DESCRIPCION

La gatifloxacina es un antibiótico sintético del grupo de las quinolonas de tercera generación. Está indicado para el tratamiento de infecciones graves incluyendo ciertos tipos de gonorrea y ciertas infecciones los pulmones, senos paranasales, piel y tracto urinario.

Mecanismo de acción: la gatifloxacina es una 8-metoxifluoroquinolona con actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos gram-negativos y gram-positivos. La acción antibacteriana de la gatifloxacina resulta de la inhibición de la ADN girasa y la topoisomerasa IV. La ADN girasa es una enzima esencial que interviene en la replicación, transcripción, y la reparación del ADN bacteriano. La topoisomerasa IV es una enzima que juega un papel clave en la partición del ADN cromosómico durante la división celular bacteriana. El resto C-8-metoxi contribuye a una mayor actividad y menor selección de mutantes resistentes de bacterias gram-positivas en comparación con las quinolonas que carecen de este radical.

El mecanismo de acción de las fluoroquinolonas, incluyendo la gatifloxacina, es diferente de la de las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas. Por lo tanto, las fluoroquinolonas pueden ser activos contra patógenos que son resistentes a estos antibióticos. No hay resistencia cruzada entre gatifloxacina y las clases mencionadas de antibióticos.

La gatifloxacina, al igual que con otras fluoroquinolonas, es antagónico con la rifampicina frente a enterococos.

La resistencia a la gatifloxacina in vitro se desarrolla lentamente a través de mutaciones en varios pasos. La resistencia a la gatifloxacina in vitro se produce a una frecuencia general de entre 1 x 10^-7 a 10^-10. Aunque se ha observado resistencia cruzada entre la gatifloxacina y algunas otras fluoroquinolonas, algunos microorganismos resistentes a otras fluoroquinolonas pueden ser susceptibles a gatifloxacino.

Farmacocinética: después de la administración oral la gatifloxacina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se puede administrar con o sin alimentos, siendo su biodisponibilidad absoluta del 96%. Las concentraciones plasmáticas máximas de gatifloxacina ocurren generalmente 1-2 horas después de la administración oral.

Las vías oral e intravenosa de administración de la gatifloxacina pueden ser consideradas intercambiables, ya que los parámetros farmacocinéticos de la gatifloxacina después de la administración intravenosa por infusión en 1 hora son similares a los observados para la gatifloxacina administrada por vía oral cuando se administran dosis iguales.

La farmacocinética gatifloxacina es lineal e independiente del tiempo dentro del rango de dosis que van de 200 a 800 mg administrados durante un período de hasta 14 días. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan con la tercera dosis oral o intravenosa diaria de gatifloxacina. Las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en el estado estacionario alcanzado después de un régimen de dosificación de 400 mg una vez al día son de aproximadamente 4,2 mg/ml y 0,4 mg/ml, respectivamente, para la administración oral y 4.6 mg/ml y 0,4 mg/ml, respectivamente, para la administración intravenosa.

La gatifloxacina se une aproximadamente en un 20% a las proteínas plasmáticas en voluntarios y es independiente de la concentración. En consonancia con la baja unión a proteínas, las concentraciones de la gatifloxacina en saliva son aproximadamente iguales a las del plasma. El volumen medio de distribución de la gatifloxacina en el estado estacionario (Vdss) oscila entre 1.5 y 2.0 L/kg. La gatifloxacina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo en muchos tejidos y fluidos corporales. La rápida distribución de gatifloxacino en los tejidos resulta en concentraciones más altas en la mayoría de gatifloxacina tejidos diana que en el suero.

La gatifloxacina experimenta un metabolismo limitado en los seres humanos con menos del 1% de la dosis excretada en la orina como metabolitos etilendiamina y metiletilendiamina.

Los estudios in vitro con isoenzimas del citocromo P450 (CYP) indican que la gatifloxacina no inhibe el CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP1A2, lo que sugiere que es improbable que la gatifloxacina afecte la farmacocinética de los fármacos metabolizados por estas enzimas (por ejemplo, midazolam, ciclosporina, warfarina, teofilina).

Los estudios in vivo en animales y humanos indican que la gatifloxacina no es un inductor enzimático. Por lo tanto, es improbable que altere la eliminación metabólica de sí mismo o de otros medicamentos coadministrados.

