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DESCRIPCION
La
gabapentina es un derivado del neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico)
pero no actúa sobre los receptores GABAérgicos ni se convierte
o metaboliza en GABA o en un antagonista del GABA ni es un un inhibidor de la
recaptación del GABA. La gabapentina no muestra ninguna afinidad hacia
otros receptores comunes como los benzodiazepínicos, receptores a glutamato,
a NMDA (N-metil-D-aspartato), a quisqualato, a kainato, a1,
a2 o beta-adrenérgicos, adenosina-A1 y A2,
colinérgicos, muscarínicos, nicotínicos, dopaminérgicos,
histamínicos, serotoninérgicos, opiáceos, canabinoides,
cálcicos voltaje-dependientes o canales de sodio. Tampoco altera la captación
de dopamina, norepinefrina o serotonina. La gabapentina se une, al parecer,
a unos receptores específicos que abundan en algunas zonas de la neocorteza
y del hipocampo. Se ha identificado una proteína hacia la cual la gabapentina
muestra una gran afinidad, proteína que es una subunidad auxiliar del
canal de calcio activado por voltaje denominada alfa-2-delta.
El
mecanismo a través del cual la gabapentina ejerce una acción analgésica
no es conocido. En los modelos animales de dolor, la gabapentina es particularmente
eficaz en la prevención del dolor neuropático (ligadura de los
nervios espinales, diabetes inducida por estreptozotocina, infección
por Herpes zoster), aunque también previene el dolor asociado a procesos
inflamatorios. Por el contrario, la gabapentina no actúa sobre el dolor
inmediato (por ejemplo en la prueba de la cola de la rata, o en las contracciones
abdominales producidas por la inyección del ácido acético).
En
los animales de laboratorio, la gabapentina muestra una actividad anticonvulsivante
en las pruebas de electroshock y pentilentetrazol si bien se desconoce el mecanismo
de esta acción.
Farmacocinética:
la biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional a la dosis: a medida
que las dosis aumentan, la biodisponibilidad disminuye. Con las dosis de 900
mg/día repartidos en 3 administraciones, la biodisponibilidad alcanza
el 60% disminuyendo hasta el 27% con las dosis de 4.800 mg/día. La administración
de la gabapentina con la comida aumenta ligeramente su absorción. La
gabapentina se une muy poco a las proteínas del plasma (3%) siendo su
volumen aparente de distribución después de una dosis de 150 mg
intravenosos de 58±6 L . En los pacientes con epilepsia, las concentraciones
del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son aproximadamente
el 20% de las concentraciones en el plasma. La gabapentina no se metaboliza
apreciablemente y se elimina por excreción renal. La semi-vida de eliminación
es de 5 a 7 horas y no es afectada cuando se administran dosis múltiples.
Tanto el aclaramiento plasmático como el renal son proporcionales al
aclaramiento de creatinina. La eliminación de la gabapentina es menor
en los enfermos con disfunción renal y en los ancianos.
La
gabapentina se elimina en la hemodiálisis, por lo que en estos pacientes
y en los pacientes con insuficiencia renal, se requieren reajustes en las dosis.
Toxicidad:
en los estudios de cancerogénesis se observó una elevada incidencia
de adenocarcinomas pancreáticos en las ratas macho. Se desconoce la relevancia
clínica de este hallazgo. En los estudios clínicos en el tratamiento
de la epilepsia en pacientes > 12 años, equivalentes a 2085 años-paciente
de exposición al fármaco se comunicaron 10 casos de nuevos tumores
y empeoramiento de 11 tumores pre-existentes durante o en los 2 años
siguientes al tratamiento con gabapentina.
INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
Tratamiento de la neuralgia post-herpética:
Administración
oral:
- Adultos:
se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis única de 300 mg,
dos dosis de 300 mg el segundo día y tres dosis de 300 mg el tercer
día. Seguidamente las dosis se pueden ir aumentando para conseguir
un alivio del dolor hasta los 1800 mg/día. En la mayor parte de los
estudios clínicos la eficacia del fármaco fue evaluada en
el rango comprendido entre los 1800 y 3600 mg/día. Las dosis superiores
a los 1800 mg/día no mostraron beneficios adicionales
Tratamiento
del dolor neuropático (incluyendo el debido a la neuropatía
diabética, dolor neuropático mixto y dolor neuropático
de origen canceroso):
Administración
oral:
- Adultos:se
recomienda iniciar el tratamiento con una dosis única de 300 mg,
dos dosis de 300 mg el segundo día y tres dosis de 300 mg el tercer
día. Seguidamente las dosis se pueden ir aumentando para conseguir
un alivio del dolor hasta los 1800 mg/día. En la mayor parte de los
estudios clínicos la eficacia del fármaco fue evaluada en
el rango comprendido entre los 1800 y 3600 mg/día. Las dosis superiores
a los 1800 mg/día no mostraron beneficios adicionales
Epilepsia:
Administración
oral:
- Niños
de > 12 años: las dosis efectivas de gabapentina son de 900 a
1800 mg/día repartidos en 3 administraciones. Las dosis de partida
son de 300 mg tres veces al día. Se han utilizado dosis de hasta
2.400 mg/kg siendo bien toleradas. Las dosis no se deben espaciar más
de 12 horas en el régimen de 3 dosis/día.
- Niños
de 3 a 12 años: las dosis de partida deben ser de 10-15 mg/kg repartidos
en tres administraciones al día y la dosis efectiva se alcanza aumentando
estas a lo largo de un período de 3 días. Las dosis efectivas
de gabapentina en los pacientes 5 años o más son de 25-25
mg/kg repartidos en 3 administraciones al día. En los niños
más pequeños, las dosis efectivas suelen ser de 40 mg/kg/día.
En los estudios clínicos a largo plazo, se han tolerado muy bien
dosis de hasta 50 mg/kg/día.
Si
se discontinua la gabapentina o se añade una medicación antiepiléptica
alternativa, las modificaciones de deben hacer de forma gradual a lo largo de
una semana como mínimo.
Tratamiento
del síndrome de las piernas inquietas:
Administración
oral
- Adultos:
se han utilizado dosis de 300 mg y 600 mg tres veces al día. En un
estudio comparativo la gabapentina demostró ser tan efectiva como
el ropirinol en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas.
Tratamiento de la eyaculación prematura:
Administración
oral:
- Adultos:
se ha sugerido la dosis de 300 mg dos horas antes de mantener las relaciones sexuales.
Tratamiento
del priapismo:
Administración
oral
- Adultos:
se han utilizados dosis de 400 mg cuatro veces al día (1600 mg) que
se pueden aumentar hasta los 2400 mg si el paciente no responde. El priapismo
se resuelve en 24 horas.
En
los pacientes de > 12 años con la alteraciones de la función
renal o sometidos a hemodiálisis, las dosis recomendadas se deben modificar
según los valores del aclaramiento de creatinina:
- ClCr >
60 ml/min: 900
a 3600 mg/día
- ClCr 30-60
mL/min: dosis de 400-1400
mg/día
- ClCr
15-29 ml/min: dosis de 200 a 700 mg/día
- ClCr
< 14 ml/min: dosis de 100 a 300 mg/día
Los
pacientes sometidos a hemodiálisis deberán recibir una dosis después
del procedimiento entre 125 y 250 mg de acuerdo con el régimen establecido
entre diálisis.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La gabapentina está contraindicada en pacientes que hayan demostrado
hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los ingredientes de su
formulación.
Los
fármacos antiepilépticos no se deben discontinuar de forma abrupta
debido a la posibilidad de un efecto rebote, con un aumento de los episodios
convulsivos. Además, la administración de gabapentina puede estar
asociada a un aumento del status epilepticus: en los estudios clínicos
controlados por placebo, el 0.6% de los pacientes tratados con gabapentina mostraron
status epilépticos frente al 0.5% en los tratados con placebo. En el
conjunto de estudios, se detectaron 31 pacientes con status epilepticus; de
estos 14 no tenían historia previa de este estado antes del tratamiento
o bajo el tratamiento con otros fármacos.
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Durante
el desarrollo pre-marketing de la gabapentina, se produjeron 8 muertes inexplicables
entre los 2203 pacientes tratados. Aunque esta incidencia es mayor que la normal
en la población en general, se encuentra dentro del rango de muertes
súbitas en las poblaciones epilépticas.
INTERACCIONES
La
gabapentina no es metaboliza in vivo y por lo tanto no interfiere con el metabolismo
de otros fármacos antiepilépticos que se prescriben usualmente.
Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que la gabapentina no inhibe
ninguna de las isoformas de las enzimas más importantes del citocromo
P450 ((CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4), al menos
dentro del rango de concentraciones que se observan en la clínica.
En
los estudios en voluntarios sanos y en pacientes epilépticos no se han
observado interacciones entre la gabapentina y la fenitoína, carbamazepina,
ácido valproico, y fenobarbital. Tampoco se han observado interacciones
con el probenecid, un fármaco que bloquea la secreción tubular
renal.
La
administración concomitante de naproxen (250 mg) y gabapentina aumenta
ligeramente la absorción de la gabapentina (12-15%). La farmacocinética
del naproxen no es afectada. Por el contrario, cuando la hidrocodona (10 mg)
se administra conjuntamente con la gabapentina, las concentraciones máximas
y las AUC del opiáceo son reducidas de forma proporcional a las dosis
de la gabapentina. Cuando las dosis de gabapentina son de 125 mg la AUC de la
hidrocodona es un 4% menor disminuyendo hasta el 22% cuando las dosis aumentan
a 500 mg. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.
La
administración de morfina en una formulación de liberación
sostenida ha mostrado aumentar la AUC de la gabapentina en un 44%, sin que los
parámetros farmacocinéticos de la gabapentina fueran afectados.
La
cimetidina (300 mg 4 veces al día) afecta el aclaramiento renal de la
gabapentina, reduciéndolo en un 14%. No parece ser que esta interacción
tenga relevancia clínica. Se desconoce si la gabapentina, por su parte,
afecta la farmacocinética de la cimetidina.
La
Gabapentina aumenta ligeramente (13%) las concentraciones máximas de
la noretindrona cuando esta se administra con el etinilestradiol como anticonceptivo.
No se cree que esta modificación tenga importancia clínica.
El
antiácido Maalox ® reduce la biodisponibilidad de la gabapentina
en un 20%. Esta disminución de la biodisponibilidad es del 5% cuando
la gabapentina se administra dos horas después del antiácido.
Por lo tanto, se recomienda que la gabapentina se administra al menos 2 horas
después del Maalox.
La
gabapentina interfiere con el test de Ames Multistix para la determinación
de proteínas en la orina. Se recomienda utilizar para esta prueba del
método de la precipitación con ácido sulfosalicílico.
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RECCIONES
ADVERSAS
Las
reacciones adversas más frecuentes de la gabapentina en adultos, fueron
mareos, somnolencia y edema periférico. En los estudios clínicos
realizados en la neuralgia herpética el 16% de los pacientes tratados
con gabapentina discontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas,
siendo el 9% los pacientes que tuvieron que ser retirados por la misma razón.
Las reacciones adversas más frecuentes causa de la discontinuación
de la gabapentina fueron:
Generales:
- poco
frecuentes:
dolor torácico, celulitis, malestar, dolor de cuello, edema
facial, reacción alérgica, abscesos, escalofríos, fiebre
y escalofríos
- raros: olor corporal, quistes, fiebre, dolor pélvico, bultos en el cuello,
valor anormal del nitrógeno ureico en sangre, sepsis, infección
vírica
Sistema
cardiovascular:
- poco
frecuentes: hipertensión,
síncope, palpitaciones, migraña, hipotensión, desórdenes
periféricos, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia
cardíaca congestiva, vasodilatación
- raros:
angina
pectoris, fallo cardíaco, fragilidad capilar, flebitis, tromboflebitis,
venas varicosas
Aparato
digestivo:
- poco
frecuentes:
gastroenteritis, aumento del apetito, moniliasis oral, sed, heces anormales,
anorexia, enzimas hepáticas anormales, absceso periodontal
- raros:
colecistitis, colelitiasis, úlcera de duodeno, incontinencia fecal,
gingivitis, obstrucción intestinal, melena, ulceraciones de boca,
hemorragia rectal y gingivitis
Efectos
endocrinos, metabólicos y nutricionales
- poco
frecuentes: diabetes mellitus, edema, gota, hipoglucemia, pérdida
de peso
- raros:
aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la láctico-deshidrogenasa,
cetoacidosis diabética
Efectos
hematológicos y linfáticos
- poco
frecuentes:
equimosis, anemia
- raros:
linfoadenopatía, disminución de la protrombina
Sistema
musculo-esquelético
- poco
frecuentes:
artritis, artralgia, mialgia, artrosis, calambres en las piernas, miastenias
- raros:
dolor
en las piernas, alteraciones en articulaciones y tendones. En raras ocasiones
se han descrito casos aislador de rabdomiólisis
Sistema
nervioso central
-
frecuentes: confusión,
depresión
- poco
frecuentes:
vértigo, nerviosismo, parestesia, insomnio, neuropatía, disminución
de la líbido, ansiedad, pesadillas, disartrias, nistagmo, euforia,
hiperestesia, hipocinesia.
- raros:
agitación, hipertonía, aumento de la líbido, desórdenes
del movimiento, mioclono, desórdenes vestibulares
Sistema
respiratorio:
- poco
frecuentes:
tos, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumonía, asma, epistaxis
- raros:
hemoptisis, alteración de la voz
Piel
y anexos
- poco
frecuentes:
prurito, ulceraciones de la piel, herpes zoster, dermatitis fúngica,
forunculosis, herpes simple, psoriasis, sudoración, urticaria y rash
vesiculoampolloso
- raros:
acné,
rash maculopapular, carcinoma de la piel, coloración e hipertrofia
de la piel
Sentidos
- poco
frecuentes:
visión anormal, dolor de ojos, perversión del gusto, sordera
- raros:
hiperemia
conjuntival, retinopatía diabética, microhemorragias fúndicas,
trombosis de las venas retinianas, pérdida del sentido del gusto
Sistema
urogenital
- poco
frecuentes:
infección urinaria, disuria, impotencia, incontinencia urinaria,
moniliasis vaginal, dolor de mamas, alteraciones menstruales, poliuria
- raros:
cistitis,
anormalidades de la eyaculación, hinchazón del pene, ginecomastia,
nocturia, pielonefritis, frecuencia urinaria, hinchazón del escroto.
Además
de las reacciones adversas anteriores recogidas durante la experimentación
clínica, se han comunicado después de la comercialización
del producto las siguientes reacciones adversas: angioedema, fluctuaciones de
la glucosa sanguínea, eritema multiforme, fiebre, hiponatremia, ictericia
y síndrome de Stevens-Johnson.
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- Gabapentina (Gp):
una herramienta útil en el tratamiento del dolor en pacientes con
fibromialgia (FM). Informe preliminar. Revista Mexicana de Reumatologia,
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- Bennett, MI, Simpson,
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