DESCRIPCION

La grepafloxacina es una fluroroquinolona de tercera generación, con un amplio espectro de actividad antimicrobiana, activa por vía oral. Está indicada en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes sensibles.

Mecanismo de acción: la acción antibacteriana de la grepafloxacina resulta de la inhibición de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV. La ADN girasa es una enzima esencial que interviene en la replicación, transcripción y reparación del ADN bacteriano. La topoisomerasa IV es una enzima que juega un papel clave en la partición del ADN cromosómico durante la división celular bacteriana. El mecanismo de acción de las fluoroquinolonas, incluyendo la grepafloxacina, es diferente de la de las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas. Por lo tanto, las fluoroquinolonas pueden ser activos contra patógenos que son resistentes a estos antibióticos. No hay resistencia cruzada entre grepafloxacina y las clases mencionadas de antibióticos.

La grepafloxacina tiene actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos aerobios gram-positivos y gram-negativos, así como frente algunos microorganismos atípicos. La producción de beta-lactamasa no tiene ningún efecto sobre la actividad de la grepafloxacina y las cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina son sensibles in vitro a la grepafloxacina. La grepafloxacin es bactericida en concentraciones iguales o ligeramente superiores a las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM).

La resistencia a la grepafloxacina través de una mutación espontánea in vitro se produce a baja frecuencia (10^-8 a 10^-10). Al igual que con otras fluoroquinolonas, la frecuencia de mutación es mayor para las especies de Pseudomonas y Stenotrophomonas maltophilia que para otros microorganismos. Cuando se desarrolla la resistencia, lo hace a través de aumentos graduales lentos. En los ensayos clínicos, los mutantes resistentes a grepafloxacina se encuentran raramente en el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles.

Aunque la resistencia cruzada se ha observado entre la grepafloxacina y algunas otras fluoroquinolonas, algunos microorganismos resistentes a otras quinolonas son susceptibles a la grepafloxacina.

La grepafloxacina ha demostrado ser activa frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas:

Aeróbicos gram-positivos: Streptococcus pneumoniae (cepas sensibles a la penicilina), Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a la meticilina), Staphylococcus epidermidis (cepas susceptibles a la meticilina), Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae, (cepas resistentes a la penicilina), Streptococcus pyogenes.

Aeróbicos gram-negativos: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Citrobacter freundii, Citrobacter (diversus) koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Otros microorganismos: Chlamydia trachomatis; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila

Farmacocinética: la grepafloxacina es rápida y extensamente absorbida después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 70%. Las máximas concentraciones plasmáticas se obtienen a las 2 o 3 horas después de su administración, mientras que las concentraciones en el estado de equilibrio se alcanzan a los 7 días. No hay diferencias en los parámetros farmacocinéticos de grepafloxacina entre los tratamientos en ayunas o con alimentos. La leche no tiene ningún efecto sobre la Cmax, Tmax, o AUC de grepafloxacina después de la administración oral. La neutralización de la acidez gástrica por la administración intravenosa de un antagonista de histamina tipo-2 (famotidina) no afectala absorción u otras propiedades farmacocinéticas de la grepafloxacina.

El volumen aparente de distribución después de la administración oral de 400 mg es de grepafloxacina 5.07 ± 0.95 L/kg, lo que sugiere que la grepafloxacina se distribuye ampliamente en los espacios extravasculares. La unión de grepafloxacina a las proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente 50%).

La vida media de eliminación plasmática de grepafloxacina en el estado estacionario es de 15,7 ± 4,2 horas. La grepafloxacina se elimina predominantemente mediante metabolismo hepático y excreción biliar. Menos de 10% de una dosis oral se excreta sin cambios en la orina. Aproximadamente el 88% de una dosis oral de 400 mg de grepafloxacina radiomarcado se recupera en la orina (38%) y las heces (50%) en 7 días. Los metabolitos de la grepafloxacina incluyen el glucurónido (metabolito principal), conjugados de sulfato y metabolitos oxidativos. Los metabolitos oxidativos se forman principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2), mientras que el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) tiene una implicación menor. Los metabolitos no conjugados tienen poca actividad antimicrobiana en comparación con el fármaco original. Los metabolitos conjugados no tienen actividad antimicrobiana.

