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DESCRIPCION
La griseofulvina
es un antibiótico antifúngico producido por ciertas especies de
Penicillium. La griseofulvina se comercializa en varias formulaciones orales
en un intento de aumentar la biodisponibilidad y disminuir la intolerancia gastrointestinal.
La griseofulvina micronizada contiene partículas de 4 micrómetros
de diámetro, y la ultramicronizada contiene partículas que son
de menos de 1 micrómetro de diámetro.
Mecanismo de
acción: la griseofulvina ejerce su actividad fungostática
principalmente mediante la interrupción de la estructura del huso mitótico
de la célula fúngica, lo que provoca una detención de la
metafase de la división celular. El resultado es similar al efecto que
la colchicina tiene en la mitosis, aunque por un mecanismo diferente de acción.
La griseofulvin puede también producir un ADN defectuoso que es incapaz
de replicarse. La griseofulvina es eficaz en el tratamiento de infecciones por
dermatofitos superficiales, ya que se deposita en las células precursoras
de queratina, creando un ambiente desfavorable para la infección por
hongos. Las células, y el pelo de la piel infectada, son reemplazadas
lentamente por tejido que no está infectado por el dermatofito. La griseofulvina
también posee un efecto vasodilatador directo.
Las siguientes
organismosse consideran generalmente susceptibles a la griseofulvina in vitro:
Epidermophyton floccosum; Epidermophyton sp.; Audouinii Microsporum; Microsporum
canis; Microsporum gypseum; Microsporum sp.; Gallinae Trichophyton; Megninii
Trichophyton; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Schoenleinii
Trichophyton; Trichophyton sp.; Trichophyton tonsurans; Verrucosum Trichophyton.
Para el tratamiento de la tinea corporis, tinea cruris, tinea capitis, tinea
barbae, causada por cepas sensibles de Trichophyton sp, Microsporum sp o Epidermophyton.
Farmacocinética:
griseofulvina oral se absorbe principalmente desde el duodeno. La griseofulvina
ultramicronizada tiene una absorción casi completa, mientras que la griseofulvina
micronizada tiene una absorción oral variables (25-70%) e impredecible.
Las concentraciones séricas máximas de 0,4 a 2 mg/ml se alcanzan
4-8 horas después de la administración de 500 mg de griseofulvina
micronizada o 250 mg de griseofulvina ultramicronizada en pacientes en ayunas.
La absorción de la griseofulvina micronizada puede ser mejorada por la
ingesta concomitante de una comida rica en grasas, pero los resultados suelen
sido variables. La griseofulvina se concentra en la piel, el cabello, las uñas,
la grasa y los músculos esqueléticos. Se deposita en las células
precursoras de queratina y se une fuertemente a la nueva queratina. Los niveles
plasmáticos de griseofulvina aumentan rápidamente después
de la primera dosis y disminuyen rápidamente a niveles indetectables
después de la interrupción. La griseofulvina no penetra en la
piel suficientemente bien como para ser administrado por vía tópica.
La griseofulvina
experimenta un metabolismo hepático, principalmente a través de
desmetilación oxidativa y conjugación con ácido glucurónico.
El principal metabolito, 6-desmethylgriseofulvina, es inactivo. La vida media
de la griseofulvina es 9-24 horas. La griseofulvina se excreta por la orina,
las heces y el sudor.
Toxicidad:
en los estudios de toxicidad subaguda, la griseofulvina administrada por vía
oral produjo necrosis hepatocelular en ratones, pero no en otras especies. Se
han reportado alteraciones en el metabolismo de la porfirina en los animales
de laboratorio tratados con griseofulvina. La griseofulvina tiene un efecto
como el de la colchicina en la mitosis y muestra cocarcinogenicidad con el metilcolantreno
como inductor de tumores cutáneos en animales de laboratorio.
