Estos deterioros pueden presentar un riesgo en situaciones que precisen un estado especial importancia, tales como conducir o manejar otra maquinaria. La hipoglucemia grave puede llevar a la inconsciencia o convulsiones y puede dar como resultado, daño temporal o permanente de la función cerebral o la muerte. Los pacientes deben ser educados para reconocer y manejar la hipoglucemia. Se deben tomar precaucions al iniciar y aumentar las dosis de glimepirida en pacientes con predisposición a la hipoglucemia (por ejemplo, los ancianos, los pacientes con insuficiencia renal, y los pacientes con otros medicamentos anti-diabéticos). Los pacientes debilitados o desnutridos, y los que tienen insuficiencia de las glándulas suprarrenales, de la pituitaria o insuficiencia hepática son particularmente susceptibles a la acción hipoglucemiante de los medicamentos reductores de la glucosa. La hipoglucemia también es más probable que ocurra cuando la ingesta calórica es deficiente, después de un ejercicio intenso o prolongado, o cuando se ingiere alcohol. Los síntomas de alerta temprana de la hipoglucemia pueden ser diferentes o menos pronunciados en los pacientes con neuropatía autonómica, en los ancianos, y en los pacientes que tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos u otros agentes simpaticolíticos. Estas situaciones pueden ocasionar una hipoglucemia grave antes de que el paciente sea consciente de la hipoglucemia. Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). La administración de fármacos hipoglucemiantes orales se ha asociado con aumento de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con dieta sola o dieta más insulina. Esta advertencia se basa en el estudio realizado por el Programa de Grupo de la Universidad de Diabetes (UGDP), un estudio clínico prospectivo a largo plazo diseñado para evaluar la eficacia de los fármacos reductores de la glucosa para prevenir o retrasar las complicaciones vasculares en pacientes con diabetes no-insulino-dependiente . En el estudio participaron 823 pacientes que fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento. Aunque no hay datos para la glimepirida, el paciente debe ser informado de los posibles riesgos y ventajas del este fármaco ty de modos alternativos de terapia. No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con la glimepirida o cualquier otro medicamento antidiabético.
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La glimepirida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados de con la glimepirida en mujeres embarazadas. En los estudios con animales no se observó un aumento en las anomalías congénitas, pero tuvo lugar un aumento en las muertes fetales en ratas y conejos a dosis de glimepirida 50 veces (ratas) y 0,1 veces (conejos) la dosis recomendada en humano. Esta toxicidad fetal, observada sólo en dosis que inducen hipoglucemia materna, se cree que es directamente relacionado con la acción farmacológica (hipoglucemia) de glimepirida y se ha observado de manera similar con otras sulfonilureas. La glimepirida debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que los datos sugieren que la glucosa en sangre anormal durante el embarazo se asocia con una mayor incidencia de anomalías congénitas, el tratamiento de la diabetes durante el embarazo debe mantener la glucosa en la sangre lo más cerca posible de lo normal. Se ha observado una hipoglucemia severa prolongada (4 a 10 días) en los neonatos nacidos de madres que recibieron una sulfonilurea en el momento de la entrega. No se sabe si la glimepirida se excreta en la leche humana. Durante los estudios de pre y post-natal en ratas, se detectaron concentraciones significativas de glimepirida en la leche materna y el suero de las crías. Las crías de ratas expuestas a altos niveles de glimepirida durante embarazo y lactancia desarrollaron deformidades esqueléticas consistentes en acortamientos, engrosamiento y flexión del húmero durante el período postnatal. Sobre la base de estos datos en animales y el potencial de hipoglucemia en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se interrumpe la glimepirida.