Insuficiencia hepática: dos estudios se llevaron a cabo para evaluar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la grepafloxacina. Ambos estudios evaluaron sujetos con función hepática normal, con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). En un estudio, el aclaramiento oral se redujo en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 5) en relación con los sujetos con función hepática normal (n = 6). En el segundo estudio el aclaramiento oral se redujo en aproximadamente un 15% en sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 5) en relación con los sujetos con función hepática normal (n = 8). Debido a los diferentes resultados de los dos estudios, no es posible determinar un ajuste de la dosis apropiada para los sujetos con insuficiencia hepática leve. En ambos estudios, el aclaramiento oral se redujo en> 50% en sujetos con insuficiencia hepática moderada (n = 9, n = 3) en comparación con sujetos con función hepática normal (n = 6, n = 8). Por lo tanto la grepafloxacina está contraindicada para uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: El aclaramiento renal de la grepafloxacina fue 0,458 ± 0,04 ml / min por kg en adultos con función renal normal. El efecto de los diversos grados de función renal en la farmacocinética de la grepafloxacina se evaluó en 15 pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina oscilan de 7,5 a 64 ml/min) en comparación con cinco adultos con función renal normal. Los diversos grados de la función renal no afectó sustancialmente a las propiedades farmacocinéticas de la grepafloxacina.

Toxicidad: las quinolonas causan artropatías en ratas y perros jóvenes. Además, estos fármacos se asocian con una mayor incidencia de osteocondrosis en ratas en comparación con la incidencia en ratas tratadas con vehículo. Se ha observado toxicidad asociada a la grepafloxacina en las articulaciones (cavitación con la pérdida de matriz cartilaginosa y condrocitos con fibrilación del cartílago) en los perros más jóvenes tratados con 100 mg/kg por inyección intravenosa o subcutánea durante 1 semana. También se observó toxicidad asociada a la grepafloxacina (ampollas del cartílago articular) en perros jóvenes que recibieron dosis orales de 80 mg / kg por día (aproximadamente 4,3 veces la dosis humana recomendada máxima diaria en mg/m2 durante 4 semanas). Con dosis orales bajas de 60 mg / kg por día (aproximadamente 3,2 veces la dosis diaria máxima recomendada para seres humanos en mg/m2) durante 4 semanas no se observó ninguna toxicidad. La relevancia clínica de estas observaciones es desconocida.

En el perro, las dosis orales de 30 mg/kg y superiores causaron la prolongación del intervalo QT, aunque los resultados fueron variables. La administración intravenosa de grepafloxacina en dosis de 10 mg/kg provocó una hipotensión moderada en perros anestesiados y conejos.

En las pruebas de fototoxicidad, los ratones expuestos a radiación ultravioleta A (similar a la utilizada en las cabinas de bronceado, mientras que la luz del sol contiene un amplio espectro de la radiación UV) después de la administración de la grepafloxacina en una sola dosis oral de 200 mg/kg (1,6 veces la dosis humana máximal) mostraron un leve enrojecimiento en las orejas. Reacciones fototóxicas como esta han sido reportadas con otras quinolonas.

Las opacidades lenticulares que a veces se observan después de un largo tratamiento con dosis altas con otras quinolonas, no se observaron con la grepafloxacina en un estudio de 52 semanas en monos.

No se han realizado estudios a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico de la grepafloxacina. La grepafloxacina no fue mutagénica en el test de Ames, en el ensayo de mutación genética, en el ensayo del micronúcleo en el ratón, y en un ensayo de reparación del ADN no programada usando hepatocitos de rata. La grepafloxacin fue mutagénica en una prueba de la reparación del ADN bacteriano y en un ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro.

En un estudio de fertilidad intravenosa rata, grepafloxacina no produjo cambios en el ciclo estral de las hembras, la cópula o la fertilidad de machos o hembras.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de infecciones leves a moderadas causadas por microorganismos susceptibles

• Agudizaciones de la bronquitis crónica causada por Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis.
• Neumonía causada por Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae o adquirida en la comunidad
• Gonorrea uretral en hombres y endocervical y rectal en mujeres causadas por Neisseria gonorrhoeae
• Uretritis y cervicitis no gonocócica causada por Chlamydia trachomatis

Administración oral

• Adultos: la dosis habitual de grepafloxacina es de 400 mg o 600 mg por vía oral cada 24 horas durante 10 días para las infecciones respiratorias y de 7 días para las uretritis y cervicitis. Para la gonorrea no complicada es suficiente una sola dosis.
• Niños y adolescentes: la seguridad y eficacia de la grepafloxacina en niñosy adolescentes (menos de AT de 18 años) no han sido establecidas.

