FOLITROPINA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La folitropina, r-FSH es una versión recombinante de la hormona humana estimulante del folículo (FSH) que se utiliza para revertir la infertilidad femenina mediante la inducción de los ovarios para producir más óvulos. Están disponibles dos productos recombinantes la , folitropina alfa (Gonal-F ® R) y la folitropina beta (Follistim ™), obteniéndose las dos usando una línea celular de ovario de hámster chino Aunque ambos productos poseen estructuras ligeramente diferentes, son indistinguibles en los ensayos físico-químicos y el bioensayo. Ni folitropina alfa ni folitropina beta se deben confundir con la urofolitropina que es una preparación de FSH obtenido de la orina de mujeres posmenopáusicas y no es un producto recombinante. Sin embargo, las estructuras primarias y terciarias de folitropina alfa y beta folitropina son idénticas a la de la FSH urinaria humana. Los dos productos de folitropina recombinante están indicados para el desarrollo de múltiples folículos ovulatorios en pacientes que participan en un programa de reproducción asistida (ART) y para la inducción de la ovulación y del embarazo en pacientes infértiles anovulatorias en las que la causa de la infertilidad es funcional y no se debe a insuficiencia ovárica primaria. La folitropina beta se puede administrar por vía intramuscular o subcutánea (SC), mientras que la folitropina alfa sólo se da SC. Mecanismo de acción: la folitropina recombinante imita las acciones de FSH endógena que se requieren para el crecimiento folicular normal, la maduración y la producción de esteroides gonadales. En la mujer, la concentración de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento del desarrollo folicular y en consecuencia, para el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez. La folitropina recombinante reemplaza concentraciones deficientes o anormales en el suero de FSH en pacientes cuyo deterioro de la función ovulatoria no se debe a la insuficiencia ovárica primaria. La folitropina recombinante proporciona la actividad FSH necesaria para estimular el reclutamiento del folículo, el crecimiento y la maduración. Debido a que la folitropina no posee ninguna actividad como hormona luteinizante (LH), la gonadotropina coriónica humana (hCG) se administra con el fin de imitar el pico endógeno de LH. Farmacocinética: La folitropina alfa se administra por vía subcutánea y la folitropina beta se da por vía subcutánea o intramuscular. La absorción de folitropina alfa después de la inyección subcutánea es más lenta que su eliminación, por lo tanto, la farmacocinética dependen de la velocidad de absorción. La distribución de la folitropina alfa en tejidos u órganos humano después de su inyección subcutánea no ha sido determinada. Después de la administración intravenosa, sin embargo, su comportaminento en el de suero parece ser descrito por un modelo abierto de dos compartimentos con una vida media de distribución de alrededor de 2-2,5 horas. Las concentraciones máximas en sangre varían desde 3 UI/L después de una sola inyección SC a aproximadamente 9 UI / L después de 7 inyecciones diarias. Las concentraciones séricas en estado de equilibrio se alcanzan después de 4 a 5 días de administración diaria. El metabolismo de la folitropina alfa no se ha estudiado en seres humanos. La excreción renal supone aproximadamente el 12,5% del aclaramiento. La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 24 horas después de la inyección única o de múltiples inyecciones SC. Después de la inyección subcutánea (SC) o intramuscular (IM) de folitropina beta, el área bajo la curva de la concentración plasmática-frente al tiempo (AUC) se consideran equivalentes para ambas rutas; sin embargo, la concentración plasmática máxima (Cmax) difiere. La biodisponibilidad de folitropina beta es de aproximadamente 77%. Las concentraciones séricas en estado de equilibrio se alcanzan después de 4 a 5 días de dosis diarias IM o SC. Las concentraciones máximas en sangre después de las dosis IM de 75 UI, 150 UI y 225 UI son aproximadamente 4,7 UI/L, 9,5 UI/L y 11,3 UI/L, respectivamente. Las concentraciones máximas en sangre después de las dosis subcutáneas de 75 UI, 150 UI y 225 UI son aproximadamente 4,3 UI / L, 8,5 UI / L y 13,9 UI / L, respectivamente. El volumen de distribución en pacientes femeninos después de la administración IV fue de aproximadamente 8 L. El metabolismo de la folitropina beta noo se ha estudiado en seres humanos. La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 26,9 a 30,1 horas después de 7 días de administración IM.