La griseofulvina
esr embriotóxica y teratogénica cuando se administra a ratas Wistar
embarazadas. Se han descrito crías con anomalías en las camadas
de unas cuantas perras tratadas con griseofulvina. Debido a la posibilidad de
efectos adversos en el feto humano no se puede descartar, precauciones anticonceptivas
adicionales deben tomarse durante el tratamiento con griseofulvin y durante
un mes después de la terminación del tratamiento. La grifulvina
micronizada no se debe prescribir a las mujeres que quieren quedar embarazadas
dentro de un mes después de la interrupción del tratamiento.
Se ha reportado
la supresión de la espermatogénesis en ratas pero en el hombre
no se ha podido confimar este efecto.
La griseofulvina
interfiere con la distribución cromosómica durante la división
celular, provocando la aneuploidía en las células de mamíferos
y plantas. Estos efectos se han demostrado in vitro en concentraciones que se
pueden lograr en el suero con la dosis terapéutica recomendada.
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INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
Tratamiento
de infecciones producidas por organismos sensibles a la griseofulvina:
Administración
oral:
- Adultos: las
dosis recomendadas son de 300-375 mg PO griseofulvina ultramicronizada, o
de 500 mg PO griseofulvina micronizada una vez al día o en 2-4 dosis
divididas por día. La duración del tratamiento es variable y
debe continuar hasta que el organismo está completamente erradicado.
Los períodos de tratamiento sugeridos son los siguientes: tinea corporis,
2-4 semanas; tiña de la cabeza, 4 a 6 semanas.
- Niños>
2 años: La dosis habitual de griseofulvina ultramicronizada es de aproximadamente
7,3 mg / kg por vía oral por día. La Academia Americana de Pediatría
(AAP) recomienda 5-10 mg/kg (máximo: 750 mg) PO de griseofulvina ultramicronizada
una vez al día. La dosis habitual de griseofulvina micronizada es 10-11
mg/kg PO por día, aunque se han usado dosis de hasta 20-25 mg/kg/día.
La AAP recomienda una dosis de 10-20 mg / kg (máximo: 1 g) PO de griseofulvina
microsize dada en 1-2 tomas.
El fabricante
sugiere que los niños con un peso de 14-23 kg reciban 125-250 mg
PO de griseofulvina micronizada una vez al día y que los niños
que pesen > 23 kg reciban 250-500 mg PO una vez al día. La duración
del tratamiento es variable y debe continuar hasta que el organismo está
completamente erradicado. Períodos sugeridos de tratamiento a son
los siguientes: tinea corporis, 2-4 semanas; tiña de la cabeza, 4
a 6 semanas.
Tratamiento
de la tinea pedis o tinea unguium (onicomicosis):
Administración
oral:
- Adultos: 660-750
mg PO griseofulvina ultramicronizada o 0,75 a 1 g PO de griseofulvina micronizada,
una vez al día o en 2-4 dosis divididas. La duración del tratamiento
es variable y debe continuar hasta que el organismo está completamente
erradicado. Los períodos sugeridos de tratamiento son las siguientes:
tinea pedis, 4-8 semanas; tinea unguium (onicomicosis), de las uñas
por lo menos 4 meses, de uñas de los pies, al menos, 6 meses, dependiendo
de la tasa de crecimiento.
- Niños>
2 años: La dosis habitual de griseofulvina ultramicronizada es de aproximadamente
7,3 mg/kg por vía oral por día. La Academia Americana de Pediatría
(AAP) recomienda 5-10 mg/kg (máximo: 750 mg) PO de griseofulvina ultramicronizada
una vez al día. La dosis habitual de griseofulvina micronizada es 10-11
mg/kg PO por día, aunque se han usado dosis de hasta 20-25 mg/kg/ día.
La AAP recomienda una dosis de 10-20 mg / kg (máximo: 1 g) PO de griseofulvina
microsize dada en 1-2 tomas.
El fabricante
sugiere que los niños con un peso de 14-23 kg sean tratados con 125-250
mg de griseofulvina micronizada a PO una vez al día y que los niños
que pesen > 23 kg reciban 250-500 mg PO una vez al día. La duración
del tratamiento es variable y debe continuar hasta que el organismo estecompletamente
erradicado. Los períodos sugeridos de tratamiento son los siguientes:
tinea pedis, 4-8 semanas; tinea unguium (onicomicosis), de las uñas
por lo menos 4 meses, de uñas de los pies, al menos, 6 meses, dependiendo
de la tasa de crecimiento.
