DESCRIPCION

El granisetrón es un agente antiemético activo por vía oral y parenteral. Se utiliza comúnmente para contrarrestar las náuseas y vómitos de la quimioterapia contra el cáncer altamente emetogénica y su eficacia se ha demostrado recientemente en combinación con dexametasona. El granisetrón es similar al ondansetrón en lo que se refiere a su actividad, su eficacia y sus efectos adversos. A diferencia de ondansetrón, no está aprobado para la emesis postoperatoria. A pesar de su eficacia, granisetrón no se recomienda para el tratamiento de rutina de náuseas debido a su coste significativo en relación con otros anti-nauseosos.

Mecanismo de acción: el granisetrón tiene acciones centrales y periféricas. El granisetrón bloquea selectivamente los receptores tipo 3 de la serotonina (5-HT3). Estos receptores 5-HT3 se encuentran centralmente en la zona de activación de los quimiorreceptores y periféricamente en los terminales del nervio vago en los intestinos. Su afinidad por los receptores 5-HT3 es 4,000-40,000 veces mayor que para otros receptores de serotonina. La emesis durante la quimioterapia parece estar asociada con la liberación de serotonina por las células enterocromafines en el intestino delgado. El bloqueo de estas terminaciones nerviosas en los intestinos impide que las señales lleguen al sistema nervioso central. El granisetrón puede antagonizar los efectos de la serotonina en las neuronas colinérgicas del colon, disminuyendo el tiempo de tránsito colónico.

Farmacocinética: el granisetrón se administra por vía oral y parenteral. La farmacocinética del granisetrón es similar en los pacientes pediátricos y los adultos, cuando el volumen de distribución y el aclaramiento total son ajustados para el peso corporal. El granisetrón distribuye libremente entre el plasma y los eritrocitos. La co-administración con alimentos disminuye el AUC en un 5% y aumenta la Cmax en un 30% en voluntarios sanos.

Se desconoce si el granisetrón atraviesa la placenta o se distribuye a la leche materna, pero los estudios en animales han revelado efectos teratogénicos. Aproximadamente el 65% del fármaco se une a las proteínas del plasma.

El granisetrón experimenta una N-desmetilación y una oxidación en el hígado. Debido a que los estudios in vitro han demostrado que la ruta principal del metabolismo de granisetrón es inhibida por el ketoconazol, el sistema del citocromo P-450 es, probablemente, una vía metabólica del fármaco. Los estudios en animales indican que los metabolitos pueden tener una actividad farmacológica.

La administración intravenosa muestra una semi-vida de 9 a 12 horas en pacientes con cáncer y 5-7,7 horas en individuos sanos. La administración oral ocasiona una semi-vida de 6,23 horas en voluntarios normales; no hay datos disponibles para la vida media oral en pacientes con cáncer.

Existe una considerable variabilidad en la eliminación. Aproximadamente el 12% de la dosis se elimina inalterada en la orina. Los metabolitos se excretan en la orina (49%) y las heces (34%). No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal o hepática.

Toxicidad: en un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas fueron tratados oralmente con granisetrón 1, 5 o 50 mg/kg/día (6, 30 ó 300 mg/m²/día). La dosis de 50 mg/kg/día se redujo a 25 mg/kg/día (150 mg/m²/día) a las 59 semanas debido a la toxicidad. Para una persona de 50 kg de estatura media estas dosis representan el 4, 20 y 101 veces la dosis clínica recomendada.

Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas en los hombres tratados con 5 mg/kg/día, (20 veces la dosis recomendada en humanos) y en las mujeres tratadas con 25 mg/kg/día (101 veces la dosis recomendada en humanos). No se observó un aumento de tumores hepáticos con las dosis de 1 mg/kg/día (4 veces la dosis recomendada en humanos) en los hombres y 5 mg/kg/día (20 veces la dosis recomendada en humanos) en las mujeres. En un estudio de 12 meses de toxicidad oral, el tratamiento con granisetrón 100 mg/kg/día (405 veces la dosis recomendada en humanos) se desarrollaron adenomas hepatocelulares en las ratas macho y hembra, mientras que no hubo este tipo de tumores en las ratas control. Un estudio de carcinogenicidad en ratones de 24 meses de granisetrón no mostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores.

Debido a los hallazgos tumorales en estudios con ratas, el granisetrón) sólo debe ser prescrito en la dosis y para la indicación recomendada.

granisetrón no fue mutagénico in vitro en el test de Ames y ni en el ensayo de mutación directa en células de linfoma de ratón o en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo e in vitro e in vivo. Sin embargo, produjo un aumento significativo en la UDS en células HeLa in vitro y un aumento de la incidencia significativa de células con poliploidía en un ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro.

El granisetrón a dosis orales de hasta 100 mg/kg/día (600 mg/m²/día, 405 veces la dosis recomendada en humanos) no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de las ratas machos y hembras.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Prevención de las náuseas/vómitos inducidos por la quimioterapia:

Administración intravenosa:

• Adultos y niños > 2 años: se recomienda una dosis única de 10 mg/kg IV en los 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetogénica. El granisetrón puede administrarse sin diluir en un bolo o mediante una infusión diluida en solución fisiológica o D5W durante 5 minutos. Se han administrado dosis repetidas durante las primeras 24 horas después de la quimioterapia. Se han utilizado con seguridad y eficacia dosis de hasta 40 mg/kg IV
• Niños < 2 años: La seguridad y eficacia del granisetrón no han sido establecidas.

