DESCRIPCION

La asociación de glipizida + metformina (G+M) que consiste en dos fármacos con acciones hipoglucemiantes complementarias, ha sido diseñada para el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2 en los cuales ninguno de los dos fármacos en monoterapia reduce adecuadamente los niveles plasmáticos de glucosa

Mecanismo de acción: la glipizida disminuye la glucosa en sangre, estimulando la liberación de insulina del páncreas, un efecto que depende de las células beta en los islotes pancreáticos. Los efectos extrapancréaticos pueden desempeñar un papel en el mecanismo de acción de los fármacos hipoglucemiantes orales del tipo sulfonilurea. El mecanismo por el que la glipizida disminuye la glucosa en la sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. En el hombre, la estimulación de la secreción de insulina por la glipizida en respuesta a una comida es, sin duda, de gran importancia. Los niveles de insulina en ayunas no son elevados, incluso en la administración glipizida a largo plazo, pero la respuesta de la insulina postprandial continúa siendo mejorada después de al menos 6 meses de tratamiento.

La metformina es un agente antidiabético que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, ocasionando la reducción basal y postprandial de glucosa en el plasma . El clorhidrato de metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el aumento de la captación y la utilización la la glucosa periférica

Farmacocinética:

Absorción: en un estudio de dosis única en voluntarios sanos, los componentes glipizida y metformina de G+M (glipizida + metformina) 5 mg/500 mg son bioequivalentes a la suma de ambos medicamentos administrados separadamente. Después de la administración de una sola dosis de G+M (glipizida + metformina) 5 mg/500 mg en comprimidos en sujetos sanos, ya sea con una solución de glucosa al 20% o una solución de glucosa al 20% con la comida, hubo un pequeño efecto de los alimentos sobre la concentración plasmática máxima (Cmáx) y ningún efecto de los alimentos en el área bajo la curva (AUC) de la componente de glipizida. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática (Tmax) para el componente de glipizida se retrasó 1 hora con los alimentos en comparación cuando la misma dosis se administra en ayunas con una solución de glucosa al 20%. La Cmax para el componente metformina se redujo aproximadamente un 14% en los alimentos, mientras que la AUC no se vio afectada. La Tmáx para el componente metformina se retrasó 1 hora después de la comida.

Glipizida: la absorción gastrointestinal de glipizida es uniforme, rápida y prácticamente completa. Las concentraciones plasmáticas máximas se presentan de 1 a 3 horas después de una dosis oral única. La glipizida no se acumula en el plasma en la administración oral repetida. La absorción total y la disposición de una dosis oral no es afectada por los alimentos en voluntarios normales, pero la absorción se retrasó por unos 40 minutos.

Metformina: la biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de aproximadamente 50% a 60%. Los estudios que utilizan dosis orales únicas de comprimidos de metformina de 500 mg, 1500 mg, y 850 mg a 2550 mg, indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, debido a la disminución de la absorción en lugar de una alteración en la eliminación. La comida reduce la magnitud de la absorción de metformina y retrasa ligeramente su absorción observándose una concentración máxima un 40% inferior y una AUC un 25% menor en el plasma y y una prolongación del Tmax de 35 minutos en comparación con la administración de una sola dosis de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación la administración de la misma dosis en ayunas. La relevancia clínica de esta disminución se desconoce.

Distribución

Glipizida: la unión a proteínas en voluntarios que recibieron glipizida ya sea por vía oral o intravenosa es del 98% a 99% 1 hora después de ambas vías de administración. El volumen aparente de distribución de glipizida después de la administración intravenosa es de 11 litros, indicativo de la localización dentro del compartimento de fluido extracelular.

Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de dosis orales únicas de 850 mg es de 654 ± 358 L. La unión a la proteínas plasmáticas de la metformina es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente como una función del tiempo. En las dosis clínicas habituales, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y son generalmente <1 mg / ml. Durante los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5 mg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo y eliminación

Glipizida: el metabolismo de glipizida es extenso y se produce principalmente en el hígado. Los metabolitos primarios son productos de hidroxilación, inactivos, y conjugados polares, y se excretan principalmente en la orina. En la orina se recupera menos del 10% de la glipizida sin cambios. La semi-vida de eliminación varía de 2 a 4 horas en sujetos normales, ya sea por vía intravenosa o por vía oral. El metabolismo y los patrones de excreción son similares por las 2 vías de administración, lo que indica que el metabolismo de primer paso no es significativo.