La gatifloxacina se excreta como fármaco inalterado principalmente por el riñón. Más del 70% de una dosis de gatifloxacina, se recupera como fármaco inalterado en la orina dentro de las 48 horas tras la administración oral e intravenosa, y el 5% se recupera en las heces. Menos de 1% de la dosis se recupera en la orina como metabolitos.

La semi-vida de eliminación de gatifloxacina oscila entre 7-14 horas y es independiente de la dosis y de vía de administración. Igualmente el aclaramiento renal es independiente de la dosis con un valor medio que oscila desde 124 hasta 161 ml/min. y tiene lugar por filtración glomerular y secreción tubular. La gatifloxacina también se excreta mínimamente por la bilis, ya que se recupera un 5% de la dosis en las heces como fármaco inalterado.

Toxicidad: en tres especies animales (ratas, perros sabuesos y macacos) que recibieron dosis orales gatifloxacina aproximadamente 1,0 a 19 veces la dosis humana durante de uno a seis meses, la microscopía electrónica mostró vesiculación del retículo endoplásmico y disminución de los gránulos secretores en las células B pancreáticas de las tres especies. Estos cambios ultraestructurales correlacionados con la vacuolización de las B-células pancreáticas también fueron observados en perros que recibieron durante uno o seis meses una dosis que era aproximadamente equivalente a la dosis en humanos. Después de un periodo de recuperación de 4 semanas sin la gatifloxacina, se observó en la rata la recuperación parcial de estos cambios del páncreas y la completa recuperación fue evidente en perros beagle y macacos.

A diferencia de algunos otros antibacterianos quinolónicos, no se observaron indicios de fototoxicidad cuando el gatifloxacino se evaluó en los modelos de ratón o de cobaya desnudos usando luz solar simulada o radiación UVA, respectivamente.

A diferencia de otros miembros de la clase de las quinolonas, no se observaron en 6 meses cristaluria, toxicidad ocular y degeneración testicular en los estudios de dosis repetida en ratas o perros.

Mientras que algunos antibacterianos quinolónicos tienen actividad proconvulsivante que se agrava con el uso concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, la gatifloxacina no produce un aumento de la actividad convulsivante s cuando se administra por vía intravenosa a ratones a dosis de hasta 100 mg/kg en combinación con el AINE fenbufeno.

Las quinolonas antibacterianas causan artropatía en animales inmaduros. No hay evidencia de artropatía en ratas completamentey perros maduros que recibieron gatifloxacina durante 6 meses a dosis de 240 o 24 mg/kg, respectivamente (aproximadamente 1,5 veces la dosis máxima en humanos). Sin embargo, se manifestaron artropatía y condrodisplasia en perros inmaduros tratados con 10 mg/kg por vía oral gatifloxacina durante 7 días (aproximadamente igual a la máxima dosis). La relevancia de estos resultados para el uso clínico de la gatifloxacina es desconocida.

Algunos miembros del grupo de las quinolonas pueden causar prolongación del intervalo QT en perros. En el caso de la gatifloxacina dosis intravenosas en bolo 10-mg/kg de no tuvieron efecto sobre el intervalo QT en perros anestesiados.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de infecciones producidas por gérmenes sensibles:

La gatifloxacina está indicada para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de los microorganismos designados en las condiciones que se enumeran a continuación:

• Exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica debida a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus.
• Sinusitis aguda por Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae.
• Neumonía por Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a múltiples fármacos [MDRSP]) *, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila o adquirida en la comunidad. (Ver Estudios Clínicos).
• Las infecciones de la piel y estructuras de la piel no complicadas (por ejemplo, abscesos simples, furúnculos, foliculitis, infecciones de heridas y celulitis), debido a Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes.
• Las infecciones urinarias no complicadas del tracto (cistitis), debido a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis.
• Las infecciones complicadas del tracto urinario debido a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis.
• La pielonefritis por Escherichia coli.
• La gonorrea uretral no complicada y la gonorrea cervical por Neisseria gonorrhoeae, asi como las infecciones agudas no complicadas del recto en las mujeres debido a la Neisseria gonorrhoeae

Administración oral o intravenosa

• Adultos:

En los pacientes con insuficiencia renal se recomienda una dosis inicial de 400 mg reduciendo las dosis subsiguentes a 200 mg/día,

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La gatifloxacina está contraindicada en personas con antecedentes de hipersensibilidad a la gatifloxacina o cualquier otro agente antimicrobiano de la clase de las quinolonas.