Administración oral:

• Adultos: originalmente, la dosis aprobada fue de 1 mg por vía oral dos veces al día en los días de la administración de la quimioterapia. La primera dosis se administra 60 minutos antes de la quimioterapia seguida de una segunda dosis 12 horas después. También ha sido aprobada un dosis única de 2 mg en cualquier momento dentro de 1 hora antes de la quimioterapia.

Prevención de las náuseas/vómito inducidos por la radiación:

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada es de 2 mg por vía oral una hora antes de la primera dosis de la radiación.

No parece qque sean necesarios ajustes en las dosis en pacientes con insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES

El granisetrón está contraindicado en pacientes en hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. Puede presentar hipersensibilidad cruzada con el ondasetron

El granisetrón se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo.. Se desconoce si granisetrón atraviesa la placenta o se distribuye a la leche materna. Debido a que los estudios en animales han revelado efectos teratogénicos, el granisetrón debe utilizarse durante el embarazo o la lactancia materna sólo cuando sea claramente necesario.

Los pacientes con enfermedad hepática deben ser vigilados de cerca mientras reciben granisetrón debido a queeste fármaco se metaboliza principalmente a través de las vías hepáticas. Pueden ser necesarias dosis más bajas de granisetróns en pacientes con enfermedad hepática.

INTERACCIONES

El granisetrón no induce ni inhibe el sistema enzimático del citocromo P-450 in vitro. No se han realizado estudios de interacción fármaco-fármaco definitivas para examinar la farmacocinética o la interacción farmacodinámica con otras drogas; El granisetrón e ha administrado de forma segura con fármacos diversos como benzodiazepinas, neurolépticos y medicamentos antiulcerosos comúnmente prescritos con tratamientos antieméticos. Tampoco parece interactuar el granisetrob con las quimioterapias emetógenas contra el cáncer.

Sin embargo, debido a qiue el granisetrón se metaboliza por enzimas metabolizadoras del del citocromo hepático P-450 de fármacos, inductores o inhibidores de estas enzimas pueden cambiar el aclaramiento, por lo tanto, la vida media de granisetrón.

En estudios in vitro de microsomas humanos, el ketoconazol inhibe la oxidación del anillo del (granisetrón). Sin embargo, la importancia clínica de las interacciones farmacocinéticas in vivo con ketoconazol no es conocida. En un estudio farmacocinético en humanos, la inducción de las enzimas hepáticas con fenobarbital resultó en un aumento del 25% en el aclaramiento plasmático total de granisetrón intravenoso. Se desconoce la importancia clínica de este cambio.

Se ha reportado una prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con granisetrón. El uso de granisetrón en pacientes tratados simultáneamente con fármacos que prolongan el intervalo Q o que son arritmogénicos, podría tener consecuencias clínicas.

REACCIONES ADVERSAS

EL granisetrón es bien tolerado, incluso en dosis que se acercan a 300 microgramos / kg. Los ensayos clínicos que comparan el granisetrón y ondansetrón han demostrado que la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas es similar para los dos agentes.

Las reacciones adversas más frecuentes asociados con la terapia oral incluyen dolor de cabeza (21%), estreñimiento (18%), astenia (14%), diarrea (8%), y dolor abdominal (6%). Los efectos adversos menos frecuentes incluyen mareos (5%), insomnio (5%), ansiedad (2%), y somnolencia (1%).

En un estudio que incluyó a 184 pacientes que recibieron 5-40 mg/kg IV de granisetrón, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (20%), diarrea (11%), estreñimiento (7%), fiebre (7%), somnolencia ( 6%), y dispepsia (5%).

Para la terapia tanto oral como intravenosa, dolor de cabeza es la reacción adversa más frecuente y más consistentemente reportada. Por otra paste los eventos adversos informados pueden ser el resultado de la quimioterapia.

Los efectos secundarios de granisetrón no parecen estar relacionados con la dosis. Se ha planteado la hipótesis de que el antagonismo de la serotonina en los receptores (5HT) y el aumento de las concentraciones posteriores de serotonina aumenta el riesgo de desarrollar broncoespasmo y/o vasoconstricción. Se ha descrito varios casos con el ondasetrón: las manifestaciones han incluido angioedema, broncoespasmo, disnea, hipotensión, y / o urticaria. No está claro en este momento si estas reacciones se deben a ondansetrón solo o una interacción medicamentosa entre ondansetron y otro agente quimioterapéutico. Esta reacción puede potencialmente ocurrir con granisetrón y los clínicos no debe pasar por alto esta posibilidad.

Por otra parte , los antagonistas del receptor 5-HT3 se han asociado con efectos adversos cardiovasculares, principalmente hipertensión (2%) y en raras ocasiones, arritmias asintomáticas, tales como la fibrilación auricular. Estos efectos pueden ser más comunes en los ancianos.

En aproximadamente el 5-6% de los pacientes tratados con granisetrón se producen enzimas hepáticas elevadas (AST / ALT superiores a dos veces el límite superior normal).

PRESENTACIONES

KYTRIL amp 1 mg y 3 mg; compr. de 1 y 3 mg.

REFERENCIAS

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