Se deben realizar cultivos apropiados y pruebas de sensibilidad para determinar la susceptibilidad del microorganismo (s) causante (s) de la infección a la grepafloxacina. La terapia puede ser iniciada a la espera de los resultados de esta prueba. La terapia antimicrobiana debe ajustarse apropiadamente de acuerdo con los resultados de dichas pruebas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La grepafloxacina está contraindicada en personas con antecedentes de hipersensibilidad a la grepafloxacina o a otros de los agentes antimicrobianos de la clase de las quinolonas.

La grepafloxacina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.

Debido a la prolongación del intervalo QTc que se ha observado en voluntarios sanos, la grepafloxacina está contraindicada en pacientes con alargamiento del QTc, y en pacientes que están siendo tratados de forma concomitante con medicamentos conocidos por producir un aumento en el intervalo QTc y/o torsade de pointes (por ejemplo, terfenadina).

Se han descrito convulsiones, aumento de la presión intracraneal y psicosis tóxica en pacientes que reciben quinolonas. Las quinolonas pueden también causar una estimulación del sistema nervioso central que puede dar lugar a temblores, inquietud, mareos, confusión o alucinaciones. Si se producen estas reacciones en pacientes que reciben la grepafloxacina, el medicamento debe interrumpirse y tomarse medidas adecuadas. Al igual que con otras quinolonas, la grepafloxacina se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos conocidos o sospechados del SNC tales como arteriosclerosis cerebral severa, epilepsia, y otros factores que predisponen a convulsiones.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales en pacientes tratados con quinolonas, a menudo después de la primera dosis. Algunas reacciones han sido acompañadas por un colapso cardiovascular, hipotensión, shock, convulsiones, pérdida del conocimiento, hormigueo, angioedema, (incluyendo la lengua, la laringe, la garganta o edema facial/inflamación, etc), obstrucción de las vías respiratorias (incluyendo broncoespasmo, disnea, y dificultad respiratoria aguda), disnea, urticaria/urticaria, prurito y otras reacciones cutáneas graves. Sólo unos pocos de estos pacientes tenían antecedentes de reacciones de hipersensibilidad previas. Estas reacciones alérgicas de distinta gravedad, incluyendo shock anafiláctico y reacciones anafilactoides, se han producido en los pacientes que recibieron la grepafloxacina. La grepafloxacina debe interrumpirse si aparece una reacción alérgica o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Las reacciones graves de hipersensibilidad aguda requieren tratamiento inmediato.

Se han reportado acontecimientos graves y a veces fatales de etiología incierta en pacientes tratados con quinolonas. Estos eventos graves son extremadamente raros y generalmente ocurren después de la administración de dosis múltiples. Las manifestaciones clínicas de los efectos adversos graves pueden incluir uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, erupción cutánea o reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, etc); vasculitis, artralgia, mialgia, enfermedad del suero; neumonitis alérgica; nefritis intersticial, insuficiencia / fallo renal agudo; hepatitis, ictericia, necrosis/insuficiencia hepática aguda; dolor en los tendones, inflamación o ruptura; anemia (incluyendo anemia hemolítica y anemia aplásica) trombocitopenia, incluyendo la púrpura trombótica trombocitopénica, la leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia, y/o otras anormalidades hematológicas. La grepafloxacina debe suspenderse inmediatamente a la primera aparición de cualquier reacción.

Se desconoce la eficacia de la grepafloxacina para el tratamiento de la sífilis. Los agentes antimicrobianos utilizados en dosis altas durante periodos cortos de tiempo para tratar la gonorrea pueden enmascarar o retrasar los síntomas de la sífilis en incubación. Todos los pacientes con gonorrea deben hacerse una prueba serológica para la sífilis en el momento del diagnóstico. Los pacientes tratados con la grepafloxacina deben hacerse una prueba serológica de seguimiento para la sífilis 3 meses después del tratamiento para la gonorrea.

La colitis pseudomembranosa ha sido observada con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo las quinolonas, y puede variar en su severidad de leve a potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de agentes antibacterianos.

Se han reportado rupturas del tendón de Aquiles y otras rupturas de tendones que requieren reparación quirúrgica o que resultan en una incapacidad prolongada en pacientes que reciben quinolonas. La grepafloxacina se debe suspender si el paciente experimenta dolor, inflamación o ruptura de un tendón.

La grepafloxacina no tuvo efectos embrioletales o teratogénicos en conejos. Sin embargo, el peso corporal fetal fue reducido y hubo una tendencia a una disminución en el peso de la placenta con la dosis de 60 mg/kg. La toxicidad materna fue demostrada por el aborto en conejos a dosis de 40 mg/kg o mayores, un hallazgo que es común en los estudios de reproducción con agentes antibacterianos en conejos.

En un estudio de toxicidad perinatal/postnatal en ratas, no se observaron muertes o la prolongación del tiempo de embarazo con 2,4 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos. No hubo ningún efecto relacionado con fármaco en el número de crías o en la lactancia.

No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, la grepafloxacina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto

La grepafloxacina se excreta en la leche humana, siendo detectada en la leche materna de una paciente que fue estudiada en el noveno día de tratamiento a las 4 a 5 horas después de la administración oral de 400 mg de grepafloxacina. Debido al potencial de reacciones adversas graves por la grepafloxacina en los lactantes, debe tomarse una decisión de suspender la lactancia o interrumpir la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia de este fármaco para la madre.

INTERACCIONES

Las quinolonas forman quelatos con cationes alcalinotérreos y de metales de transición. La administración de las quinolonas con antiácidos que contienen aluminio, magnesio, o calcio, con sucralfato, con cationes metálicos tales como hierro, o con multivitaminas que contienen hierro o zinc, o con formulaciones que contienen cationes divalentes y trivalentes, puede interferir sustancialmente con la absorción de las quinolonas, dando como resultado concentraciones sistémicas considerablemente menores de lo deseado. Así tras la administración de 200 mg grepafloxacina con 1 gramo de hidróxido de aluminio, las AUC y Cmax disminuyeron aproximadamente un 60% en relación con la administración de grepafloxacina sola. Estos agentes no deben tomarse dentro de las 4 horas antes o 4 horas después de la administración de grepafloxacina.

La grepafloxacina, al igual que otras quinolonas, puede inhibir el metabolismo de la cafeína y de la teobromina. Estos estimulantes se encuentran comúnmente en el café y el té, respectivamente. En algunos pacientes, esto puede conducir a la reducción de la eliminación, la prolongación de la vida media en plasma. Cuando se inicia un curso de varios días de grepafloxacina en un paciente estabilizado con teofilina, la dosis de mantenimiento de teofilina debe reducirse a la mitad y debe ser llevada una vigilancia de las concentraciones séricas de teofilina como una guía para los ajustes de dosis adicionales.

En los sujetos tratados con warfarina, no se observó ningún cambio significativo en el tiempo de coagulación cuando se administró junto grepafloxacina. Sin embargo, debido a que algunas quinolonas se han reportado que aumentan los efectos de la warfarina o sus derivados, deben ser vigilados de cerca el tiempo de protrombina u otra prueba de anticoagulación adecuada si un antimicrobiano quinolonónico se administra con warfarina o sus derivados.

Si bien no se han realizado estudios clínicos para evaluar la eficacia de la grepafloxacina sobre el metabolismo de los sustratos de la CPA, los datos in vitro sugieren ciertos efectos de la grepafloxacina en el metabolismo mediado por CYP3A4. Además, se ha informado de otras quinolonas que disminuyen el metabolismo mediado por CYP3A4 de la ciclosporina. Otros fármacos que se metabolizan por el CPA incluyen la terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, y triazolam. No se conoce la relevancia clínica del efecto potencial de la grepafloxacina en el metabolismo de los sustratos de CPA.

La administración concomitante de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo con una quinolona puede aumentar el riesgo de estimulación del SNC y convulsiones.

Han sido reportada ateraciones de la glucosa en la sangre, incluyendo la hiperglucemia y la hipoglucemia, en pacientes tratados concomitantemente con quinolonas y un agente antidiabético. Por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso de la glucosa en sangre cuando se coadministran estos agentes.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas fueron evaluadas en ensayos clínicos que incluyeron aproximadamente 2.500 pacientes que recibieron una dosis única o regímenes de dosis múltiples de grepafloxacina.