Tratamiento
de la tinea capitis causada por Microsporum canis o Microsporum audouinii:
Administración
oral:
- Adultos: 3-4
g de PO de griseofulvina microsize como una sola dosis o en dosis divididas
durante 24 horas. Se puede repetir 3-4 semanas más tarde si es necesario.
Pacientes con
insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Los pacientes
que son hipersensibles a la griseofulvina no deben recibir el fármaco.
Esta hipersensibilidad se manifiesta por urticaria, otras erupciones y, en raras
ocasiones, angioedema y una enfermedadque se asemeja a la enfermedad del suero.
La griseofulvina
debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
La griseofulvina es metabolizada en el hígado, y puede ser hepatotóxica
en raras ocasiones. Deben ser evaluadas periódicamente tanto la función
hepática como la renal urante la terapia con griseofulvina.
Los pacientes
con lupus eritematoso sistémico (LES) o síndromes similares al
lupus deben sopesar los beneficios a los riesgos antes de tomar griseofulvina,
ya que este antifúngico puede exacerbar el lupus.
Se han reportado
reacciones de fotosensibilidad durante la terapia con griseofulvina. Los pacientes
deben evitar la exposición a la luz solar intensa, natural o artificial.
Se deben utilizar ropa de protección y protectores solares.
La griseofulvina
interfiere con el metabolismo de la porfirina, y la administración crónica
de griseofulvina puede dar lugar a concentraciones elevadas de porfirinas en
las heces y en los eritrocitos. Esto puede precipitar un ataque de porfiria
aguda intermitente en pacientes susceptibles.
Debido a la griseofulvina
es producida por una especie de Penicillium, los pacientes con hipersensibilidad
a la penicilina en teoría podría exhibir una sensibilidad cruzada
a la griseofulvina. Los pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, sin
embargo, han sido tratados con griseofulvina sin efectos adversos.
La griseofulvina
ha sido cancerígena en estudios con animales, y los ratones que recibieron
la administración oral crónica de esta droga han desarrollado
tumores hepáticos y de la tiroides. No se han observado efectos similares
en otras especies animales.
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Las mujeres embarazadas
y mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas no deben recibir
la griseofulvina debido a los posibles efectos teratogénicos y abortivos.
Algunas mujeres que recibieron el fármaco durante el embarazo informa,
han tenido abortos espontáneos o bebés nacidos con anomalías
congénitas.
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INTERACCIONES
Algunos de los
efectos del etanol se puede ser exacerbados por la griseofulvina. Los pacientes
pueden experimentar taquicardia, diaforesis y rubor.
El efecto anticoagulante
de la warfarina puede disminuir si se utiliza simultáneamente griseofulvina.
La interacción fármaco-griseofulvina warfarina es una de las interacciones
de la droga warfarina mejor documentados. El mecanismo de esta interacción
no está claro. Se cree comúnmente que la griseofulvina incrementa
el metabolismo hepático de la warfarina. La interacción entre
la warfarina y la griseofulvina puede requerir hasta 12 semanas para manifestarse
plenamente y puede ser más significativa con la formulación ultramicronizada.
El índice internacional normalizado (INR) debe ser monitorizado de cerca
si la griseofulvina se añade o se interrumpan el tratamiento con warfarina.
Los barbitúricos
y la primidona (que se metaboliza a fenobarbital) pueden alterar la absorción
de griseofulvina, lo que resulta en la disminución de las concentraciones
séricas y, potencialmente, en una disminución de la eficacia antifúngica.
La griseofulvina
puede acelerar el metabolismo hepático de otros fármacos. Los
estrógenos o anticonceptivos orales que contienen estrógenos pueden
ser afectadas por la administración concomitante de griseofulvina. Los
pacientes deben utilizar una forma alternativa de anticoncepción mientras
están tomando griseofulvina y durante 1 mes después de la interrupción
de la griseofulvina.