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INTERACCIONES La administración concomitante de aspirina y glimepirida puede ocasionar una disminución del 34% en la media del AUC de glimepirida y una disminución del 4% en la media de la Cmax de glimepirida. La coadministración de cimetidina o ranitidina con una sola dosis oral de 4 mg de glimepirida no altera significativamente la absorción y disposición del fármaco. En un estudio aleatorizado, doble ciego, y cruzado varios voluntarios sanos fueron tratados con placebo o propranolol 40 mg tres veces al día durante un período total de tratamiento de 5 días. En el día 4 de cada período de estudio, se administró una dosis única de 2 mg de glimepirida estando ambos períodos separados por un período de lavado de 14 días. La administración concomitante de propranolol y glimepirida aumentó significativamente la Cmax, AUC y T ½ por 23%, 22% y 15%, respectivamente de la glimepirida con una disminució del 18%. en su aclaramiento. La recuperación de los metabolitos M1 y M2 en a orina no fue alteradada. Warfarina: En un estudio abierto cruzado y de dos vías, los sujetos sanos recibieron 4 mg de glimepirida al día durante 10 días. Se administraron dosis individuales 25 mg de warfarina 6 días antes de comenzar con glimepirida que tuvo lugar el día 4. La administración concomitante de glimepirida no alteró la farmacocinética de los enantiómeros R y S-warfarina. No se observaron cambios en las proteínas plasmáticas de warfarina. La glimepirida resultó en una disminución estadísticamente significativa en la respuesta farmacodinámica a la warfarina. Las reducciones en el área media bajo el tiempo de protrombina (PT) y la curva de valores máximos de PT durante el tratamiento glimepirida fueron 3,3% y 9,9%, respectivamente, si bien no es probable que sean clínicamente relevantes.
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REACCIONES ADVERSAS Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. En los ensayos clínicos controlados aproximadamente 2.800 pacientes con diabetes tipo 2 fueron sido tratados con glimepirida. En estos ensayos clínicos, aproximadamente 1.700 pacientes fueron tratados durante al menos 1 año. Los eventos adversos, con excepción de la hipoglucemia, que se informaron en 11 ensayos controlados con placebo, ya sea o no considerado como posible o probablemente relacionados con la medicación del estudio se reseumen en la tabla. La duración del tratamiento varió entre 13 semanas a 12 meses.
La incidencia de la hipoglucemia depende de la dosis y se estima en el 4% para la dosis de 1 mg de glimepirida, del 17% para la dosis de 4 mg, y del 16% para la dosis de 8 mg, siempre en monoteraìa. En otros estudios, con dosis de glimepirida de 1, 2, 3, 4, 6 y 8 mg frente a placebo la incidencia de hipoglucemias ascendió al 19.7%. Como todas las sulfonilureas, la glimepirida puede causar una aumento de peso. En los ensayos clínicos, las reacciones alérgicas, tales como prurito, eritema, urticaria, y erupciones maculopapulares o morbiliforme, ocurrieron en menos del 1% de los pacientes tratados con la glimepirida. Estas reacciones suelen resolverse a pesar del tratamiento continuado con la glimepirida. Hay informes postcomercialización de reacciones alérgicas más graves (por ejemplo, disnea, hipotensión, choque). En 11 ensayos controlados con placebo combinados de glimepirida, el 1,9% de los pacientes tratados con el fármaco y el 0,8% de los pacientes tratados con placebo desarrollaron ALT sérica mayor de 2 veces el límite superior del rango de referencia . Otras reacciones adversas descritas son deterioro de la función hepática (por ejemplo con colestasis e ictericia), así como hepatitis, que puede progresar a insuficiencia hepática, porfiria cutánea tarda, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, pancitopenia y reacciones tipo disulfiram. La hiponatremia y el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), han sido observados, la mayoría en pacientes que están tomando otros medicamentos o que tienen condiciones médicas conocidas por causar hiponatremia o el aumento de liberación de la hormona antidiurética.
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PRESENTACIONES AMARYL comp 1, 2 y 4 mg
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 24 de junio de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento
de la diabetes tipo 2 como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar
el control glucémico: