La fenelzina es un potente inhibitor de la monoamino oxidasa (MAO), perteneciente a la familia de las hidracinas. Se utiliza en el tratamiento de la depresión caracterizada como "atípica,” “no-endógena,” o“neurótica.

Mecanismo de acción: la monoamino oxidasa es un sistema enzimático complejo, ampliamente distribuído por todo el cuerpo. Los fármacos que inhiben este sistrma están asociodos con multitud de efectos clínicos. Sin embargo se desconoce si es esta inhibición per se u otros efectos farmacológicos los responsables de los efectos clincicos de esta clase de fármacos.

Farmacocinética: Después de una dosis única de 30 mg de fenelzina) se obtiene una concentración plasmática máxima media (Cmax) de 19,8 ng/ml a los 43 minutos (Tmax) después de la dosis.

La fenelzina es extensamente metabolizada, principalmente por la oxidación a través de la monoamino oxidasa. Después de la administración oral de 13C6-fenelzina, el 73% de la dosis administrada se recuperó en la orina como el ácido fenilacético y ácido parahidroxifenilaceticó en las 96 horas siguientes. La acetilación de la N2-acetilfelzineas una vía metabólica menor.

La semi-vida de eliminación después de una dosis única de 30 mg es de unas 11,6 horas. No se ha estudiado la farmacocinética de dosis múltiples en el hombre.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la depresión en paciente con ansiedad y fobia o rasgos hipocondríacos.

Administración oral:

• Adultos: la dosis inicial habitual de fenelzina es de 15 mg tres veces al día. Esta dosis debe aumentarse a por lo menos 60 mg por día a un ritmo bastante rápido en consonancia con la tolerancia del paciente. Puede ser necesario aumentar la dosis hasta 90 mg por día para obtener suficiente inhibición de la MAO. Muchos pacientes no muestran una respuesta clínica hasta que el tratamiento a 60 mg se ha continuado durante al menos 4 semanas. Una vez conseguido el máximo beneficio de la fenelzina, la dosis debe reducirse lentamente durante varias semanas. La dosis de mantenimiento puede llegar a ser de 15 mg, al día o cada dos días, y debe ser continuado durante todo el tiempo que sea necesario.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La fenelzina no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de su formulación. Está también contraindicada en pacientes con feocromocitoma, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal grave o enfermedad renal, antecedentes de enfermedad hepática, o pruebas de función hepática anormales.

La potenciación de las sustancias simpaticomiméticas y compuestos relacionados por los inhibidores de la MAO puede dar lugar a crisis hipertensivas. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con fenelzina no deben tomar medicamentos simpaticomiméticos (como anfetaminas, cocaína, metilfenidato, dopamina, epinefrina y norepinefrina) o compuestos relacionados (como metildopa, L-dopa, L-triptófano, L-tirosina, y fenilalanina). Las crisis hipertensivas durante la terapia con fenelzina también pueden ser causadas por la ingestión de alimentos con una alta concentración de tiramina o dopamina. Por lo tanto, los pacientes que reciben tratamiento con fenelzina deben evitar alimentos ricos en proteínas que hayan sufrido una degradación por l envejecimiento, la fermentación, el decapado, el tabaquismo o la contaminación bacteriana. Los pacientes también deben evitar los quesos (especialmente las variedades curadas), los arenque en vinagre, cerveza, vino, hígado, extracto de levadura (incluyendo la levadura de cerveza en grandes cantidades), salchicha seca (incluyendo salamis), vainas de habas, y yogur. Las cantidades excesivas de cafeína y del chocolate también pueden causar reacciones hipertensas.

La fenelzina tampoco debe utilizarse en combinación con buspirona HCl, ya que se han detectado varios casos de presión arterial elevada en pacientes tratados con inhibidores de la MAO, que luego recibieron buspirona HCl. Al menos 14 días deben transcurrir entre la interrupción de la fenelzina y la institución de otro antidepresivo o HCl buspirona, o la suspensión de otro inhibidor de la MAO y la institución de fenelzina.

La combinación de inhibidores de la MAO y el triptófano causa síndromes conductuales y neurológicos que incluyen desorientación, confusión, amnesia, delirio, agitación, síntomas hipomaníacos, ataxia, mioclonías, hiperreflexia, temblores, oscilaciones oculares, y los signos de Babinski.

La administración concurrente de una IMAO y bupropión está contraindicada. Al menos 14 días deben transcurrir entre la interrupción de un inhibidor de la MAO y el inicio del tratamiento con hidrocloruro de bupropión.

Los pacientes tratados con fenelzina no deben someterse a cirugía electiva que requiere anestesia general. Además, no se deben administrar cocaína o una anestesia local que contenga vasoconstrictores simpaticomiméticos. Los posibles efectos hipotensores combinados de la fenelzina y la anestesia espinal se deben ser considerados. La fenelzina debe suspenderse al menos 10 días antes de la cirugía electiva.

Los pacientes con trastorno depresivo mayor, tanto adultos como niños, pueden experimentar un empeoramiento de la depresión y / o aparición de ideación y conducta suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en el comportamiento, ya sea que estén o no bajo medicación antidepresiva, y este riesgo puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y otros trastornos psiquiátricos, y estos mismos trastornos son los más fuertes predictores de suicidio. , Los antidepresivos pueden tener un papel en el empeoramiento de la depresión y aparición de tendencia suicida en determinados pacientes durante las primeras fases del tratamiento. Los análisis conjuntos de ensayos controlados con placebo a corto plazo de los fármacos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos medicamentos aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (edades 18-24) con depresión mayor trastorno (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en el riesgo de suicidio con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 24 años; hubo una reducción con antidepresivos en comparación con placebo en adultos mayores de 65 años.

Los análisis combinados de los ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 medicamentos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis combinados de los ensayos controlados con placebo en adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración media de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77.000 pacientes. Aunque existe una considerable variación en el riesgo de suicidio entre los fármacos, se observó una tendencia hacia un aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio a través de las diferentes indicaciones, con mayor incidencia en el TDM. Las diferencias de riesgo (drogas vs placebo), sin embargo, se mantuvieron relativamente estables en los estratos de edad y en todas las indicaciones.

No hay suicidios ocurrieron en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos en adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio.

Se desconoce si el riesgo de suicidio se extiende a uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, hay pruebas sustanciales de los ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos para cualquier indicación deben ser supervisados apropiadamente y observados de cerca para determinar cualquier empeoramiento clínico, tendencias suicidas y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses de un curso de la terapia con medicamentos, o en momentos de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones.

Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, han sido reportados en pacientes adultos y pediátricos de ser tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricos y no psiquiátricos. Aunque una relación causal entre la aparición de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y / o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, tales síntomas podrían ser precursores de las tendencias suicidas.

Debería considerarse la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de suspender la medicación, en los pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando tendencias suicidas emergentes o síntomas que podrían ser precursores de una empeoramiento de la depresión o tendencias suicidas , especialmente si estos síntomas son severos, comienzan abruptamente o no eran parte de los síntomas del paciente.

Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. En general se cree (aunque no se ha establecido en ensayos clínicos controlados) que el tratamiento de tal episodio con un antidepresivo solo puede aumentar la probabilidad de la precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en riesgo de trastorno bipola. Esta evaluación debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Cabe señalar que la fenelzina no está aprobada para su uso en el tratamiento del trastorno bipolar.

La reacción adversa más importante asociado con la fenelzina es la aparición de las crisis hipertensivas, que a veces han sido mortales. Estas crisis se caracterizan por todos o algunos de los siguientes síntomas: dolor de cabeza occipital que puede irradiar frontalmente, palpitaciones, rigidez en el cuello o dolor, náuseas, vómitos, sudoración (a veces con fiebre y algunas veces con frío, piel fría y húmeda), pupilas dilatadas, y fotofobia . Pueden estar presentes taquicardia o bradicardia y pueden ser asociadas con dolor en el pecho.

La presión arterial debe ser observado con frecuencia para detectar evidencias de alguna respuesta presora en todos los pacientes tratados con fenelzina. El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente después de la aparición de palpitaciones o dolores de cabeza frecuentes durante la terapia.

Si se produce una crisis hipertensiva, la fenelzina se debe interrumpir inmediatamente y la presión arterial debe ser reducida sin dilación. Sobre la base de la evidencia actual, se recomienda fentolamina. en dosis de 5 mg por vía intravenosa. Este fármaco se debe administrar lentamente con el fin de evitar la producción de un efecto hipotensor excesivo. La fiebre debe ser aliviada por medio de enfriamiento externo.

La fenelzina)se debe utilizar con precaución en combinación con fármacos antihipertensivos, incluyendo diuréticos tiazídicos y b-bloqueaantes debido a que pueden resultar efectos hipotensores exagerados.

No ha sido establecido el uso seguro de la fenelzina durante el embarazo o la lactancia El beneficio potencial de este fármaco, si se usa durante el embarazo, la lactancia, o en mujeres en edad fértil, debe sopesarse contra el posible peligro para la madre o el feto.
La fenelzina en ratones embarazadas con dosis que xceden la dosis máxima recomendada en humanos han causado una disminución significativa en el número de crías viables por ratón. Además, el crecimiento de los perros jóvenes y ratas se ha retardado por dosis superiores a la dosis máxima en humanos.

