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DESCRIPCION
El granisetrón
es un agente antiemético activo por vía oral y parenteral.
Se utiliza comúnmente para contrarrestar las náuseas y
vómitos de la quimioterapia contra el cáncer altamente
emetogénica y su eficacia se ha demostrado recientemente en combinación
con dexametasona. El granisetrón es similar al ondansetrón
en lo que se refiere a su actividad, su eficacia y sus efectos adversos.
A diferencia de ondansetrón, no está aprobado para la
emesis postoperatoria. A pesar de su eficacia, granisetrón no
se recomienda para el tratamiento de rutina de náuseas debido
a su coste significativo en relación con otros anti-nauseosos.
Mecanismo
de acción: el granisetrón tiene acciones centrales
y periféricas. El granisetrón bloquea selectivamente los
receptores tipo 3 de la serotonina (5-HT3). Estos receptores 5-HT3 se
encuentran centralmente en la zona de activación de los quimiorreceptores
y periféricamente en los terminales del nervio vago en los intestinos.
Su afinidad por los receptores 5-HT3 es 4,000-40,000 veces mayor que
para otros receptores de serotonina. La emesis durante la quimioterapia
parece estar asociada con la liberación de serotonina por las
células enterocromafines en el intestino delgado. El bloqueo
de estas terminaciones nerviosas en los intestinos impide que las señales
lleguen al sistema nervioso central. El granisetrón puede antagonizar
los efectos de la serotonina en las neuronas colinérgicas del
colon, disminuyendo el tiempo de tránsito colónico.
Farmacocinética:
el granisetrón se administra por vía oral y parenteral.
La farmacocinética del granisetrón es similar en los pacientes
pediátricos y los adultos, cuando el volumen de distribución
y el aclaramiento total son ajustados para el peso corporal. El granisetrón
distribuye libremente entre el plasma y los eritrocitos. La co-administración
con alimentos disminuye el AUC en un 5% y aumenta la Cmax en un 30%
en voluntarios sanos.
Se desconoce
si el granisetrón atraviesa la placenta o se distribuye a la
leche materna, pero los estudios en animales han revelado efectos teratogénicos.
Aproximadamente el 65% del fármaco se une a las proteínas
del plasma.
El granisetrón
experimenta una N-desmetilación y una oxidación en el
hígado. Debido a que los estudios in vitro han demostrado que
la ruta principal del metabolismo de granisetrón es inhibida
por el ketoconazol, el sistema del citocromo P-450 es, probablemente,
una vía metabólica del fármaco. Los estudios en
animales indican que los metabolitos pueden tener una actividad farmacológica.
La administración
intravenosa muestra una semi-vida de 9 a 12 horas en pacientes con cáncer
y 5-7,7 horas en individuos sanos. La administración oral ocasiona
una semi-vida de 6,23 horas en voluntarios normales; no hay datos disponibles
para la vida media oral en pacientes con cáncer.
Existe
una considerable variabilidad en la eliminación. Aproximadamente
el 12% de la dosis se elimina inalterada en la orina. Los metabolitos
se excretan en la orina (49%) y las heces (34%). No es necesario el
ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal o hepática.
Toxicidad:
en un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratados
oralmente con granisetrón 1, 5 o 50 mg/kg/día (6, 30 ó
300 mg/m²/día). La dosis de 50 mg/kg/día se redujo
a 25 mg/kg/día (150 mg/m²/día) a las 59 semanas debido
a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de estatura media estas dosis
representan el 4, 20 y 101 veces la dosis clínica recomendada.
Se observó
un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de
carcinomas hepatocelulares y de adenomas en los hombres tratados con
5 mg/kg/día, (20 veces la dosis recomendada en humanos) y en
las mujeres tratadas con 25 mg/kg/día (101 veces la dosis recomendada
en humanos). No se observó un aumento de tumores hepáticos
con las dosis de 1 mg/kg/día (4 veces la dosis recomendada en
humanos) en los hombres y 5 mg/kg/día (20 veces la dosis recomendada
en humanos) en las mujeres. En un estudio de 12 meses de toxicidad oral,
el tratamiento con granisetrón 100 mg/kg/día (405 veces
la dosis recomendada en humanos) se desarrollaron adenomas hepatocelulares
en las ratas macho y hembra, mientras que no hubo este tipo de tumores
en las ratas control. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 24
meses de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente
significativo en la incidencia de tumores.
Debido
a los hallazgos tumorales en estudios con ratas, el granisetrón)
sólo debe ser prescrito en la dosis y para la indicación
recomendada.
granisetrón
no fue mutagénico in vitro en el test de Ames y ni en el ensayo
de mutación directa en células de linfoma de ratón
o en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo e in vitro
e in vivo. Sin embargo, produjo un aumento significativo en la UDS en
células HeLa in vitro y un aumento de la incidencia significativa
de células con poliploidía en un ensayo de aberración
cromosómica de linfocitos humanos in vitro.
El granisetrón
a dosis orales de hasta 100 mg/kg/día (600 mg/m²/día,
405 veces la dosis recomendada en humanos) no tiene ningún efecto
sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de las ratas machos
y hembras.
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Prevención
de las náuseas/vómitos inducidos por la quimioterapia:
