DESCRIPCION
La flucitosina es un fármaco antifúngico activo por vía oral, con una estructura de pirimidina fluorada, parecida a la fluoruracilo. La flucitosina está indicada en el tratamiento de infecciones producidas por los siguientes microorganismos: Aspergillus sp.; Candida glabrata; Candida sp.; Cladosporium sp.; Cryptococcus neoformans; Cryptococcus sp.; Phialophora sp.; Sporothrix schenckii.
Mecanismo de acción: la flucitosina penetra en las células de los hongos donde es desaminada a fluoruracilo mediante una enzima denominada citosina desaminasa. Las células de los mamíferos son incapaces de producir esta conversión. El fluoruracilo compite con el uracilo interfiriendo con la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos e interrumpiendo la síntesis del ADN y de las proteínas. La flucitosina también puede ser convertido a ácido fluorodeoxiuridilico que inhibe la enzimas timidilato sintasa y que también interrumpe la síntesis del ADN. Aunque la flucitosina es metabolizada a fluoruracilo, por sí misma no tiene actividad antineoplásico. Los hongos son capaces de crear rápidamente resistencias a la flucitosina si ésta se emplea como monofármaco. Esta resistencia se debe a la inactivación de la permeasa que transporta la flucitosina, o a una disminución de las enzimas que la metabolizan. Los hongos usualmente sensibles a la flucitosina son las Candida y los Crytococcus neoformans-
Fármacocinética: la absorción oral de la la flucitosina oscila entre 75 y el 90%. Los alimentos disminuyen la velocidad de absorción aunque la cantidad total de fármaco absorbida permanece sin alterar. Las concentraciones máximas en el suero de 30-45 mg/ml ml se alcanzan en las 6 horas primeras después de una dosis de 2 g por vía oral en pacientes con la función renal normal. Después de dosis repetidas las concentraciones máximas se alcanzan al cabo de unas 2 horas. Para conseguir un efecto antimicótico y reducir al máximo la aparición de resistencias las concentraciones plasmáticas de flucitosina deben ser de 50 a 100 mg/ml. La flucitosina se distribuye ampliamente por todo el organismo siendo muy pequeña su fijación a las proteínas. Las concentraciones en el hígado, riñones, bazo, corazón y pulmones son similares a las concentraciones en plasma, mientras que las concentraciones el líquido cefalorraquídeo llegan al 60-70%. El volumen de distribución de 0.81 L en los sujetos con la función renal normal y disminuye a la mitad en la insuficienca renal. En el hombre, la flucitosina no se metaboliza. La eliminación se lleva a cabo por vía renal, recuperándose hasta el 90% del fármaco libre por filtración glomerular. La semi-vida de eliminación oscila entre 2,5 -6 horas en los sujetos normales y entre 11- 60 horas en los pacientes con disfunción renal.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento
de candidiasis diseminada en combinación con la amfotericina B o una antifúngico
imidazólico
Administración oral
- Adultos: 50-150 mg/kg/día por vía oral en dosis divididas cada 6 horas. En las infecciones muy severas las dosis usuales son de 100 a 150 mg(kg/día divididas en dosis cada 6 horas. Cuando se utiliza en combinación con amfotericina B en pacientes con SIDA algunos sugieren la administración de dosis de 75 a 100 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. Las dosis deberán ser ajustadas en función de la respuesta y de la función renal.
Usualmente la flucitosina se administra con la amfotericina B para evitar el rápido desarrollo de resistencia a la flucitosina sóla. En los pacientes con insuficiencia renal las dosis se ajustarán de la manera siguiente:
- Aclaramiento creatinina > 40 ml/min: no se requiere en reajustes de las dosis
- Aclaramiento creatinina 20-40 ml/min: ampliar el intervalo entre dosis a 12 horas y reducir las dosis diarias a 75 mg/kg/día por vía oral.
- Aclaramiento creatinina 10-19 ml/min: ampliar el intervalo entre dosis a 24 horas y reducir las dosis a 37 mg/kg/día por vía oral.
- Aclaramiento creatinina < 10 ml/min: ampliar el intervalo entre dosis a más de 24 horas y ajustar las dosis del fármaco en función de los niveles plasmáticos.