La griseofulvina
reduce las concentraciones séricas de ciclosporina. Aunque se conocen
muy pocos informes de esta interacción, las secuelas de esta combinación
son significativos. Se recomienda determinar los niveles de ciclosporina en
el tratamiento concurrente con griseofulvina. Puede ser necesario un gran aumento
en la dosis de ciclosporina si se añade griseofulvina., mientras que
la dosis de ciclosporina deberá reducirse si se interrumpe la griseofulvina.
La comida puede
afectar a la biodisponibilidad oral de griseofulvina. La absorción de
la griseofulvina micronizada puede ser mejorada por la ingesta concomitante
de una comida rica en grasas, pero los resultados han sido variables.
La griseofulvina
puede inducir fotosensibilidad y puede aumentar los efectos de los agentes fotosensibilizantes.
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REACCIONES
ADVERSAS
Se han descrito
efectos adversos sobre el sistema nervioso central con la griseofulvina. El
dolor de cabeza se presenta con frecuencia en el inicio de la terapia, pero
a menudo desaparece con el tratamiento continuado. Se han reportado fatiga,
mareos, insomnio, confusión, síntomas psicóticos, y parestesias
en las manos y los pies en algunos pacientes. Otras reacciones adversas descritas
son náuseas / vómitos, flatulencia y malestar epigástrico
También
se ha reportado candidiasis oral (aftas), debido al crecimiento excesivo de
la Candida.
Algunos pacientes
experimentan rash maculopapular, urticaria y, en raras ocasiones, angioedema.
En algunas personas puede ocurrir fotosensibilidad, especialmente los que tienen
lupus o síndromes similares al lupus.
Se han reportado
hepatitis (y enzimas hepáticas elevadas) en algunos pacientes después
de un uso prolongado y/o
de altas dosis de griseofulvina, que manifiesta como ictericia.
En raras ocasiones
se ha desarrollado granulocitopenia con altas dosis y prolongados de griseofulvina.
La griseofulvina debe suspenderse si los pacientes presentan estas condiciones.
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PRESENTACIONES
Griseofulvin Fulvicin®
P/G, Fulvicin® U/F, Grifulvin® V, Grisactin®, Gris-PEG® | Grisactin® Ultra
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REFERENCIAS
- Wrong NM. Griseofulvin
in Superficial Fungous Infections. Can Med Assoc J. 1959 Apr 15;80(8):656-7.
- Birt AR, Hoogstraten
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Assoc J. 1959 Aug 1;81(3):165-7
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Barich D. Oral griseofulvin: a cocarcinogenic agent to methylcholanthrene
induced cutaneous tumors. Cancer Res. 1962 Jan;22:53-5
- Barnes MJ, Boothoyd
B. The metabolism of griseofulvin in mammals. Biochem J. 1961 Jan;78:41-3.
- Jackson R .Griseofulvin:
an appraisal. Can Med Assoc J. 1960 Jun 4;82:1171-2.
- Grin EI. A controlled
trial of home versus hospital treatment of tinea capitis with griseofulvin.
Bull World Health Organ. 1965;33(2):193
- Davies RR, Everall JD,
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onychomycosis. Br Med J. 1967 Aug 19;3(5563):464-8.
- Madhok R, Zoma A, Capell
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griseofulvin.
.Br Med J (Clin Res Ed). 1985 Jul 27;291(6490):249-50.
- Tandon S, Dewan SP,
Mohan U, Kaur A, Malhotra SK, Devi P. In vitro drug sensitivity of trichophyton
rubrum against griseofulvin, ketoconazole and fluconazole.Indian J Dermatol
Venereol Leprol. 1996 Nov-Dec;62(6):345-7.
- King CT, Rogers PD,
Cleary JD, Chapman SW. Antifungal therapy during pregnancy.Clin Infect Dis.
1998 Nov;27(5):1151-60. Review
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Monografía
revisada el 1 de Julio de 2014Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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