Metformina: estudios de dosis única por vía intravenosa en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta inalterada en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los humanos) ni excreción biliar. El aclaramiento renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de su eliminación. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente de 17,6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones Especiales:

Pacientes con diabetes tipo 2: en presencia de una función renal normal, no hay diferencias entre la farmacocinética de dosis únicas o múltiples de metformina entre los pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales. Tampoco hay acumulación de metformina en ninguno de los grupos con la dosis clínica habitual

Insuficiencia hepática: El metabolismo y la excreción de glipizida puede tornarse más lenta en los pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado estudios de la farmacocinética de metformina en pacientes con insuficiencia hepática

Insuficiencia renal: el metabolismo y la excreción de glipizida pueden tornarse más lentos en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con la función renal disminuida (basado en el aclaramiento de creatinina), la semi-vida media de la metformina en sangr el aclaramiento renal disminuye en proporción a la disminución del aclaramiento de creatinina

Geriatría: No hay información sobre la farmacocinética de glipizida en pacientes de edad avanzada. Algunos datos sobre la farmacocinética de la metformina en estos pacientes sugieren que el aclaramiento de este fármaco es reducido

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes con un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio

Consideraciones generales: las dosis de G+M (glipizida + metformina) deben individualizarse en función de la eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 20 mg glipizida/2000 mg de metformina. La asociación G+M (glipizida + metformina) debe administrarse con las comidas y se debe iniciar con una dosis baja, con un aumento gradual de la dosis como se describe a continuación, con el fin de evitar la hipoglucemia (en gran parte debido a la glipizida), reducir los efectos secundarios gastrointestinales (en gran parte debido a la metformina)

Con el tratamiento inicial y durante el ajuste de la dosis, se debe llevar a cabo un control adecuado de la glucosa en sangre para determinar la respuesta terapéutica y para identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. A partir de entonces, la hemoglobina glicosilada, HbA1c, se debe medir a intervalos de aproximadamente 3 meses para evaluar la eficacia de la terapia.

Administración oral:

• Adultos: para los pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglicemia no puede ser controlada de forma satisfactoria con la dieta y el ejercicio por sí solos, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg/250 mg una vez al día con una comida. Para los pacientes cuya glucosa en ayunas es de 280 mg/dl a 320 mg/dl una dosis inicial de 2,5 mg/500 mg dos veces al día debe ser considerada. La eficacia de G+M en pacientes cuya glucosa en ayunas excede los 320 mg/dl no se ha establecido. Los incrementos de la dosis para lograr el control adecuado de la glucemia deben hacerse en incrementos de una dosis de 2.5 mg/250 mg al día cada 2 semanas hasta un máximo de 10 mg/1000 mg o 10 mg/2000 mg por día en dosis divididas.

Para los pacientes no controlados adecuadamente con cualquiera de glipizida (u otra sulfonilurea) o metformina sola, la dosis inicial recomendada de G+M (glipizida + metformina) es de 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg dos veces al día con la mañana y la cena. Con el fin de evitar la hipoglucemia, la dosis inicial no debe exceder las dosis diarias de glipizida o la metformina que ya estuvieran tomando. La dosis diaria debe ajustarse en incrementos de no más de 5 mg/500 mg hasta la dosis mínima efectiva para lograr el control adecuado de la glucosa en sangre o una dosis máxima de 20 mg/2000 mg por día.

Poblaciones específicas de pacientes: no se recomienda G+M (glipizida + metformina) para su uso durante el embarazo o para el uso en pacientes pediátricos. La dosificación inicial y de mantenimiento de G+M (glipizida + metformina) debe ser conservadora en pacientes con edad avanzada, debido al potencial para la disminución de la función renal en esta población. Cualquier modificación en la dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar en la prevención de la acidosis láctica asociada a metformina, particularmente en los ancianos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La asociación G+M (glipizida + metformina) está contraindicado en pacientes con pacientes con enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, cuando los niveles séricos de creatinina > 1,5 mg/dl [hombres], > 1,4 mg/dl [mujeres], o cuando se presenta un aclaramiento de creatinina anormal), que también pueden ser resultado de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto de miocardio agudo, y septicemia

G+M está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida a la glipizida o a la metformina clorhidrato.

También esta contraindicada en la acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

La asociación G+M (glipizida + metformina) debe suspenderse temporalmente en los pacientes sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de estos productos puede causar una alteración aguda de la función renal.

INTERACCIONES

Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control de la glucosa en sangre. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, los corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal de calcio, y la isoniazida. Cuando estos medicamentos se administran a pacientes tratados con G+M (glipizida + metformina), el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control de la glucosa. Cuando estos medicamentos se retiran a un paciente tratado con G+M, el paciente debe ser observado de cerca en lo que se refiere a una posible hipoglucemia. La metformina se une de forma insignificante a las proteínas plasmáticas y es, por lo tanto, menos propensa a interactuar con medicamentos altamente unidos a proteínas tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se une extensamente a las proteínas séricas.

