GOSERELINA

DESCRIPCION

La goserelina es un análogo sintético parenteral de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Se utiliza para el tratamiento paliativo del carcinoma avanzado de próstata, cáncer avanzado de mama, para el tratamiento de la endometriosis y como agente de adelgazamiento del endometrio en el tratamiento de la hemorragia uterina disfuncional. La sustitución de dos aminoácidos que normalmente se encuentran en la GnRH conduce a una actividad sostenida que ayuda en el control hormonal de carcinomas de próstata y de mama. La goserelina es similar a la leuprolida en lo que se refiere a actividad, toxicidad, e indicaciones.

Mecanismo de acción: La goserelina tiene acciones similares a las de la LHRH natural. Esta hormona liberada desde el hipotálamo estimula los receptores en la glándula pituitaria, que luego libera la hormona luteinizante gonadotropinas (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH). La goserelina y otros agonistas de LHRH proporcionan una castración médica que priva de testosterona o estrógeno a los tumores hormonalmente dependientes. Normalmente, la LHRH se libera de una manera pulsátil para mantener los niveles de gonadotropinas. La goserelina, en contraste, se administra de forma continua, lo que conduce a una regulación a la baja del receptor de LHRH en la glándula pituitaria y a la disminución de la producción de FSH y LH. Durante el tratamiento a corto plazo o intermitente, goserelina tiene la misma acción estimulante que la LHRH. Esta estimulación produce una oleada de FSH y LH, que puede causar una reacción de llamarada en pacientes con cáncer de próstata o carcinoma de mama. Con el tiempo, la reacción de llamarada disminuirá, y la castración total ocurre por lo general en 2-4 semanas. En el varón, la administración crónica de goserelina resulta en una disminución de las concentraciones de testosterona a unos valores similares a los vistos en los machos castrados quirúrgicamente. Además, en pacientes con carcinoma de próstata o prostatismo, la disminución de la producción de testosterona conduce a una disminución en el tamaño de la próstata y una mejora en los síntomas asociados. En la mujer, la disminución de la FSH y la LH se detiene la producción de estrógenos en los ovarios. Este estado hipoestrogénico reversible produce el alivio sintomático del dolor de la endometriosis, disminuye el número de lesiones, disminuye el carcinoma de mama sensible a hormonas y los efectos secundarios asociados .

Farmacocinética: La goserelina se administra por vía subcutánea en la pared abdominal superior. Tras la administración de una dosis de 3.6 mg, la goserelina se absorbe lentamente durante los primeros 8 días. Para el resto del período de 28 días, la absorción es más rápida y continua. Las concentraciones máximas se producen dentro de los 12 a 15 días de la administración. Después de la dosis de 10.8 mg, la goserelina se absorbe rápidamente, produciéndose las concentraciones séricas máximas dentro de las 24 horas después de la dosificación. Las concentraciones séricas disminuyen rápidamente durante los 3 a 4 días siguientes a un nivel relativamente estable. Una vez absorbida, < 30% de la goserelina se une a las proteínas plasmáticas

La depuración de la goserelina es rápida y se produce a través tanto del metabolismo hepático como a la excreción urinaria. La semi-vida de la goserelina es de aproximadamente 4,9 horas y es ligeramente mayor en los pacientes con insuficiencia renal, pero sin que sea necesario un ajuste de la dosis. El aumento en la testosterona se produce dentro de la primera semana de terapia y disminuye a niveles de castración dentro de 2-4 semanas. No hay evidencia de la acumulación del fármaco después de la administración crónica o en pacientes con insuficiencia hepática anormal o insuficiencia de la función renal.

Toxicidad: el implante subcutáneo de goserelina en ratas macho y hembra una vez cada 4 semanas durante 1 año en dosis de aproximadamente 80 y 150 mg/kg (machos) y 50 y 100 mg/kg (hembras) al día (alrededor de 3 a 9 veces la dosis recomendada en humanos) seguido de un período de recuperación de 23 semanas dio lugar a un aumento de la incidencia de adenomas de hipófisis. También se observó una mayor incidencia de adenomas de hipófisis después del implante subcutáneo de goserelina en ratas con dosis similares por un período de 72 semanas en los machos y 101 semanas en las hembras. La relevancia de los adenomas de pituitaria de rata para el ser humano no ha sido establecida. Los implantes subcutáneos de goserelina cada 3 semanas durante 2 años en ratones, a dosis de hasta 2.400 mg / kg / día (aproximadamente 70 veces la dosis recomendada en humanos) dio lugar a una mayor incidencia de sarcoma histiocítico de la columna vertebral y del fémur.

