DESCRIPCION

El gemfibrozilo es un agente antilipémico derivado del ácido fíbrico similar al clofibrato, si bien posee acciones biológicas distintas. El gemfibrozilo reduce eficazmente los triglicéridos en suero y también produce cambios favorables en las lipoproteínas, si bien los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son más eficaces en la hiperlipoproteinemia. El gemfibrozilo está indicado como terapia de segunda línea para la hipercolesterolemia tipo IIb (colesterol elevado, triglicéridos, LDL, VLDL), y se recomienda sólo en pacientes con HDL bajo (< 35 mg/dl) y sin evidencia de enfermedad arterial coronaria. El Helsinki Heart Study, publicado en 1987, mostró que el gemfibrozilo era eficaz en la reducción del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria en hombres.

Mecanismo de acción: el mecanismo exacto de acción no ha sido completamente definido. El gemfibrozilo inhibe la lipólisis periférica disminuyendo la extracción hepática de ácidos grasos libres, lo que a su vez, disminuye la producción hepática de triglicéridos. El gemfibrozilo también inhibe la síntesis y aumenta el los niveles de la apolipoproteína B, una molécula portadora de VLDL. El gemfibrozilo también puede acelerar la eliminación del colesterol desde el hígado y aumentar la excreción de colesterol en las heces.

Los efectos del gemfibrozilo en las concentraciones de triglicéridos y fracción de HDL son mayores que los del clofibrato. El gemfibrozilo tiene efectos variables sobre el colesterol LDL. A pesar de que provoca una reducción moderada en los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa, los cambios en los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIb o hiperlipoproteinemia tipo IV son impredecibles. En general, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son más eficaces que gemfibrozilo en la reducción de colesterol LDL.

Farmacocinética: el gemfibrozilo es rápida y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y experimenta una recirculación enterohepática. Las concentraciones en plasma no se correlacionan con la respuesta a la dosis. La unión a proteínas es de aproximadamente 95%.

El gemfibrozilo es metabolizado por el hígado y se excreta por los riñones, principalmente en forma de metabolitos; la eliminación fecal es de aproximadamente 6%. Uno de los metabolitos posee actividad farmacológica. La semivida de eliminación es de aproximadamente 1,5 horas.

Toxicidad: se han llevado a estudios a largo plazo en ratas con 0,2 y 1,3 veces la exposición humana en la clínica. La incidencia de nódulos hepáticos benignos y carcinomas hepáticos aumentó significativamente con las dosis altas en las ratas macho. La incidencia de los carcinomas hepáticos también aumentó en los machos de dosis bajas, pero este aumento no fue estadísticamente significativa (p = 0,1). Las ratas macho tuvieron un incremento, estadísticamente significativo relacionada con la dosis de tumores benignos de las células de Leydig. La dosis más alta en las ratas hembras ocasionó un aumento significativo en la incidencia combinada de neoplasmas hepáticos benignos y malignos.

En ratones los estudios a largo plazo llevados a cabo con 0,1 y 0,7 veces la exposición humana no mostraron diferencias estadísticamente significativas con los controles en la incidencia de tumores en el hígado, pero las dosis probadas fueron más bajas que los que se muestran que otros fibratos son cancerígenos

Los estudios de microscopía electrónica han demostrado una proliferación de peroxisomas hepáticos después de la administración de gemfibrozilo a las ratas macho. No se ha realizado un estudio adecuado sobre la proliferación de los peroxisomas en los seres humanos, pero se han observado cambios en su morfología. La proliferación de peroxisoma se ha demostrado que se produce en los seres humanos con otros fármacos de la clase de fibratos cuando las biopsias de hígado se comparan antes y después del tratamiento.

La administración de aproximadamente 2 veces la dosis humana a ratas macho durante 10 semanas resultó en una disminución de la fertilidad.relacionada con la dosis, Estudios posteriores demostraron que este efecto se revirtió después de un período libre de fármaco de cerca de ocho semanas, y que no se transmite a la descendencia.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Como complemento de la dieta para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia: hipertrigliceridemia incluyendo tipo IV (triglicéridos elevados, VLDL) y tipo V (triglicéridos elevados, quilomicrones, VLDL) en pacientes que tienen un riesgo significativo de enfermedad arterial coronaria o pancreatitis, y no han respondido a la dieta:

Administración oral:

• Adultos: Inicialmente, 600 mg PO dos veces al día, administrada 30 minutos antes de las comidas de la mañana y de la tarde. Las concentraciones séricas de lipoproteínas deben ser controlados regularmente y la dosis ajustadas a las necesidades individuales. Algunos pacientes pueden responder a dosis menores de 900 mg / día mientras que otros pacientes pueden requerir dosis más altas de 1600 mg / día. gemfibrozilo debe interrumpirse si las concentraciones de lipoproteínas séricas no mejoran sustancialmente después de 3 meses de terapia.
• Ancianos: Ver dosis de adultos.
• Niños: El uso seguro y eficaz del gemfibrozilo no se ha establecido.

NOTA: Los pacientes con hipertrigliceridemia que están en mayor riesgo de desarrollar pancreatitis suelen tener concentraciones de triglicéridos en suero superiores a 2000 mg/dl, y tienen elevaciones de colesterol VLDL. Los pacientes que tienen hipertrigliceridemia en el rango de 1000-2000 mg/dl y que tienen antecedentes de pancreatitis (dolor abdominal o típico de pancreatitis) también pueden estar en mayor riesgo.

NOTA: gemfibrozilo no está indicado para pacientes hiperlipoproteinemia con diabetes tipo I que tienen altos los quilomicrones, y triglicéridos, pero que tienen concentraciones normales de VLDL. La inspección de plasma refrigerado durante 14 horas es útil para distinguir los tipos I (raros), IV, y V (raro)d e hiperlipoproteinemia

Terapia de segunda línea para la hipercolesterolemia de tipo IIb (colesterol, triglicéridos, LDL, y VLDL elevados) en pacientes con HDL bajo (<35 mg / dl) y sin evidencia de enfermedad arterial coronaria:

Administración oral:

• Adultos: La dosis de gemfibrozilo es de 600 mg por vía oral dos veces al día, administrada 30 minutos antes de las comidas de la mañana y de la tarde. Las concentraciones séricas de lipoproteínas deben ser controladas regularmente y la dosis ajustadas a las necesidades individuales. Algunos pacientes pueden responder a dosis menores de 900 mg/día mientras que otros pacientes pueden requerir dosis más altas de 1600 mg/día. El gemfibrozilo debe interrumpirse si las concentraciones de lipoproteínas séricas no mejoran sustancialmente después de 3 meses de terapia.
• Ancianos: Ver dosis de adultos.
• Niños: el uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites de dosis máxima:.

• Adultos: 1200 mg/día PO, aunque se han utilizado dosis de hasta 1600 mg/día
• Ancianos: 1200 mg/día PO, aunque se han utilizado dosis de hasta 1600 mg/día
• Adolescentes: el uso seguro y eficaz no se ha establecido.
• Niños: el uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: el gemfibrozilo está contraindicado en pacientes con disfunción hepática, como la cirrosis biliar primaria.

Pacientes con insuficiencia renal: el gemfibrozilo está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave. Se han notificado casos de empeoramiento de la insuficiencia renal con el tratamiento con gemfibrozilo en pacientes con creatinina sérica basal > 2,0 mg / dl.

Administración Oral: el gemfibrozilo se administra generalmente 30 minutos antes del desayuno o la cena.

CONTRAINDICACIONES

El gemfibrozilo está contraindicado en pacientes con disfunción hepática o enfermedad hepática, como la cirrosis biliar primaria. El gemfibrozilo se elimina principalmente por metabolismo y eliminación del fármaco que pueden disminuir en pacientes con insuficiencia hepática.

El gemfibrozilo está relacionada con el clofibrato, que se ha asociado con la enfermedad de la vesícula biliar. Aunque la asociación entre el gemfibrozilo y la enfermedad de la vesícula biliar está menos definida, el gemfibrozilo debe utilizarse con precaución en pacientes con colelitiasis.

El gemfibrozilo está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave o insuficiencia renal. Se han notificado casos de empeoramiento de la insuficiencia renal con el tratamiento con gemfibrozilo en pacientes con insuficiencia renal (creatinina sérica basal> 2,0 mg / dL). En estos pacientes, el uso de una terapia alternativa debe ser considerada frente a los riesgos y beneficios de una dosis más baja.

El gemfibrozilo se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. El gemfibrozilo tiene efectos perjudiciales sobre el crecimiento y desarrollo del feto en los animales de laboratorio. No se han realizado e estudios adecuados o bien controlados en seres humanos y, por tanto, el uso de gemfibrozilo durante el embarazo debe evitarse a menos que los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto.

No se sabe si gemfibrozilo se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han indicado que el gemfibrozilo tiene un potencial de tumorigenicidad. La importancia de continuar el tratamiento a la madre se debe considerar en la toma de la decisión de discontinue la lactancia o discontinuar gemfibrozilo.

INTERACCIONES

A igual que el clofibrato, el gemfibrozilo pueden potenciar los efectos de la warfarina. Esta interacción puede ser magnificada en pacientes con hipertiroidismo. Mientras que la warfarina puede añadirse al régimen de pacientes que ya reciben gemfibrozilo, los tiempos de protrombina deben ser monitorizados cuidadosamente si el gemfibrozilo se añade al régimen de pacientes tratados con warfarina.

El uso concomitante de gemfibrozilo y inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede estar asociada con el aumento de la creatina quinasa (CK), un aumento del riesgo de rabdomiolisis, y mioglobinuria que conducen a la insuficiencia renal aguda. Hay un aumento del riesgo de desarrollar miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa si se administran concomitantemente con cualquiera de los fibratos (por ejemplo, clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato). Estas combinaciones deben evitarse siempre que sea posible. Si se utilizan estas dos clases de fármacos en conjunto, los niveles de CK deben ser controlados de cerca durante las primeras semanas de terapia. Cualquier paciente que recibe este tipo de tratamiento combinado se debe supervisar atentamente la aparición de miopatía o rabdomiólisis. Estos efectos pueden producirse a partir de 3 semanas a varios meses después de iniciar la terapia combinada.

Puesto que los compuestos de levadura del arroz, Monascus purpureus son químicamente similares y tienen acciones similares a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los médicos deben utilizar estos productos con precaución en combinación con gemfibrozilo.

El colestipol puede reducir la biodisponibilidad oral de gemfibrozilo si estos agentes se administran juntos. Aunque la importancia clínica de esta interacción es incierta, sería prudente para escalonar los horarios de administración de estos fármacos por lo menos 2 horas para evitar afectar la biodisponibilidad de gemfibrozilo.

No se recomienda la administración concomitante de bexaroteno y gemfibrozilo. La administración conjunta de bexaroteno y gemfibrozilo resulta en un aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, probablemente debido a la inhibición del citocromo hepático P450 3A4 por el gemfibrozilo.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos gastrointestinales son los efectos secundarios más frecuentes y en ocasiones son lo suficientemente graves como para requerir la discontinuación de la droga. Estos efectos incluyen dolor abdominal, dispepsia, náuseas/vómitos, diarrea y colestasis con ictericia.

La colelitiasis puede ocurrir durante la terapia con gemfibrozilo como resultado de aumento de la excreción biliar de colesterol. Aunque la enfermedad de la vesícula biliar parece ser menos grave con gemfibrozilo que con clofibrato, debe interrumpirse el tratamiento si se presentan síntomas de colelitiasis.

También se han asociado con gemfibrozilo pruebas de función hepática elevadas

Se han descrito toda una variedad de efectos adversos sobre el sistema nervioso tras el gemfibrozilo. Estos incluyen dolor de cabeza, mareos, somnolencia, visión borrosa, disgeusia, neuropatía periférica, depresión mental, impotencia y disminución de la libido.

El uso concomitante de gemfibrozilo con lovastatina se asocia con un riesgo de miopatía y rabdomiólisis. El tratamiento debe interrumpirse si se producen niveles elevados de CK o mialgia (dolor muscular).

Existe una relación causal probable entre el uso de gemfibrozilo y anemia, leucopenia, hiperplasia de la médula ósea, y eosinofilia. El efecto sobre la hemoglobina, el hematocrito y el recuento de células blancas de la sangre es generalmente leve.

En los ensayos clínicos controlados, la incidencia de la infección viral y bacteriana fue más frecuente en los pacientes tratados con gemfibrozilo que con placebo. La infección se manifiesta como el resfriado común, la tos y e infecciones del tracto urinario. Se recomiendan recuentos sanguíneos periódicos durante los primeros doce meses de tratamiento.

PRESENTACIONES

Lopid®, gemfibrozil , comp. 600 mg Lederle,

Gemfibrozil, comp. 600 mg Warner-Chilcott

Trialmin, comp. 300, 600 y 900 mg Menarini

REFERENCIAS

• Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki heart study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-45.
• Howard AN, Ghosh P. Gemfibrozil treatment: a comparison with clofibrate.Proc R Soc Med. 1976;69 Suppl 2:88-9.
• de Salcedo I, Gorringe AL, Silva JL, Santos JA. Gemfibrozil in a group of diabetics. Proc R Soc Med. 1976;69 Suppl 2:64-70.
• Honorato J, Masso RM, Purroy A. the use of gemfibrozil in the treatment of primary hyperlipoproteinaemia. Preliminary report. Proc R Soc Med. 1976;69 Suppl 2:78-9.
• Eisalo A, Manninen V. A long-term trial of gemfibrozil in the treatment of hyperlipidaemias. Proc R Soc Med. 1976;69 Suppl 2:49-52
• Vessby B, Lithell H, Boberg J, Hellsing K, Werner I. Gemfibrozil as a lipid lowering compound in hyperlipoproteinaemia. A placebo-controlled cross-over trial. Proc R Soc Med. 1976;69 Suppl 2:32-7.
• Houlston R, Quiney J, Watts GF, Lewis B. Gemfibrozil in the treatment of resistant familial hypercholesterolaemia and type III hyperlipoproteinaemia.J R Soc Med. 1988 May;81(5):274-6.
• Asztalos BF, Collins D, Horvath KV, Bloomfield HE, Robins SJ, Schaefer EJ. Relation of gemfibrozil treatment and high-density lipoprotein subpopulation profile with cardiovascular events in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial. Metabolism. 2008 Jan;57(1):77-83.
• Lilja JJ, Backman JT, Neuvonen PJ. .Effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of racemic warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2005 Apr;59(4):433-9.
• Bloomfield Rubins H, Davenport J, Babikian V, Brass LM, Collins D, Wexler L, Wagner S, Papademetriou V, Rutan G, Robins SJ; VA-HIT Study Group. Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation. 2001 Jun 12;103(23):2828-33.