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DESCRIPCION
La inmunoglobulina
de conejo antitimocitos humanos es un inmunosupresor selectivo que actúa
sobre los linfocitos T, y en consecuencia, impide que estos ejerzan su
efecto inmunológico. La globulina anti-timocito se utiliza para
reducir el riesgo de rechazo en los trasplantes.
Mecanismo
de acción: la globulina anti-timocito produce la depleción
linfocitaria, reconociendo la mayoría de las moléculas involucradas
en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo
del injerto, como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, CD18, CD25, HLA-DR y HLA clase
1. Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis
dependiente del complemento y más aún por un mecanismo de
opsonización Fc-dependiente, a través del sistema de células
monocitofagocitarias.
La inmunoglobulina
de conejo antitimocitos humanos, además de su efecto de depleción
de linfocitos T, estimula otras respuestas de la función linfocitaria
relacionadas con su actividad inmunosupresora.
In vitro,
en una concentración del orden de 0.1 mg/ml, la globulina anti-timocitoctiva
los linfocitos T y estimula su proliferación (así como las
dos subpoblaciones CD4+ y CD8+) con síntesis de IL-2 y IFN-g
y expresión de CD25. Esta actividad mitogénica incluye principalmente
la vía CD2. A concentraciones más altas, la inmunoglobulina
antitimocito inhibe las respuestas proliferativas linfocitarias a otros
mitógenos, con bloqueo postranscripcional de la síntesis
de IFN-g y CD25, pero sin reducción
de la secreción de la IL-2.
La globulina
anti-timocito no activa los linfocitos B in vitro. Además, el bajo
riesgo de desarrollo de linfomas de células B observados en los
pacientes tratados con este fármaco se puede explicar mediante
los siguientes mecanismos:
- 1. Ausencia
de activación de los linfocitos B por lo cual no se diferencian
en plasmocitos.
- 2. Actividad
antiproliferativa hacia los linfocitos B y algunas cepas de células
linfoblastoides.
Durante
la inmunosupresión en los trasplantes, los pacientes tratados con
globulina antitimocito presentan una linfopenia profunda (definida como
depleción superior a 50% de su valor basal), desde el primer día
después del comienzo del tratamiento. Esta linfopenia persiste
a lo largo del tratamiento y aún después del mismo (en promedio,
alrededor de 40% de los pacientes recuperan mas de 50% del recuento Iinfocitario
inicial al cabo de tres meses).
La monitorización
de las subpoblaciones linfocitarias (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25),
confirma el amplio espectro de especificidad de la globulina anti-timocito
frente a los linfocitos T. Durante las dos primeras semanas de tratamiento,
el recuento absoluto de todas las subpoblaciones, con excepción
de los linfocitos B y los monocitos, muestra una depleción muy
importante (superior a 85% para las CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 y CD57).
Al comenzar
el tratamiento, los monocitos sufren una depleción de menor magnitud.
Los linfocitos B prácticamente no se ven afectados. La mayoría
de las subpoblaciones recupera más de 50% de su valor inicial antes
del segundo mes. La depleción de linfocitos CD4 persiste durante
mucho tiempo y es posible observarla todavía a los seis meses,
lo que invierte el índice CD4/CD8.
Farmacocinética:
después de una primera perfusión de 1.25 mg/kg de globulina
anti-timocito (en caso del trasplante renal), los niveles séricos
de IgG de conejo varían entre 10 y 40 µg/ml. Los niveles
séricos disminuyen de forma constante hasta la siguiente perfusión,
con una vida media de eliminación estimada de 2 a 3 días.
Las concentraciones
mínimas de IgG de conejo aumentan progresivamente alcanzando de
20 a 170 µg/ml, al final del tratamiento de 11 días. Posteriormente
se observa una disminución progresiva al suspender la administración.
Sin embargo, la IgG de conejo aún puede ser detectada en 80% de
los pacientes al cabo de dos meses. Se ha observado una inmunización
significativa contra la IgG de conejo en alrededor de 40% de los pacientes.
En la mayoría
de los casos, esta inmunización se produce durante los primeros
15 días luego del inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan
inmunización
igualmente muestran una disminución más rápida de
las concentraciones mínimas de IgG de conejo.
Toxicidad:
Los estudios de toxicidad por administración única y repetida
no han demostrado una toxicidad específica de la globulina anti-timocito.
No se han
realizado estudios de mutagenicidad, reproducción, o genotoxicidad
con este fármaco.
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INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
 Prevención
y tratamiento de episodios de rechazo en trasplante renal, pancreático,
hepático o cardíaco:
Administracion
intravenosa
- Adultos:
1 a 1.5 mg/kg/día durante 2 a 9 días luego del trasplante
renal, pancreático o hepático y durante 2 a 5 días
luego del trasplante de corazón, correspondiente
a una dosis acumulativa de 2 a 7.5 mg/kg en caso de trasplante cardiaco
y de 2 a 13.5 mg/kg para otros órganos.
Tratamiento
del rechazo agudo de injertos:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
1.5 mg/kg/día durante 3 a 14 días, correspondiente a una
dosis acumulativa de 4.5 a 21 mg/kg.
Tratamiento
de la aplasia medular:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
2.5 a 3.5 mg/kg/día durante 5 días consecutivos, correspondiente
a una dosis acumulativa de 12.5 a 17.5 mg/kg. La indicación de
este medicamento en la aplasia medular no se ha establecido en ensayos
clínicos controlados
Prevención
de la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica:
Adminisytración
intravenosa
- Adultos:
eEn caso de trasplante de injertos (médula ósea o células
madre hematopoyéticas de sangre periférica) procedente
de donantes emparentados con el paciente no HLA idénticos o de
donantes no emparentados con el paciente HLA idénticos, en pacientes
adultos se recomienda administrar globulina anti-timocito como tratamiento
preliminar a razón de 2.5 mg/kg/día desde el día
-4 hasta el día -2 o -1 correspondiente a una dosis acumulativa
de 7.5 a 10 mg/kg.