INTERACCIONES

Los pacientes que reciben inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (MAO) en combinación con agentes serotoninérgicos (por ejemplo, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, venlafaxina) pueden experimentar reacciones graves, a veces fatales. Al menos 14 días deben transcurrir entre la discontinuación de un inhibidor de la MAO y el inicio de un inhibidor de la recaptación de serotonina o viceversa, con la excepción de la fluoxetina. Hay que dejar trasncurrir por lo menos cinco semanas entre la interrupción de la fluoxetina y la iniciación de fenelzina y por lo menos 14 días entre la interrupción de la fenelzina y el inicio de la fluoxetina u otros agentes serotoninérgicos. Antes de iniciar la fenelzina después de usar otros agentes serotoninérgicos, se debe permitir una cantidad suficiente de tiempo para la eliminación del agente serotoninérgico y de sus metabolitos activos.

La fenelzina no debe utilizarse en combinación con dextrometorfano o con depresores del SNC como el alcohol y ciertos narcóticos. Se han reportado excitación, convulsiones, delirio, hiperpirexia, colapso circulatorio, coma y la muertes en pacientes tratados con IMAOs que recibieron una sola dosis de meperidina. La fenelzina no debe administrarse junto con o en rápida sucesión a otros inhibidores de la MAO, porque pueden ocurrir crisis hipertensivas y convulsiones, fiebre, sudoración marcada, excitación, delirio, temblor, coma y colapso circulatorio. Son inhibidores de la MAO el clorhidrato de pargilina, la furazolidona, la isocarboxazida, la procarbazina y la tranilcipromina.

La fenelzina no se debe administrar concomitantemente con antidresivos tricíclicos como la nortriptilina, amitriptilina, perfenazina, clomipramina, desipramina, imipramina, amoxapina, doxepina, trimipramina, maprotilina, protriptyline y mirtazapina

La administración de guanetidina a pacientes que reciben inhibidores de la MAO puede producir hipertensión de moderada a grave debida a la liberación de catecolaminas. Al menos dos semanas deben transcurrir entre la retirada del inhibidor de la MAO y el inicio de la guanetidina.

REACCIONES ADVERSAS

La fenelzina es un potente inhibidor de la monoamino oxidasa. Debido a que esta enzima está ampliamente distribuida en todo el cuerpo, se puede esperar que se produzcan diversos efectos farmacológicos. Cuando ocurren, estos efectos suelen ser leves o moderados en gravedad , a menudo disminuyen a medida que continúa el tratamiento, y puede ser minimizados mediante el ajuste de la dosis; rara vez es necesario establecer medidas que los contrarresten o descontinuar la fenelzina.

Los efectos secundarios comunes incluyen:

• Sistema Nervioso: mareos, dolor de cabeza, somnolencia, alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y la hipersomnia), fatiga, debilidad, temblores, contracciones musculares, movimientos mioclónicas, hiperreflexia.
• Gastrointestinales : estreñimiento, sequedad de boca, trastornos gastrointestinales, las transaminasas séricas elevadas (sin acompañamiento de signos y síntomas).
• Metabólicos: El aumento de peso.
• Cardiovasculares: hipotensión postural, edema.
• Genitourinario: perturbaciones sexuales, por ejemplo, anorgasmia y disturbios eyaculatorios e impotencia.

Efectos secundarios menos comunes leves a moderadao (algunas de las cuales han sido reportados en un solo paciente o por un solo médico) incluyen:

• Sistema nervioso: palilalia, euforia, nistagmo, parestesias.
• Genitourinario: retención urinaria.
• Metabólico: hipernatremia.
• Dermatológica: prurito, erupciones en la piel, sudoración.
• Órganos de los sentido: Visión borrosa, glaucoma.

Aunque reportados con menor frecuencia, y algunas veces sólo una vez, los efectos secundarios graves adicionales incluyen: Ataxia, similar al shock coma, delirio tóxico, reacción maníaca, convulsiones, reacción de ansiedad aguda, la precipitación de la esquizofrenia, la depresión respiratoria transitoria y cardiovascular. En muy pocos pacientes se ha desarrollado daño hepatocelular necrotizante progresivo fatal, leucopenia, síndrome hipermetabólico, síndrome similar al lupus y edema de la glotis.

La retirada de la fenelzina puede estar asociada con náuseas, vómitos y malestar general.

Un raro síndrome de abstinencia tras la retirada brusca de fenelzina ha sido reportado con poca frecuencia. Los signos y síntomas de este síndrome generalmente comienzan de 24 a 72 horas después de la interrupción del tratamiento y pueden variar de pesadillas vívidas con agitación a la psicosis franca y convulsiones. Este síndrome generalmente responde a la reinstauración del tratamiento on de dosis bajas de fenelzina seguida de un ajuste a la baja cauteloso y suspensión.

PRESENTACIONES

NARDIL, comp. 15 mg.

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 28 de Agosto de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).