La seguridad y eficacia de la gatifloxacina en pacientes pediátricos, adolescentes (menores de 18 años de edad), mujeres embarazadas y mujeres lactantes no han sido establecidas.

La gatifloxacina tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc del electrocardiograma en algunos pacientes. Esta prolongación del intervalo QTc puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares incluyendo torsades de pointes. Se han reportado casos raros de torsades de pointes espontáneamente en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo la gatifloxacina. Casi todos estos casos, poco frecuentes, se asociaron con uno o más de los siguientes factores: edad mayor de 60 años, el sexo femenino, la enfermedad cardiaca subyacente, y/o el uso de otros medicamentos. No se ha producido morbilidad cardiovascular o mortalidad atribuible a la prolongación del intervalo QTc en más de 44.000 pacientes tratados con gatifloxacina en los ensayos clínicos. Entre estos se incluyen 118 pacientes en tratamiento simultáneo con fármacos que prolongan el intervalo QTc y 139 pacientes con hipopotasemia no corregida. Sin embargo la gatifloxacina debe evitarse en pacientes con prolongación conocida del intervalo QTc, en pacientes con hipopotasemia no corregida, y los pacientes que reciben antiarrítmicos de la clase IA (quinidina, procainamida) o clase III (amiodarona, sotalol).

No se han realizado estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos entre la gatifloxacina y los fármacos que prolongan el intervalo QTc, como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos. La gatifloxacina debe utilizarse con precaución cuando se administra al mismo tiempo que estos medicamentos, así como en pacientes con condiciones proarrítmicas existentes, tales como bradicardia clínicamente significativa o isquemia miocárdica aguda.

La magnitud de la prolongación del intervalo QTc aumenta con el aumento de las concentraciones de la droga Por lo tanto, la dosis recomendada y la velocidad de infusión intravenosa no deben excederse.

Se han reportado alteraciones en la glucosa de la sangre, incluyendo los síntomas hiper e hipoglucemia, con gatifloxacina, por lo general en pacientes diabéticos. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso de la glucosa en sangre cuando la gatifloxacina se administra a los pacientes con diabetes.

La dosis de gatifloxacina debe ajustarse según la función renal subyacente.

Las quinolonas, incluyendo la gatifloxacina pueden causar rupturas de tendones del hombro, la mano, del tendón de Aquiles u otros tendones que requieren reparación quirúrgica o dan como resultado una incapacidad prolongada. Este riesgo puede ser mayor en los pacientes que son tratados simultáneamente con corticosteroides, especialmente los ancianos. La gatifloxacina se debe suspender si el paciente experimenta dolor, inflamación o ruptura de un tendón. Los pacientes deben descansar y abstenerse de hacer ejercicio hasta que se ha excluido el diagnóstico de la tendinitis o la ruptura del tendón. La ruptura del tendón puede ocurrir durante o después de la terapia con quinolonas, incluyendo la gatifloxacina.

Han sido reportados casos raros de polineuropatía axonal sensorial o sensitivomotora afectando a los axones pequeños y/o grandes que resultan en parestesias, hipoestesias, disestesias y debilidad en pacientes que reciben quinolonas.

Se ha informado de convulsiones, aumento de la presión intracranea y psicosis se en pacientes tratados con quinolonas. Las quinolonas también pueden causar alteraciones del sistema nervioso central (SNC), lo que puede dar lugar a temblores, inquietud, sensación de mareo, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas e insomnio. Estas reacciones pueden ocurrir después de la primera dosis. Si se producen estas reacciones en pacientes que reciben la gatifloxacina, el fármaco debe ser descontinuado y se deben tomar medidas apropiadas.

INTERACCIONES

La exposición sistémica a la gatifloxacina se incrementa después de la administración concomitante de probenecid. Por el contrario la administración concomitante de gatifloxacina y sulfato ferroso o antiácidos que contengan sales de aluminio o magnesio reduce la absorción del fármaco. La gatifloxacina puede ser administrada 4 horas antes de la administración de los suplementos dietéticos que contienen zinc, magnesio o hierro (como multivitaminas).