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Para la inducción de la ovulación y el embarazo en la paciente anovulatoria infértil cuya causa de infertilidad es funcional y no se debe a la insuficiencia ovárica primaria: Administración subcutánea (folitropina alfa): Mujeres adultas: la dosis debe ser individualizada para cada paciente. La dosis inicial habitual del primer ciclo es de 75 UI/día administrada SC. La respuesta es generalmente evidente dentro de 5-7 días. Después de 14 días, la dosis se puede aumentar hasta 37,5 UI. Otras dosis 37,5 IU se pueden administrar cada 7 días si fuese necesario. La dosis máxima es de 300 UI / día. La duración total del tratamiento no debe exceder de 35 días a menos que una subida de E2 indique un desarrollo folicular inminente. Para completar el desarrollo folicular y la ovulación efectuar, la HCG debe administrarse 1 día después de la última dosis de r-FSH. Retener la HCG si el estradiol en suero es mayor que 2000 pg /ml. Si los ovarios están anormalmente agrandados o se produce dolor abdominal , el tratamiento debe interrumpirse, la HCG no debe ser administrada, y la paciente debe ser advertida de no tener relaciones sexuales. Administración intramuscular o subcutánea (folitropina beta): Mujeres adultas: se han utilizado una variedad de protocolos de tratamiento. La dosis inicial habitual es de 75 UI IM o SC una vez al día durante un máximo de 14 días. La dosis puede ser aumentada en 37,5 UI a intervalos semanales hasta que las concentraciones de estradiol indiquen una respuesta folicular adecuada. La dosis máxima es de 300 UI IM o SC una vez al día. Una vez que la respuesta adecuada es evidente, administrar HCG. Retener la HCG si el estradiol en suero es mayor que 2000 pg / ml. Si los ovarios están anormalmente agrandados o se produce dolor abdominal, el tratamiento con folitropina debe interrumpirse la HCG no debe ser administrada, y lal paciente debe ser advertida de no tener relaciones sexuales. NOTA: Durante el tratamiento con FSH y durante un período de post-tratamiento de 2 semanas, los pacientes deben ser examinados por lo menos cada dos días para detectar signos de estimulación ovárica excesiva. El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) por lo general se produce después de la interrupción de la FSH y alcanza su máximo en cerca de 7-10 días después de la ovulación. Para el desarrollo de múltiples folículos en la paciente ovulatoria que participan en un programa de tecnología de reproducción asistida (ART): Administración subcutánea (folitropina alfa): Mujeres adultas: la dosis debe ser individualizada para cada paciente. La dosis inicial habitual del primer ciclo es de 150 UI SC iniciada en la fase folicular temprana (es decir, ciclo de día 2 o 3) y administrada una vez al día hasta que se alcance suficiente desarrollo folicular. La HCG se administra para inducir la maduración folicular final para la recuperación de los oocitos. La recuperación de los oocitos se realiza 34-36 horas después. En la mayoría de los casos, la terapia no debe exceder los 10 días. En los pacientes cuyas concentraciones de gonadotropina endógena están deprimidas, la dosis inicial debe ser de 225 UI / día; esta dosis puede incrementarse cada 3-5 días en aumentos de 75 a 150 UI/incremento. No se recomiendan dosis> 450 UI. La administración de HCG debe ser retenida en los casos en que los ovarios estén anormalmente agrandados o si se presenta dolor abdominal. Administración intramuscular o subcutánea (folitropina beta): Mujeres adultas: Inicialmente, 150-225 UI IM o SC una vez al día durante al menos los primeros 4 días. Después de esto, la dosis puede ajustarse individualmente basada en la respuesta ovárica. El rango habitual de mantenimiento es de 75-300 UI SC o IM una vez al día durante 6-12 días, aunque puede ser necesario prolongar el tratamiento hasta que se logre suficiente desarrollo folicular. La HCG se administra para inducir la maduración folicular final para la recuperación de oocitos. La recuperación de los oocitos se realiza 34-36 horas después. En los pacientes que son respondedores bajos o pobres, la dosis de mantenimiento varía desde 375 hasta 600 UI una vez al día. La dosis máxima utilizada en los estudios clínicos ha sido de 600 UI IM o SC una vez al día. La administración de HCG debe ser retenida en los casos en que los ovarios estén anormalmente agrandados o si se presenta dolor abdominal. Para el tratamiento de la infertilidad en los hombres (para la estimulación de la espermatogénesis en varones con hipogonadismo primario o secundario hipogonadotrópico y oligospermia resultante): NOTA: se requier un pretratamiento con HCG antes de que el tratamiento con r-FSH. Se han utilizado varias dosis de HCG Continuar con la HCG durante un período suficiente para alcanzar los niveles normales de testosterona en suero. Tal pretratamiento puede requerir 3-6 meses. Administración subcutánea (sólo folitropina alfa; combinada con el tratamiento con hCG): Adultos varones : la r-FSH se debe dar conjuntamente con la HCG. Ambos fármacos se administran aproximadamente tres veces por semana (es decir, cada dos días), pero en sitios separados. La dosis recomendada de folitropina-alfa es 150 UI SC tres veces por semana en combinación con HCG 1000 unidades USP (o la dosis necesaria para mantener los niveles normales de testosterona en suero) IM / SC tres veces por semana. Debe utilizarse la dosis más baja de FSH que induce la espermatogénesis. Si persiste la azoospermia, la dosis de r-FSH puede aumentarse a 300 UI tres veces por semana. La terapia de combinación se debe continuar durante al menos 4 meses hasta asegurar la detección de espermatozoides en el eyaculado y para aumentar el volumen testicular. Se ha observado en la mayoría de los hombres una salida de los espermatozoides a los 6 meses. Los objetivos propuestos adecuados para la fertilización se alcanzan con una media de 9 meses de tratamiento. Puede ser necesario administrar la FSH hasta 18 meses para lograr la espermatogénesis adecuada. Límites máximos de dosificación: No hay recomendaciones específicas disponibles para los límites máximos. Los regímenes de dosificación de folitropina, r-FSH, dependen de la edad, el sexo, el peso del paciente, la condición que se está tratando, la formulación utilizada, y el juicio del médico que la prescribe. Por lo tanto, las dosis pueden variar ampliamente y se debe individualizar cuidadosamente. Pacientes con insuficiencia hepática: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en insuficiencia hepática; parece que no se requieren ajustes de dosis. Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis insuficiencia renal; parece que no se requieren ajustes de dosis.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES. La folitropina, r-FSH está contraindicada en cualquier paciente con antecedentes de hipersensibilidad a la folitropina recombinante. La folitropina, r-FSH no está indicada para su uso en niños. Todos los pacientes deben ser advertidos de que tenga cuidado al conducir o manejar maquinaria mientras reciben folitropina recombinante. Este medicamento puede causar mareos. Utilizar la folitropina recombinante con precaución en pacientes con asma. Esta condición puede ser exacerbada. Folitropina recombinante no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia adrenal no controlados, enfermedad de la tiroides no controlada, o una lesión intracraneal como un adenoma hipofisario dependiente de hormonas sexuales. El aumento de las concentraciones de la hormona sexual puede exacerbar estas condiciones. El consumo de bebidas alcohólicas, incluyendo la intoxicación de etanol, o el consumo de tabaco son dos opciones de estilo de vida que pueden reducir la fertilidad o la eficacia de los tratamientos de fertilidad en algunas mujeres y/u hombres. Los pacientes deben evitar el consumo excesivo de alcohol o el tabaco mientras siguen terapias de fertilidad. En varones: Folitropina está contraindicado en hombres con concentraciones de gonadotropina sérica normales, lo que indica una función pituitaria normal; en la insuficiencia testicular primaria (indicado por el aumento de las concentraciones de gonadotropina de suero); y en la infertilidad distinta de la derivada de hipogonadismo hipogonadotrópico. En las mujeres, la folitropina recombinante no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia ovárica primaria, ya que no es eficaz en estos pacientes. Está contraindicada el uso de folitropina recombinante en pacientes con sangrado uterino disfuncional o sangrado vaginal de origen desconocido. Esto puede indicar la presencia de una hiperplasia o carcinoma endometrial que puede ser agravada por el aumento de las concentraciones séricas de estrógenos debido a la ovulación. Cualquier posibilidad de neoplasias uterinas se debe descartar antes de considerar el uso folitropina. El crecimiento endometrial puede ser estimulada por estos protocolos de fertilidad; que deben utilizarse con precaución en pacientes con leiomiomas uterinos (miomas) o endometriosis. Los estudios clínicos con la folitropina para el tratamiento de la infertilidad en las mujeres no han incluido un número suficiente de mujeres de edad avanzada. Utilizar con precaución en mujeres de edad avanzada que se someten a técnicas de reproducción asistida procedimientos (ART). Antes de iniciar el tratamiento con folitropina en las mujeres, se debe realizar una evaluación completa endocrina y ginecológica. Esta debe incluir un examen para descartar patología tubárica. La folitropina no debe ser administrada a pacientes