Glipizida: La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas, incluyendo la glipizida, puede ser potenciada por ciertos medicamentos, incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroides, algunos azoles, y otros medicamentos que se fijan extensamente a las proteínas como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloranfenicol, probenecid, cumarinas, inhibidores de la monoamino oxidasa, y fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que está recibiendo G+M (glipizida + metformina), el paciente debe ser observado de cerca para la hipoglucemia. Cuando estos medicamentos se retiran a un paciente tratado con G+M, el paciente debe ser observado de cerca por la pérdida de control de la glucosa en sangre. Los estudios in vitro de la unión a las proteínas del suero humano indican que la glipizida se une de manera diferente que la tolbutamida y no interactúa con salicilato o dicumarol. Sin embargo, se debe tener cuidado al extrapolar estos resultados a la situación clínica.

Se ha descrito una interacción potencial entre miconazol oral y los agentes hipoglucemiantes orales, interacción que conduce a una hipoglucemia grave. No se conoce si esta interacción también ocurre con las preparaciones intravenosas, tópicas, o vaginales de miconazol. El efecto de la administración concomitante de fluconazol y glipizida se ha estudiado en un estudio cruzado controlado con placebo en voluntarios normales. Todos los sujetos recibieron glipizida sola y después del tratamiento con 100 mg de fluconazol como una dosis diaria única por vía oral durante 7 días, mostraron un incremento promedio en el AUC de la glipizida después de la administración de fluconazol del 56,9% (rango: 35% - 81%).

Metformina: la coadministración de metformina y furosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados. La furosemida aumentó la concentración en el plasma de metformina en un 22% y el AUC en un 15%, sin cambios significativos en su aclaramiento renal. Por su parte la Cmax y el AUC de la furosemida fueron 31% y 12% menor, respectivamente, que cuando se administra sola, y la semi-vida terminal se la redujo en un 32%, sin cambios significativos en su aclaramiento renal

Nifedipina: en un estudio de interacción metformina-nifedipina en voluntarios sanos normales se observó que la coadministración de nifedipina aumentaba la Cmáx y el AUC en un 20% y 9%, respectivamente de la metformina en plasma y la cantidad excretada en la orina. Tmax y la vida media no se vieron afectados. La nifedipina parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

Los fármacos catiónicos: los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial para interaccionar con la metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Esta interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos mientras que la metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de cimetidina.

Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (excepto para el caso de la cimetidina), la administración de G+M requiere de un ajuste cuidadoso de la dosis y seguimiento de los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan a través del sistema de secreción proximal tubular renal.

REACCIONES ADVERSAS

En un ensayo clínico de 24 semanas en doble ciego con glipizida + metformina como tratamiento inicial, un total de 172 pacientes recibieron 2,5 mg/250 mg, 173 pacientes recibieron 2,5 mg/500 mg, 170 pacientes recibieron 5 mg de glipizida en monoterapia y 177 que recibieron metformina en monoterapia. Los eventos adversos clínicos más comunes en estos grupos de tratamiento se enumeran en la Tabla siguiente .

Reacciones adversas clínicas> 5% en cualquier grupo de tratamiento

Hipoglucemia: En este estudio con dosis de glipizida + metformina de 2,5 mg/250 mg y 2,5 mg/500 mg frente a glipizida y metformina por separado, el número de pacientes con hipoglucemia documentada por los síntomas usuales (como mareos, temblores, sudoración, y hambre) y una glucosa en sangre por punción digital medición < 50 mg/dl fueron del 2,9% para la glipizida, 0% para la metformina, 7,6% para G+M en dosis de 2,5 mg/250 mg, y 9,3% para G+M en dosis 2,5 mg/500 mg. Entre los pacientes tratados con G+M el 2.6% de lños pacientes tuvo que abandonar el estudio, debido a los síntomas de hipoglucemia

Reacciones gastrointestinales: los eventos adversos clínicos más comunes en este estudio fueron diarrea y náuseas/vómitos; la incidencia de estos eventos fue menor G+M en ambas dosis que con el tratamiento con metformina. El 1,2% pacientes de los pacientes tratados con G+M tuvo que discontinuar el tratamiento debido a las reacciones adversas en el l tracto gastrointestinal

Se han reportado raramente alteraciones hepáticas acompañadas de ictericia y colestasis en los tratamientos con la glipizida. En el caso de ocurrir esto con G+M, se debe discontinuar el tratamiento.

PRESENTACIONES

• Metaglip (glipizida y metformina) 2,5 mg/250 mg comprimidos.
• Metaglip (glipizida y metformina) 2,5 mg/500 mg comprimidos
• Metaglip (glipizida y metformina) 5 mg/500 mg comprimidos

La asociación glipizida + metformina no se comercializa en España

REFERENCIAS

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