No se ha mostrado efectos clastogénicos en las pruebas de mutagénesis usando sistemas bacterianos y de mamíferos

La administración de goserelina condujo a cambios consistentes con la supresión gonadal tanto en ratas macho y hembra, como resultado de su acción endocrina. En las ratas macho tratadas con 500-1000 g / kg / día (aproximadamente 30-60 veces la dosis recomendada en humanos), se produjo una disminución de peso en los testículos, epidídimo, vesícula seminal y la próstata con la supresión completa de la espermatogénesis. En ratas hembra tratadas con 50-1000 g / kg / día (aproximadamente 3-60 veces la dosis humana diaria recomendada), la supresión de la función ovárica condujo a la disminución de tamaño y el peso de los ovarios y órganos sexuales secundarios; el desarrollo folicular fue detenido en la etapa antral y los cuerpos lúteos se redujeron en tamaño y número. A excepción de los testículos, la reversión histológica casi completa de estos efectos en los machos y las hembras se observó varias semanas después de que se detuvo la dosificación;

Sin embargo, la fertilidad y el rendimiento reproductivo en general se redujeron en las hembras que quedaron embarazadas después de suspender la goserelina. Las cópulas fértiles ocurrieron dentro de las 2 semanas después de la interrupción de la administración si bien la tasa de ovulación, la tasa de implantación correspondiente, y el número de fetos vivos se redujeron.

Basado en el examen histológico, efectos de la goserelina sobre los órganos reproductivos parecen ser completamente reversibles en los perros macho y hembra cuando se detuvo el tratamiento con fármacos después de la administración continua durante 1 año a 100 veces la dosis mensual recomendada.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento paliativo del cáncer de mama avanzado, estrogénico positivo en mujeres pre o peri-menopáusicas

Administración subcutánea

• Mujeres adultas: la dosis recomendada es de 3,6 mg SC en la pared abdominal superior cada 28 días. La goserelina es para uso a largo plazo a menos que clínicamente inapropiado

NOTA: La forma de dosificación 10,8 mg está contraindicado en las mujeres porque los datos clínicos no son suficientes para apoyar la supresión fiable de estradiol sérico.

Para el tratamiento precoz (Etapa II), del cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno en mujeres pre o perimenopáusicas:

Administración subcutánea:

• Mujeres adultas: los resultados de un ensayo a gran escala de mujeres pre o perimenopáusicas ( CEBRA) han demostrado que el tratamiento con 3,6 mg goserlin SC cada 28 días es tan eficaz (en términos de supervivencia libre de enfermedad) como la quimioterapia estándar en mujeres con cáncer de mama precoz sensible a las hormona con con ganglios positivos. En un ensayo que examinó la adición de goserelina a la terapia adyuvante estándar (es decir, la cirugía con o sin radioterapia y/o quimioterapia y/o tamoxifeno), las pacientes tratadas con goserelina mostraron una menor recurrencia que las no tratadas con goserelina, independientemente de si recibieron o no también tamoxifeno o quimioterapia previa.

Para el tratamiento de la endometriosis:

Administración subcutánea:

• Adultos: la dosis recomendada es de 3,6 mg SC en la pared abdominal superior cada 28 días. El tratamiento de la endometriosis o de otras condiciones ginecológicas benignascon goserelina durante más de 6 meses no se ha estudiado clínicamente. Los estudios clínicos sugieren que la adición de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) (estrógenos y / o progestinas) a la terapia de goserelina es eficaz en la reducción de la pérdida mineral ósea que se produce con la terapia de la goserelina sola sin comprometer la eficacia de esta en el alivio de los síntomas de la endometriosis. La adición de la TRH a la terapia goserelina también puede reducir la aparición de síntomas vasomotores y la sequedad vaginal asociados con el hipoestrogenismo. Los medicamentos óptimas, la dosis y la duración de la sustitución hormonal no han sido establecidas

Como agente de adelgazamiento del endometrio antes de la ablación endometrial para el sangrado uterino disfuncional:

Administración subcutánea:

• Adultos: Un o dos implantes de goserelina 3,6 mg SC en la pared abdominal superior cada 28 días. Después de un implante, la cirugía debe ser realizada a las 4 semanas. Cuando se implantan dos comprimidos, la cirugía debe ser realizada dentro de 2-4 semanas después del segundo implante.

Para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado, sobre todo cuando la orquiectomía o la terapia con estrógenos no están indicados o son inaceptables:

Administración subcutánea - implante mensual:

• Adultos: la dosis recomendada es de 3,6 mg SC en la pared abdominal superior una vez cada 28 días. Esta dosis mensual de goserelina, cuando se combina con radioterapia y administra cada mes durante 3 años, ha demostrado mejorar dramáticamente la tasa de respuesta del carcinoma de próstata localmente avanzado, en comparación con la radioterapia sin goserelina.

Administración subcutánea - implante de 3 meses:

• Adultos: La dosis recomendada es de 10,8 mg SC en la pared abdominal superior una vez cada 12 semanas.