La mayoría de las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos fueron de naturaleza transitoria, leve a moderada, y no requirieron tratamiento. Veinte de 1.069 pacientes (1,9%) tratados con grepafloxacina 400 mg al día y 50 de 925 pacientes (5,4%) tratados con 600 mg grepafloxacina al día tuvieron que discontinuar el tratamiento debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco en pacientes tratados grepafloxacina en dosis múltiples de 400 y 600 mg fueron:

• náuseas 11,1% 15,8%,
• alteración del gusto 9,0% 17,8%
• dolor de cabeza 4,6% 4,9%
• mareos 4,3% 5,4%
• diarrea 3,5% 4,2%
• vaginitis 3.3% 1.4%
• dolor abdominal 2,2% 2,1%,
• vómitos 1.7% 5.7%,
• prurito 1,6% 1,2%,
• dispepsia 1,5% 3,1%,
• leucorrea 1,4% 0,0%,
• astenia 1,4% 2,3%,
• infección 1,3% 0,4%,
• insomnio, 1,3% 2,1%
• rash 1,1% 1,9%,
• anorexia 0,8% 1,8%,
• somnolencia 1,0% 1,5%,
• sequedad de boca 0,8% 1,1%,
• reacción de fotosensibilidad 0,7% 1,8%
• estreñimiento 0.7% 2.2%,
• dolor 0.6% 1.0%,
• nerviosismo 0,6% 1,7%

Otras reacciones adversas fueron:

• Organismo en general: dolor de espalda, dolor corporal, dolor de pecho, escalofríos, edema facial, fiebre, malestar general, rigidez de cuello, dolor pélvico.
• Sistema cardiovascular: arritmia, hipotensión, palpitaciones, trastorno vascular periférico, hipotensión postural, síncope, taquicardia, vasodilatación.
• Sistema digestivo: pruebas anormales de la función hepática, heces anormales, queilitis, disfagia, eructos, flatulencia, gastritis, trastornos gastrointestinales, gingivitis, glositis, aumento del apetito, melena, ulceración de la boca, moniliasis oral, trastorno rectal, hemorragia rectal, estomatitis, tenesmo, la sed, decoloración de la lengua, trastornos de la lengua, edema de lengua.
• Sistema hemático y linfático: anemia, eosinofilia, hipocrómica, anemia, leucocitosis, leucopenia, linfadenopatía, linfocitosis, linfoma como reacción, la protrombina disminuyó, aumentó la protrombina, hiperplasia reticuloendotelial, trombocitopenia, tromboplastina aumentó.
• Sistemas metabólico y nutricional: deshidratación, edema, anormalidad de los electrolitos, gota, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipernatremia, hiperuricemia, aumento de la fosfatasa alcalina, el aumento de BUN, aumento de la creatinina, aumento de gamma glutamil transpeptidasa, aumento de SGOT, aumento de SGPT edema periférico, pérdida de peso.
• Sistema musculoesquelético: artralgia, mialgia.
• Sistema nervioso: sueños anormales, trastornos de la marcha, agitación, ansiedad, confusión, depresión, labilidad emocional, alucinaciones, hipercinesia, hipoestesia, hipocinesia, parestesia, trastorno del habla, estupor, pensamiento anormal, temblor, vértigo.
• Sistema respiratorio: asma, atelectasia, bronquitis, disnea, epistaxis, hemoptisis, aumento de la tos, laringismo, faringitis, derrame pleural, rinitis, aumento del esputo.
• Piel y anexos: acné, alopecia, piel seca, necrólisis epidérmica, dermatitis exfoliativa, dermatitis micótica, herpes simplex, erupción maculopapular, trastorno de la piel, sudoración, urticaria, rash vesículo.
• Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, trastorno del oído, dolor ocular, trastorno de lagrimeo, parosmia, fotofobia, pérdida del gusto, tinnitus.
• Sistema urogenital: albuminuria, balanitis, disuria, hematuria, impotencia, poliuria, dolor uretral, uricaciduria, frecuencia urinaria, trastornos del tracto urinario, micción alterada, anormalidad de la orina, trastorno vulvovaginal.

PRESENTACION

RAXAR, comp 400 y 600 mg

La grepafloxacina ha sido retirada en algunos países.

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