DESCRIPCION

El foscarnet es un agente antiviral intravenoso. Es un análogo orgánico del pirofosfato inorgánico, y es estructuralmente no está relacionado con otros agentes antivirales. El foscarnet fue sintetizado por primera vez en la década de 1920. Casi 60 años más tarde, se encontró que era capaz inhibir la ARN polimerasa.del virus de la gripe. Esto condujo a la investigación de la actividad potencial del foscarnet para contra los virus del herpes simple 1 y 2 y en contra el citomegalovirus. El foscarnet está actualmente indicado para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). También se está investigando para el tratamiento de las enfermedades por citomegalovirus, herpes simple y varicela zoster en pacientes infectados por el VIH. A diferencia del ganciclovir, el foscarnet no se asocia con mayor toxicidad mielosupresora y no requiere la fosforilación antes de activarse.

Mecanismo de acción: el foscarnet inhibe selectivamente las ADN polimerasas específicas virales y transcriptasas inversas en el sitio de unión del pirofosfato. Esto se produce mediante la prevención de la escisión del pirofosfato del desoxinucleósido trifosfato y elongación de la cadena de ADN viral. Las ADN polimerasas celulares no se ven afectadas. A diferencia del aciclovir o ganciclovir, la fosforilación intracelular por la timidina quinasa u otras quinasas no es un prerrequisito para la actividad foscarnet, lo que hace que sea eficaz in vitro contra cepas del herpes simplex que son deficientes en timidina quinasa. In vitro, foscarnet inhibe la replicación del virus del herpes simple, de la varicela-zoster, del virus de Epstein-Barr, del virus del herpes humano 6, y del citomegalovirus. El foscarnet también inhibe ADN transcriptasa del VIH y la polimerasa. de la hepatitis B. Los ctomegalovirus muestran una sensibilidad variable al foscarnet. Clínicamente, aunque se han producido disminuciones estadísticamente significativas en la sangre y la orina del decitomegalovirus después del tratamiento con foscarnet, no se ha encontrado una correlación entre una reducción en cultivos de sangre positivos y la eficacia clínica del fármaco en pacientes con infección por citomegalovirus. Las acciones virustáticas de foscarnet son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética: La biodisponibilidad oral de foscarnet es pobre siendo absorbida sólo 12-22% de la dosis. Por lo tanto, foscarnet se administra por infusión intravenosa. El foscarnet se acumula en el hueso y se distribuye en el cartílago. La captación de foscarnet en la matriz ósea es probablemente debida a su similitud estructural con el fosfato. También se ha observado una penetración en el líquido cefalorraquídeo con concentraciones que son 10-50% las de los niveles plasmáticos. La penetración en el LCR aumenta con la inflamación meníngea. No se sabe si este agente atraviesa la placenta o se distribuye a la leche materna.

El foscarnet no se metaboliza en el hígado. El foscarnet exhibe una cinética trifásica. En pacientes con función renal normal, las semi-vidas de distribución y eliminación son 0,4 a 1,4 y de 3.3 a 6.8 horas, respectivamente. La semi-vida plasmática puede prolongarse hasta un máximo de 8 horas en pacientes con aclaramiento de creatinina de 44-90 ml /min). La semi-vida media se estima en 18 a 88 horas. Entre 79-92% de la dosis se elimina sin cambios en la orina a través de filtración glomerular y secreción tubular. También puede ocurrir reabsorción tubular.

Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones con dosis orales de 500 mg/kg/día y 250 mg/kg/día. La biodisponibilidad oral en los roedores no ayunas < 20%. No hay evidencia de oncogenicidad con niveles plasmáticos del fármaco iguales a un tercio y quinto, respectivamente, de los de los humanos (en la dosis diaria máxima recomendada humano).

El foscarnet mostró efectos genotóxicos en el BALB/3T3 en el ensayo de transformación in vitro en concentraciones superiores a 0,5 mg ml y un aumento de la frecuencia de aberraciones cromosómicas en el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas con concentraciones de 1000 mg / mL. Una elevada dosis de foscarnet (350 mg/kg) causó un aumento en los eritrocitos policromáticos micronucleados in vivo en ratones.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Los siguientes virus generalmente se consideran susceptibles al foscarnet in vitro: citomegalovirus (CMV); virus del herpes simple tipo 1; virus del herpes simple tipo 2; virus varicela-zoster.

Tratamiento de la infección mucocutánea por el virus del herpes simple aciclovir-resistente (por ejemplo, herpes labial, herpes febrilis) en pacientes con SIDA:

Administración intravenosa:

• Adultos y adolescentes: 40 mg/kg IV cada 8-12 horas durante 2-3 semanas o hasta que las lesiones se curan. En un estudio, catorce pacientes sin respuesta al aciclovir fueron aleatorizados para recibir foscarnet o vidarabina. En los 8 pacientes asignados para recibir foscarnet, las lesiones sanaron completamente en 10 a 24 días, mientras que ninguno de los 6 pacientes asignados a vidarabina demostró una respuesta clínica. El foscarnet se administró en dosis de 40 mg / kg IV cada 8 horas. La infección se repitió en la mayoría de los pacientes una mediana de 14 días después de que se suspendió la terapia con foscarnet.

Para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con SIDA:

Administración intravenosa:

• Adultos y adolescentes: Inicialmente, 60 mg / kg IVevery 8 horas durante 14-21 días. La dosis de mantenimiento es de 90 mg / kg IV una vez al día. La dosis máxima es de 120 mg / kg / día
• Niños: La seguridad y eficacia no han sido establecidas. Sin embargo, la inducción con 60 mg / kg / dosis IV se han utilizado cada 8 horas durante 2-3 semanas, seguidas por dosis de mantenimiento de 30 mg / kg / dosis IVevery 8 horas.

Administración intravítrea:

• Adultos: En un caso, el foscarnet en dosis de 1,2 mg fue inyectado por vía intravítrea en un ojo una vez cada 48 horas hasta un total de cuatro dosis con éxito clínico. También ha sido descrito una dosis intravítrea de 2,4 mg.

Para el tratamiento de retinitis recurrente por citomegalovirus (CMV)en pacientes con SIDA:

Administración intravenosa:

• Adultos: se han estudiado dosis de inducción de 90 mg/kg IV cada 12 horas durante 2 semanas, luego de mantenimiento con 90 a 120 mg / kg IV una vez al día . En un estudio aleatorizado, los pacientes de SIDA, ya sea con retinitis activa persistentemente o en recaída que recibieron un tratamiento de inducción, ya sea con foscarnet 90 mg/kg IV cada 12 horas durante 2 semanas o ganciclovir, seguido de un tratamiento de mantenimiento con foscarnet 90 mg/kg IV una vez al día más ganciclovir. Se observó un tiempo significativamente más largo para la progresión de la retinitis que aquellos pacientes tratados la ambos fármacos que con la inducción con ganciclovir o foscarnet solo (foscarnet 90 mg/kg IV cada 12 horas durante 2 semanas, seguido por mantenimiento con 120 mg/kg / día IV). Sin embargo, la mediana de supervivencia fueron similares entre los grupos. Aunque los efectos secundarios fueron similares entre los grupos de tratamiento, el régimen combinado tuvo el mayor impacto negativo sobre la calidad de vida.
• Niños: tres niños con SIDA fueron tratados con un régimen combinado de foscarnet 60 mg/kg IV cada 8 horas más ganciclovir durante 3 semanas. La terapia de mantenimiento consistió en foscarnet 90 mg/kg IV una vez al día más ganciclovir. El tratamiento de la infección fue bien tolerado y todos los pacientes mostraron la curación completa de la retinitis durante las primeras 3 semanas del régimen de tratamiento combinado.

Para el tratamiento de infecciones por citomegalovirus (CMV) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, gastroenteritis, esofagitis, colitis) en pacientes con SIDA:

Administración intravenosa:

• Adultos: En un informe, 19 pacientes con SIDA que habían fracasado al tratamiento de inducción con ganciclovir para la enfermedad gastrointestinal por CMV fueron tratados con foscarnet 60 mg / kg IV cada 8 horas durante 14 días, seguido de una dosis de mantenimiento de 90-120 mg / kg IV una vez al día. Se observó una respuesta clínica positiva en el 68% de los pacientes con enfermedad en el esófago y en el 80% con enfermedad colónica. Este estudio sugiere que el tratamiento con foscarnet puede ser una alternativa eficaz en pacientes que no responden a la terapia con ganciclovir.

Para la profilaxis de la infección secundaria por citomegalovirusn pacientes infectados por el VIH después del tratamiento de la infección aguda por CMV:

Administración intravenosa:

Adultos y adolescentes: Después del tratamiento de la infección aguda, el CDC recomienda 90 a 120 mg/kg IV una vez al día. La profilaxis de las retinitis secundarias pueden interrumpirse en los pacientes adultos si se cumplen los siguientes criterios: 1) CD4 +> 100 a 150 células/L durante> 3-6 meses; 2) se mantiene la supresión duradera de ARN del VIH en plasma 3) no se observa ninguna lesión amenazante ; 4) adecuada visión en el ojo contralateral; y 5) paciente se somete a exámenes oftalmológicos regulares. La terapia de mantenimiento debe reiniciarse cuando el recuento de CD4 + es < 100 células/L.

Niños y bebés:. El CDC recomiendan 90-120 mg / kg IV una vez al día.

Para el tratamiento de la infección por herpes zoster resistente a aciclovir en pacientes con SIDA:.

Administración intravenosa :

• Adultos: En un informe preliminar, 5 pacientes con SIDA con herpes zoster aciclovir-resistente fueron tratados con foscarnet 40 mg/kg IV cada 8 horas durante 14 a 26 días. Cuatro de los cinco pacientes mostraron una curación completa o casi completa, mientras que un paciente no respondió clínicamente. Un paciente desarrolló resistencia al foscarnet, pero no experimentó una recaída después de la infección en los 5 meses de seguimiento. Dos pacientes experimentaron una recaída 1-2 semanas después de suspender la terapia con foscarnet. Estos hallazgos sugieren foscarnet puede proporcionar efectos beneficiosos en pacientes seleccionados, pero los beneficios potenciales deben sopesarse frente a los riesgos de la terapia.

Los pacientes con insuficiencia renal: las dosis de inducción y de la terapia de mantenimiento deben ser modificados en base al aclaramiento de creatinina (ClCr, ml/min/kg).

• Para la dosis de inducción

• CrCl > = 67 ml / min: no es necesario el ajuste de la dosis
• CrCl 62-66 ml / min: Reducir la dosis a 57 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 58-61 ml / min: Reducir la dosis a 53 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 54-57 ml / min: Reducir la dosis a 49 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 50-53 ml / min: Reducir la dosis a 46 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 46-49 ml / min: Reducir la dosis a 42 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 42-45 ml / min: Reducir la dosis a 39 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 37-41 ml / min: Reducir la dosis a 35 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 33-36 ml / min: Reducir la dosis a 32 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 29-32 ml / min: Reducir la dosis a 28 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 25-28 ml / min: Reducir la dosis a 25 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 21-24 ml / min: Reducir la dosis a 21 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl 17-20 ml / min: Reducir la dosis a 18 mg / kg IV cada 8 horas.
• CrCl < 16 ml / min: No recomendado para su uso

. • Para la dosis de mantenimiento igual a dosis de 90 mg /kg cada 24 horas

• CrCl > 58 ml / min: ajuste de la dosis necesaria.
• CrCl 50-57 ml / min: Reducir la dosis a 78 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 42-49 ml / min: Reducir la dosis a 75 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 33-41 ml / min: Reducir la dosis a 71 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 25-32 ml / min: Reducir la dosis a 63 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 17-24 ml / min: Reducir la dosis a 57 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl < 16 ml / min: No recomendado para su uso.

• Para la dosis de mantenimiento igual a dosis de 120 mg/ kg de cada 24 horas

• CrCl > = 58 ml / min: ajuste de la dosis necesaria.
• CrCl 50-57 ml / min: Reducir la dosis a 104 mg / kg IV cada 24 horas
• CrCl 42-49 ml / min: Reducir la dosis a 100 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 33-41 ml / min: Reducir la dosis a 94 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 25-32 ml / min: Reducir la dosis a 84 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl 17-24 ml / min: Reducir la dosis a 76 mg / kg IV cada 24 horas.
• CrCl < 16 ml / min: No recomendado para su uso.

Se ha observado anemia en 33% de los pacientes que reciben foscarnet. Esta reacción adversa se ha requerido la interrupción del tratamiento en < 1% de los pacientes. Los pacientes anémicos que reciben foscarnet deben ser monitorizados para detectar disminuciones de la hemoglobina, lo que podría exacerbar los síntomas de la anemia.

La deshidratación aumenta el riesgo de toxicidad renal de foscarnet. Los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento con este fármaco. Aproximadamente el 33% de los pacientes desarrollaron insuficiencia renal significativa durante los ensayos clínicos con foscarnet.

Los pacientes difieren en la sensibilidad a la disfunción renal inducida foscarnet. Los pacientes con enfermedad renal deben ser monitoreados estrechamente para la toxicidad renal; sin embargo, no parece haber ninguna asociación entre el aclaramiento de creatinina inicial o el aclaramiento del fármaco y el deterioro renal con foscarnet. Sin embargo, es imprescindible el seguimiento de las directrices de dosificación específicos para la insuficiencia renal.

Una insuficiencia renal de basal ha sido asociada con las convulsiones que ocurren durante el tratamiento con foscarnet.

Se han producido desequilibrios electrolíticos durante el tratamiento con foscarnet. El efecto sobre el calcio puede estar relacionada con la capacidad de foscarnet para quelar iones metálicos divalentes. La hipocalcemia se puede minimizar mediante una velocidad lenta de infusión. Los cambios en el equilibrio de electrolitos aumentan el riesgo de desarrollar convulsiones y disfunción cardiaca. Los pacientes que tienen enfermedad cardiaca, que están recibiendo otros medicamentos que influyen en los electrolitos séricos, o que tienen un trastorno convulsivo preexistente u otra enfermedad neurológica requieren una estrecha vigilancia durante el tratamiento.Algunos factores distintos del desequilibrio electrolítico que han precipitado las convulsiones en pacientes que reciben foscarnet incluyen un recuento basal de neutrófilos absoluto bajo y deterioro renal basal.

El foscarnet se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios en humanos. Sin embargo, estudios en animales han mostrado un ligero aumento en las anomalías esqueléticas después de la administración de foscarnet. La seguridad de foscarnet en el embarazo no ha sido establecida, por lo que debe utilizarse sólo cuando sea claramente necesario.

Se desconoce si se produce la distribución del foscarnet en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que foscarnet se excreta en la leche materna en concentraciones que son tres veces mayores que las concentraciones plasmáticas. La lactancia debe evitarse durante la terapia foscarnet hasta que se haya hecho una mayor clarificación del riesgo.

INTERACCIONES

El uso concomitante de foscarnet y pentamidina IV pueden causar hipocalcemia, hipomagnesemia, y nefrotoxicidad significativas. Se ha informado de una fatalidad por hipocalcemia severa después de esta combinación.

Los desequilibrios de los electrolitos pueden precipitar convulsiones o disfunción cardíaca durante el tratamiento con foscarnet La hipopotasemia o hipomagnesemia inducidas por foscarnet pueden potenciar la toxicidad cardiaca del trióxido de arsénico.

El riesgo de toxicidad renal puede aumentar si foscarnet se utiliza en conjunción con otros agentes nefrotóxicos tales como aciclovir, aminoglicósidos, anfotericina B, cidofovir, cisplatino, ciclosporina, compuestos de oro, litio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs o salicilatos), penicilamina, tacrolimus , o vancomicina.

En por lo menos 2 casos, la adición de foscarnet a un régimen de ciclosporina condujo al empeoramiento de la función renal que se resolvió cuando se descontinuó el foscarnet.

Está contraindicado el uso de combinación de foscarnet y cidofovir. El foscarnet se debe suspender 7 días antes de comenzar el cidofovir.

Dos informes de casos sugieren que el uso de ciprofloxacina con foscarnet aumenta el riesgo de convulsiones. Sin embargo, debido a que el foscarnet no se metaboliza por el hígado y no estaba presente una disfunción renal, es poco probable que la acumulación del fármaco fuera la responsable de las convulsiones que ocurrieron inmediatamente después de la infusión foscarnet en estos pacientes.

El uso concurrente de foscarnet y zidovudina, ZDV puede estar asociada con una potenciación de la anemia. La incidencia de anemia fue mayor durante el uso combinado (88%) que después de foscarnet solo (60%) o de ningún fármaco (25%).

El uso concomitante de ganciclovir con foscarnet puede producir una actividad antiviral aditiva o sinérgica. En un pequeño estudio, 10 pacientes con SIDA recibieron terapia de combinación durante un promedio de 72 días después de fracasar el tratamiento con cada fármaco por separado. Nueve de 10 pacientes respondieron a la combinación, si bien la toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombocitopenia) fue mayor con la combinación.

Se ha observado en la práctica clínica una función renal anormal durante el uso de foscarnet en combinación con ritonavir y/o saquinavir.

REACCIONES ADVERSAS

NOTA: Debido a la naturaleza compleja de la enfermedad para la que está destinado el foscarnet, es difícil diferenciar las reacciones adversas inducidas por el fármaco de las manifestaciones de la enfermedad subyacente.