En el caso
de la enfermedad injerto contra huésped aguda resistentea los corticoides,
la posología debe definirse en función de cada caso. Normalmente
está comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día durante 5 días.
Tratamiento del síndrome mielodisplásico
Administración
intravenosa
- Adultos:
datos limitados sugieren una infusión de 3.75 mg/kg IV al día
durante 5 días
Laglobulina
anti-timocito humanos se administra habitualmente como parte de un protocolo
terapéutico en combinación con varios agentes inmunodepresores.
Las dosis
diarias necesarias de corticoides y antihistamínicos intravenosos
deben administrarse antes de la perfusión de inmunoglobulina de
conejo antitimocitos humanos.
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CONTRAINDICACIONES:
Y PRECAUCIONES
La globulina
anti-timocito está contraindicada en las infecciones agudas en
las que esté contraindicada cualquier inmunosupresión complementaria.
También está contraindicada en pacientes con alergia conocida
a las proteínas de conejo o a alguno de los componentes de la preparación.
La inmunoglobulina
antitimocitos humanos de conejo debe utilizarse siempre bajo estricta
supervisión médica hospitalaria.
Algunas
reacciones adversas severas pueden estar relacionadas con la velocidad
de perfusión. Debe respetarse siempre la velocidad de perfusión
recomendada. Los pacientes deben ser cuidadosamente observados durante
la perfusión. Debido al riesgo de reacciones de tipo de enfermedad
del suero, deberán tomarse precauciones especiales en los pacientes
que ya han recibido inmunoglobulinas de conejo.
En caso
de aparición de reacciones adversas, puede disminuirse la velocidad
de la perfusión o bien interrumpirla hasta que desaparezcan los
síntomas.
En caso
de producirse una reacción anafiláctica debe interrumpirse
de manera inmediata y permanente la administración. En caso de
reacción o shock anafiláctico, se instaurará el tratamiento
sintomático adecuado para shock.
El recuento
y la fórmula sanguínea deben continuarse durante dos semanas
después de la interrupción del tratamiento. Debe observarse
cuidadosamente el recuento de plaquetas en los pacientes que presentan
trombocitopenia relativa inicial (< 150 x 10-9 plaquetas/L)
y especialmente en los pacientes cardiacos trasplantados.
En caso
de trasplante de órgano de considerarse una reducción de
la posología cuando el recuento de plaquetas sea < 80 x10-9
plaquetas/L, o cuando el recuento de leucocitos sea < 2.5 x10-9
células/L. Si aparece trombocitopenia (< 50 x 10-9
células/L.) o leucopenia (< 1.5 x 10-9 células/L.)
severa y persistente, deberá interrumpirse el tratamiento.
En los protocolos
de acondicionamiento el riesgo infeccioso está claramente incrementado.Además,
el riesgo de recidiva de la enfermedad maligna inicial aumenta. Por tanto,
deben considerarse estos elementos.
En la aplasia
medular, el tratamiento inmunosupresor aumenta el riesgo de infección
(especialmente fúngica) aparte del de la aplasia misma.. Debe tener
en cuenta el mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas observadas durante y después de una perfusión de
globulina anti-timocito son reacciones adversas sistémicas que
pueden manifestarse en forma de escalofríos, fiebre, hipotensión,
taquicardia, vómitos, disnea. También se han observado reacciones
adversas locales, como dolor en el lugar de la perfusión y tromboflebitis
periférica.
Algunas
reacciones alérgicas retardadas como enfermedad del suero (fiebre,
prurito, erupción cutánea asociada a dolores, a dolores
articulares o dolores musculares), pueden aparecer entre 7 y 15 días
después del inicio del tratamiento. Las reacciones alérgicas
graves inmediatamente son excepcionales.
Las reacciones
adversas más frecuentes y más graves se producen después
de la primera perfusión. El mecanismo de algunas de estas reacciones
está asociado probablemente con una liberación de citocinas.
La medicación previa con corticoides y antihistamínicos,
la disminución de la velocidad de perfusión o la utilización
de un volumen mayor de solvente (solución isotónica de cloruro
sódico a 0.9% o de glucosa a 5%) pueden reducir la incidencia y
la gravedad de algunas reacciones adversas.
Durante y después del tratamiento con inmunoglobulina de conejo
antitimocitos humanos se han notificado efectos adversos asociados a la
presencia de anticuerpos que inducen reacciones cruzadas, como neutropenia
y trombocitopenia. Estas reacciones pueden producirse durante los dos
primeros días del tratamiento o al finalizar la terapia. El mecanismo
de estos efectos incluye la presencia de reacciones cruzadas de los anticuerpos
con polinucleares neutrófilos o plaquetas. El monitoreo del recuento
de leucocitos y de plaquetas permite reducir su gravedad y su frecuencia.
Durante y después del tratamiento con inmunoglobulinas de conejo
antitimocitos humanos se han notificado efectos adversos asociados a una
inmunosupresión excesiva, entre los cuales se encuentran las complicaciones
infecciosas (bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias), y
algunos fenómenos neoplásicos malignos (particularmente
síndrome linfoproliferativo). Es importante tener en cuenta que
los tratamientos inmunosupresores asociados o administrados anteriormente
pueden influir en la situación presente de inmunosupresión
excesiva.
Existe un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos cuando se asocia
con otros inmunosupresores.
En los protocolos de acondicionamiento el riesgo infeccioso relacionado
con la administración de globulina anti-timocito está claramente
incrementado.
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