- Diálisis intermitente: 20 a 50 mg por kilo inmediatamente después de cada sesión de diálisis
CONTRAINDICACIONES
La flucitosina se deberá administrar con precaución en pacientes con supresión de la función médular ósea o con historia de enfermedades hematológicas debido a que este tipo de paciente es más susceptibles a los efectos mielosupresivos del fármaco. La flucitosina puede ocasionar anemia, leucopenia y trombocitopenia en los pacientes sensibles. Los sujetos que han recibido previamente quimioterapia o radiación son más susceptibles a los efectos mielosupresivos de la flucitosina. La flucitosina debe ser utilizada con precaución en los sujetos con enfermedades dentales. La flucitosina ocasiona mielosupresión y por lo tanto aumentaba el riesgo de una infección. Cualquier intervención dental debe ser aplazada una vez iniciada la terapia con flucitosina hasta el momento que los recuentos sanguíneos vuelvan a la normalidad.
No se deben administrar inyecciones intramusculares durante un tratamiento flucitosina debido a la posibilidad de producirse hematomas o hemorragias secundarios a la trombocitopenia inducida por la flucitosina. En los pacientes con disfunción renal, puede darse una acumulación del fármaco aumentando la reacciones secundarias. En estos pacientes se deberán realizar controles periódicos de los niveles plasmáticos del fármaco para mantenerlos en el rango de 50-100 mg/ml.
La flucitosina se administrará con precaución a los pacientes con hepatitis o ictericia ya que puede ocasionar un empeoramiento de la disfunción hepática.
La flucitosina ha demostrado ser teratogénica en la rata de modo que su administración durante el embarazo está contraindicada. Lo mismo se aplica a la lactancia. La flucitosina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
INTERACCIONES
La amfotericina B y la flucitosina son sinérgicos frente a algunos microorganismos como el Cryptoccus neoformans, pudiendo rebajarse las dosis totales de amfotericina B. Aunque la reducción de las dosis de amfotericina reduce el riesgo de nefrotoxicidad, esta puede aumentar las concentraciones plasmáticas de flucitosina con el correspondiente riesgo de mielosupresión. Es importante ajustar las dosis de flucitosina en casos de insuficiencia renal.
La flucitosina se deberá utilizar con precaución con todos los fármacos antineoplásicos en particular con aquellos que producen mielosupresión. La citarabina inhibe competitivamente la flucitosina reduciendo su actividad antifúngica. Otros fármacos que pueden potenciar la depresión ósea son la carbamazepina, clozapina, fenotiazinas y zidovudina. La norfloxacina puede aumentar la actividad antifúngica de la flucitosina, si bien se requieren estudios que confirmen esta interacción.
REACCIONES ADVERSAS
La toxicidad de la flucitosina afecta sobre todo a los tejidos en rápido crecimiento como la médula ósea o las células epiteliales de la mucosa gastrointestinal. Puede ocasionarse una hipoplasia moderada de la médula ósea produciendo anemia, leucopenia, trombocitopenia y, más raramente, pancitopenia y agranulocitosis. La anemias ocasionan síntomas de debilidad o de letargia mientras que la leucopenia puede inducir fiebre y faringitis. La trombocitopenia puede producir hemorragias espontáneas. El riesgo de una toxicidad sobre la médula ósea aumenta cuando el tratamiento y con flucitosina se prolonga o cuando las concentraciones plasmáticas son > 100 mg/ml a causa de una insuficiencia renal por un tratamiento concomitante con amfotericina B.
Los efectos secundarios de la flucitosina suelen ser dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos y anorexia. En algunos casos el fármaco puede producir hepatitis y se han observado aumentos de las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina. Si se produce ictericia, el tratamiento debe ser discontinuado
En algunos pacientes que exhiben hipersensibilidad a la flucitosina, pueden manifestarse reacciones cutáneas como rash máculopapular, eritema o prurito. La flucitosina también puede inducir fotosensibilidad.
Los efectos sobre el sistema nervioso central son poco frecuentes incluyen mareos y cefaleas.
PRESENTACION
La flucitosina no se comercializa en España
REFERENCIAS
- Stamm AM, Diasio RB, Dismukes WE et al. Toxicity of amphotericin B plus flucytosine in 194 patients with cryptococcal meningitis. Am J Med 1987;83:236—42.
- Francis P, Walsh TJ. Evolving role of flucytosine in immunocompromised patients: new insights into safety, pharmacokinetics, and antifungal therapy. Clin Infect Dis 1992;15:1003—8.