Aproximadamente el 33% de los pacientes desarrollaron insuficiencia renal significativa durante los ensayos clínicos con foscarnet. Este estado renal se caracteriza por un aumento en la creatinina sérica > 2,0 mg/dL. Además se han reportado necrosis tubular renal y azotemia. Los pacientes difieren en el grado de disfunción rena inducida por el foscarnet (es decir, el cambio del aclaramiento de creatinina basal). En los pacientes con enfermedad renal pre-existente debe vigilarse estrechamente la toxicidad; sin embargo, no parece haber ninguna asociación entre el aclaramiento inicial de creatinina y el deterioro del aclaramiento producido por el fármaco. Sin embargo, es imprescindible seguir las directrices de dosificación específicos para la insuficiencia renal.

La insuficiencia renal basal se ha asociado con convulsiones que ocurren durante el tratamiento con foscarnet. son raros la nefropatía tóxica y la uremia (<1%).

Han sido reportados dolor de cabeza y convulsiones en el 26% y 10%, respectivamente, de los pacientes que recibieron foscarnet.

Los efectos sobre el sistema nervioso observados en al menos un 5% de los pacientes que recibieron foscarnet incluyen parestesias, mareos, contracciones musculares involuntarias, hipoestesia, y neuropatía periférica. Se ha reportado meningitis en el 1-5% de los que recibieron foscarnet. Ocasionalmente, se han producido neuropatía periférica y encefalopatía.

Se han observado cambios en el estado mental, como la depresión, la confusión y la ansiedad, en al menos un 5% de los pacientes.

Náuseas/vómitos y diarrea se han reportado en 47% y 30%, respectivamente, de los pacientes que recibieron foscarnet. Los efectos gastrointestinales reportados por al menos 5% de los pacientes que reciben foscarnet incluyen anorexia y dolor abdominal. Con menor frecuencia se ha desarrolladp pancreatitis (5.1%).

La supresión de la médula ósea se ha reportado en 10% de los pacientes que recibieron foscarnet. La anemia se ha informado en 9-33%, dependiendo de la fuente.La granulocitopenia y la leucopenia son complicaciones hematológicas observadas en al menos 5% de los pacientes que reciben foscarnet. Otras reacciones menos comunes incluyen trombocitopenia, trombosis, y linfadenopatía.

Se han producido desequilibrios minerales y de los electrolitos con foscarnet incluyendo hipocalcemia (15%), hipofosfatemia (8%), hiperfosfatemia (6%), hipomagnesemia (15%), y la hipopotasemia (16%). El efecto sobre el calcio puede estar relacionado con la capacidad de foscarnet para quelar iones metálicos divalentes. La hipocalcemia se puede minimizar mediante una velocidad lenta de infusión. Los cambios en el equilibrio de electrolitos aumentan el riesgo de desarrollar convulsiones y disfunción cardiaca. Los pacientes que tienen enfermedad cardiaca, que están recibiendo fármacos que influyen en los electrolitos, o que tienen enfermedades neurológicas, como trastornos convulsivos, requieren una estrecha vigilancia durante el tratamiento. Factores distintos del desequilibrio electrolítico que han precipitado convulsiones en pacientes que reciben foscarnet incluyen un recuento basal de neutrófilos absoluto bajo y deterioro renal basal.

Las complicaciones respiratorias, como la tos y la disnea, se han experimentado por lo menos el 5% de los pacientes tratados con foscarnet. Otros efectos más graves pero menos frecuentemente reportados incluyen neumonía, infiltración pulmonar, neumotórax y hemoptisis (1-5%). La hemorragia pulmonar es rara (<1%).

Las reacciones dermatológicas notificadas en al menos un 5% de los pacientes que recibieron foscarnet incluyen erupciones cutáneas y diaforesis. Las reacciones que ocurren en el 1-5% de los pacientes son el prurito, rash maculopapular, y decoloración de la piel.

Los efectos cardiovasculares adversos experimentados por el 1-5% de los pacientes incluyen bloqueo AV de primer grado y ST-T cambios en la onda, cambios en el ECG, como la taquicardia sinusal, y enfermedad cerebrovascular. Los efectos cardíacos graves reportados en menos del 1% de los pacientes incluyen cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco, y fibrilación auricular.

Las siguientes reacciones generales se han producido en al menos 5% de los pacientes: fatiga, rigidez, astenia, malestar, dolor, infección y sepsis. La fiebre se ha descrito hasta en un 65% de los pacientes tratados con forscarnet. Se ha reportado sarcoma en 1-5% de los pacientes. La incidencia de linfoma maligno es rara (<1%).

PRESENTACION

Foscarnet Foscavir®

REFERENCIAS

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