Para la etapa T2b-T4 (estadios B2-C) el cáncer de próstata localmente confinado en combinación con flutamida y radioterapia

Administración subcutánea:

• Adultos: A partir de 8 semanas antes de comenzar la radioterapia, 3,6 mg SC en la pared abdominal superior, seguidos en al cabo de 28 días por 10,8 mg SC. Un régimen alternativo se goserelina 3,6 mg SC en la pared abdominal superior cada 28 días, 2 depósitos precedente radiación y 2 durante la radiación.

Para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB)

Administración subcutánea:

• Adultos: se ha utilizado una dosis de 3,6 mg SC en la pared abdominal superior una vez cada 28 días.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Debido a sus efectos sobre el equilibrio hormonal, goserelina está contraindicado en el embarazo (categoría X de riesgo en el embarazo) durante el tratamiento de la endometriosis y el adelgazamiento del endometrio;

La goserelina se clasifica dentro de categoría D de riesgo en el embarazo para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres pre y perimenopáusicas. Los estudios en animales han demostrado que la goserelina aumenta las pérdidas de preimplantación, reabsorciones y abortos pero no causó efectos teratogénicos. Cuando se usa cada 28 días, goserelina inhibe la ovulación y la menstruación; Sin embargo, la anticoncepción no está garantizada.

Se debe utilizar un método de anticoncepción no hormonal eficazpor todas las mujeres premenopáusicas durante la terapia con goserelina hasta el retorno de la menstruación o durante 12 semanas después de la discontinuación de la terapia.

Si una paciente olvida tomar una o más dosis sucesivas de goserelina, puede ocurrir sangrado intermenstrual u ovulación con el potencial para la concepción. Si se produce el embarazo durante la recepción de la goserelina, el medicamento debe interrumpirse y el paciente debe ser adecuadamente aconsejado.

Se desconoce si la goserelina se secreta en la leche materna, por lo que la goserelina está contraindicado en mujeres que están en periodo de lactancia.

Las mujeres que reciben goserelina para el tratamiento de la endometriosis deben ser informadas de que la terapia de goserelina interrumpe la menstruación; las mujeres que continúan con el ciclo o que experimentan sangrado mientras reciben goserelina deben informar a su médico.

La goserelina 10,8 mg (implante de 3 meses) está contraindicado en las mujeres debido a que no hay datos clínicos suficientes para apoyar la supresión fiable del estradiol sérico.

De vez en cuando, goserelina puede causar un empeoramiento (o llamarada) de los síntomas del cáncer de mama o de próstata, tales como aumento del dolor de hueso, hipercalcemia o parálisis con complicaciones potencialmente mortales. Los pacientes que requieren una estrecha vigilancia incluyen pacientes prostáticos o cáncer de mama que están en riesgo de compresión de la médula espinal o de obstrucción de las vías urinarias. Los pacientes con enfermedad potencialmente mortal en la que el alivio sintomático rápido es esencial deben ser tratadas muy cuidadosamente con goserelina, por la posibilidad de exacerbar los efectos adversos.

La goserelina se debe utilizar con precaución en pacientes con osteoporosis. El tratamiento aumenta el riesgo de pérdida de densidad mineral ósea. La adición de la terapia de reemplazo hormonal (estrógenos y/o progestinas) a la terapia de goserelina es eficaz en la reducción de la pérdida de mineral óseo sin comprometer la eficacia de la goserelina en el alivio de síntomas de la endometriosis.

Debido a la supresión de goserelina del sistema-hipófisis-gonadal, las pruebas de diagnóstico de las funciones pituitaria-gonadotrópicas y gonadales (por ejemplo, por insuficiencia pituitaria) pueden ser engañosas durante el tratamiento y hasta la reanudación de la menstruación. La función normal generalmente se restablece dentro de 12 semanas después de interrumpir la terapia goserelina. La seguridad y eficacia de la goserelina en niños no han sido establecidas.

INTERACCIONES

Aunque no han sido reportados interacciones de otros fármacos con goserelina, la terapia concomitante con andrógenos o estrógenos está relativamente contraindicada. Sin embargo, en el tratamiento de la endometriosis, el uso de la terapia de reemplazo hormonal ha disminuido la pérdida de la densidad ósea y los síntomas vasomotores asociados con el tratamiento de GnRH sin pérdida de eficacia de la GnRH.

La prasterona, dehidroepiandrosterona, DHEA es un andrógeno débil que tiene efectos hormonales complejas. No están claras las acciones que la prasterona podría tener en otros regímenes hormonales exógenos. Sería prudente no administrar DHEA con goserelina.