No hay interacciones farmacocinéticas significativas cuando la leche o el carbonato de calcio se administran de forma concomitante con la gatifloxacina. La administración concomitante de 200 ml de leche o 1,000 mg de carbonato de calcio con dosis de gatifloxacina de 200 mg para el estudio de la leche y dosis de gatifloxacina de 400 mg para el estudio de carbonato de calcio, no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de la gatifloxacina..

Se han descrito interacciones farmacocinéticas menores después de la administración concomitante de gatifloxacina y digoxina; no parecen ser necesarias modificaciones en las dosis de cualquiera de estos fármacos.

No hay interacciones farmacocinéticas significativas cuando la cimetidina, midazolam, teofilina, warfarina, glibenclamida se administran de forma concomitante con la gatifloxacina. Estos resultados y los datos de los estudios in vitro sugieren que es improbable que la gatifloxacina que altere significativamente el aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados por las isoenzimas CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

La gatifloxacina debe evitarse en pacientes con prolongación conocida del intervalo QTc, en pacientes con hipopotasemia no corregida, y los pacientes que reciben antiarrítmicos de la clase IA (quinidina, procainamida) o clase III (amiodarona, sotalol).

REACCIONES ADVERSAS

Al igual que con otras quinolonas la gatifloxacina se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos conocidos o sospechados del SNC, tales como la aterosclerosis cerebral severa, epilepsia, y otros factores que predisponen a convulsiones.

Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad y/o anafilácticas graves y ocasionalmente mortales en pacientes tratados con quinolonas. Estas reacciones pueden ocurrir después de la primera dosis. Algunas reacciones han sido acompañadas por colapso cardiovascular, hipotensión/shock, convulsiones, pérdida del conocimiento, hormigueo, angioedema (incluyendo la lengua, la laringe, la garganta o edema facial/inflamación), obstrucción de las vías respiratorias (incluyendo broncoespasmo, disnea y respiratorio agudo angustia), disnea, urticaria, picazón y otras reacciones cutáneas graves.

La gatifloxacina debe suspenderse a la primera aparición de una erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad agudas graves pueden requerir tratamiento con epinefrina y otras medidas de reanimación, incluyendo el oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos, corticosteroides, aminas presoras, y la gestión de las vías respiratorias, según criterio clínico.

Se han reportado eventos fatales graves, algunos debido a la hipersensibilidad y algunos debido a una etiología incierta, en pacientes que recibieron una terapia antibacteriana. Estos eventos pueden ser graves y, en general ocurren después de la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicas pueden incluir uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, erupción cutánea o reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson); vasculitis, artralgia, mialgia, enfermedad del suero; neumonitis alérgica, nefritis intersticial; insuficiencia renal aguda o insuficiencia hepática; hepatitis, ictericia, necrosis hepática aguda o fracaso hepático; anemia, incluyendo hemolítica y aplástica; trombocitopenia, incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica; leucopenia; agranulocitosis; pancitopenia; y/o otras anormalidades hematológicas.

La colitis pseudomembranosa ha sido reportada con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la gatifloxacina, y puede variar en severidad de leve a potencialmente mortal. Es importante, por tanto, considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de cualquier agente antibacteriano. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora del colon y puede permitir sobrecrecimiento de clostridios. Los estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es la causa primaria de "colitis asociada a antibióticos." Una vez que se ha establecido el diagnóstico de colitis seudomembranosa, deben iniciarse las medidas terapéuticas. Los casos leves de colitis pseudomembranosa responden generalmente a la interrupción del fármaco solo. En casos moderados a severos, se debe considerar a la gestión con los fluidos y electrolitos, suplementación de proteínas y tratamiento con un fármaco antibacteriano clínicamente efectivo contra C. difficile.

La gatifloxacina no ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la sífilis. Los agentes antimicrobianos utilizados en dosis altas durante periodos cortos de tiempo para tratar la gonorrea pueden enmascarar o retrasar los síntomas de la sífilis en incubación. Todos los pacientes con gonorrea deben hacerse una prueba serológica para la sífilis en el momento del diagnóstico.

PRESENTACIONES

TEQUIN, Solución inyectable 40 mg en 40 mL; 200 mg en una solución de 200 mL/ comp. 400 mg . ; gotas oftálmicas. BRISTOL-MYERS SQUIBB

La gatifloxacina oral e intravenosa ha sido retirada en USA. Se sigue comercializando en otros países

REFERENCIAS

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