Algunas terapias alternativas a base de hierbas pueden tener efectos sobre la función hipotálamo-hipofisaria sobre las concentraciones de hormonas y por lo tanto pueden interferir con los tratamientos de fertilidad. Por ejemplo, el cohosh negro, Cimicifuga racemosa, una fitomedicina que potencialmente puede suprimir la hormona luteinizante (LH), puede antagonizar las terapias de fertilidad que aumentan la liberación de gonadotropinas. Debido a la falta de datos, las terapias a base de hierbas que se promocionan para la salud de las mujeres no son recomendables para su uso con los tratamientos de fertilidad prescritos.

En ausencia de datos relevantes y como medida de precaución, los fármacos que causan hiperprolactinemia (por ejemplo, algunos antipsicóticos, cimetidina, metildopa, metoclopramida y reserpina) no debe administrarse concomitantemente con goserelina debido a que la hiperprolactinemia regula a la baja el número de receptores de GnRH en la pituitaria.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos de la goserelina están directamente relacionados con las alteraciones en las hormonas sexuales e incluyen la amenorrea, los sofocos (50%), impotencia, disminución de la libido (9%), sequedad vaginal, labilidad emocional, depresión, sudoración, disminución de las erecciones, y ginecomastia (9 %). Dado que la amenorrea se produce con las dosis efectivas de goserelina, el paciente debe notificar a su médico o profesional de la salud si la menstration normal continúa. Los pacientes que se saltan una o más dosis sucesivas de goserelina pueden experimentar hemorragia menstrual.

Algunos pacientes pueden tener un retraso en el regreso de la menstruación una vez que se detiene la terapia goserelina; Sin embargo, rara vez se hacen los pacientes experimentan amenorrea persistente.

Al principio de la terapia del cáncer de próstata o del cáncer de mama con goserelina los pacientes pueden experimentar una reacción de llamarada en los sitios de afectación tumoral. Los pacientes con metástasis óseas podrían experimentar dolor de huesos (17%), hipercalcemia o compresión de la médula espinal. Pacientes con cáncer de mama podrían experimentar aumento de pecho o dolor en los senos (mastalgia). El dolor es temporal y se puede tratar con analgésicos convencionales.

La administración del fármaco puede causar dolor o una reacción molesta en el sitio de implantación.

Otros efectos negativos más generalizados incluyen sudoración, mareos, dolor de cabeza, náuseas/vómitos, edema periférico, letargia, anorexia y la formación de anticuerpos.

Se han reportado reacciones adversas adicionales, tales como el dolor pélvico (6%) y astenia (5%) en los pacientes que recibieron el implante de 10.8 mg.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, como urticaria y anafilaxis, en pacientes que recibieron goserelina. Una reacción anafilactoide ha informado a la GnRH sintética (Factrel).

En general, la terapia a largo plazo con goserelina es bien tolerada y en raras ocasiones es necesario interrumpir el tratamiento. En las mujeres, la goserelina produce un estado hipoestrogénico que se traduce en disminución de la densidad mineral ósea y la osteoporosis durante el tratamiento, cambios que pueden ser irreversibles. En raras ocasiones, los hombres tratados con goserelina en dosis 10,8 mg para el cáncer de próstata también pueden experimentar osteoporosis, disminución de la densidad mineral ósea y fracturas óseas asociadas con la osteoporosis.

Los pacientes con factores de riesgo para la disminución de la densidad mineral ósea (abuso crónico de alcohol y/o abuso del tabaco, antecedentes familiares importantes de la osteoporosis o el uso crónico de medicamentos que pueden disminuir la mineralización del hueso) o la historia de la disminución de la densidad mineral ósea pueden estar en mayor riesgo. Los estudios clínicos sugieren la adición de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) (estrógenos y/o progestinas) es eficaz en la reducción de la pérdida mineral ósea asociada con la terapia de goserelina en las mujeres, sin comprometer la eficacia de la goserelina en el alivio de síntomas de la endometriosis.

La adición de la TRH a la terapia con goserelina también puede reducir la aparición de síntomas vasomotores y la sequedad vaginal asociados con el hipoestrogenismo.

Se ha observado hiperlipidemia, pequeña pero estadísticamente significativa se produjo en las mujeres que recibieron la goserelina en dosis de 3,6 mg, con aumentos en el colesterol LDL y los triglicéridos.

Ocasionalmente se han observado en los pacientes que recibieron goserelina cambios en la presión arterial, que se manifiestan como hipotensión o hipertensión. Estos cambios suelen ser pasajeros y se resuelven durante la terapia continuada o después de la interrupción del tratamiento. En raras ocasiones, estos cambios han sido tan graves que han requerido la intervención médica, incluso la suspensión del tratamiento goserelina.

Se han descrito hipersensibilidad, formación de anticuerpos y reacciones anafilactoides con análogos de GnRH. No ha habido un reporte de posible formación de anticuerpos a la goserelina.

PRESENTACIONES

Goserelin Zoladex® comp. implantables s.c de 3,6 y 10.8 mg.

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