con aumento del tamaño del ovario o un quiste de ovario preexistente debido al síndrome de ovario poliquístico (SOP). La terapia Folitropina no debe iniciarse hasta que la causa de diagnóstico del quiste o la ampliación ovática ha sido determinada y el tamaño del ovario ha vuelto a la normalidad. Todos los pacientes de sexo femenino sometidos a tratamiento con folitropina deben ser instruidos para reportar síntomas de agrandamiento de los ovarios, incluyendo dolor abdominal o dolor pélvico; náuseas; vómitos; ascitis (fluido y distensión en el abdomen); o aumento de peso de inmediato. El ciclo actual de agentes para la fertilidad debe cesar si se produce una ampliación del ovario o el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) o si se desarrolla un quiste de ovario. La máxima ampliación del ovario puede no ser evidente hasta varios días después de la interrupción del tratamiento de fertilidad. Las relaciones sexuales se debe evitar para limitar el riesgo de trauma. La administración de HCG no debe tener lugar en estas pacientes o en pacientes con síntomas o signos de agrandamiento anormal de los ovarios en el último día de la terapia folitropina. Sin embargo, la retención de la HCG no garantiza que no se produzcan SHO. La terapia de fertilidad no debe ser reinstaurada hasta que el tamaño del ovario ha vuelto a la normalidad. Deben repetirse eExámenes pélvicos completos, incluyendo ecografías pélvicas, en todos los pacientes de sexo femenino durante y antes de cada ciclo de tratamiento. Algunas pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) son particularmente sensibles a las gonadotropinas y pueden tener una respuesta exagerada a los protocolos de hiperestimulación ovárica.
	La folitropina recombinante se clasifica en la categoría X de riesgo en el embarazo y no debe ser administrada después de producirse la concepción. El embarazo debe ser descartada antes de la administración de folitropina con cada ciclo de tratamiento de fertilidad. Folitropina es innecesaria y no se recomienda durante el embarazo. El síndrome de hiperestimulación ovárica, que puede ser inducido por la terapia folitropina, es más común, más grave y prolongada en pacientes que conciben. Además de los efectos potenciales sobre el feto, los protocolos que utilizan folitropina inherentemente aumentan el riesgo de embarazo múltiple y de los riesgos asociados con este tipo de embarazos. Este medicamento también se debe utilizar con precaución en madres en periodo de lactancia ya que no se sabe si el fármaco se distribuye en la leche materna. En raras ocasiones, eventos tromboembólicos se han reportado en mujeres que reciben medicamentos para protocolos de fertilidad.
	La folitropina debe utilizarse muy cuidadosamente en pacientes con tromboflebitis activa u otra enfermedad tromboembólica activa. Esta advertencia no se aplica al uso de la r-FSH en hombres. Se ha sugerido que el uso de medicamentos para la fertilidad podría aumentar el riesgo de ciertos tipos de cáncer en las mujeres. Algunos estudios observacionales y una serie de informes de casos han dado lugar a la especulación de que el aumento del número de folículos ovulatorios y/o los niveles altos de gonadotropina y de estrógeno inducidos por el tratamiento de la infertilidad podría acelerar el desarrollo de un carcinoma de mama o cáncer de ovario. Sin embargo, la infertilidad por sí sola es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de mama u ovario. Además, en los informes de casos rara vez se controlan otros factores independientes tales como retraso en la paridad o la historia familiar. En un estudio de cohortes a largo plazo de 1.197 mujeres infértiles, la incidencia de cáncer de ovario o de mama no fue significativamente elevado en los grupos que recibieron tratamientos de fertilidad frente a los no tratados. La tasa de cáncer de mama, en particular, no fue significativamente diferente en ambos grupos en comparación con la población general femenina. Si bien se necesitan más estudios, los datos actuales no apoyan una asociación entre el uso de medicamentos para la fertilidad y el aumento de los riesgos de cáncer.
	INTERACCIONES La folitropina no muestra interacciones con otros medicamentos que sean clínicamente significativos. Se desconoce si los componentes de fitoestrógenos como el cohosh negro, Cimicifuga racemosa, potencian o interfieren con la actividad terapéutica de los fármacos utilizados para la fertilidad. Debido a el cohosh negro puede potencialmente suprimir la hormona luteinizante (LH) o tiene afinidad hacia el receptor de estrógeno, podrían ocurrir teóricamente interacciones. Debido a la falta de datos, las terapias a base de hierbas promocionadas para la salud de las mujeres no se recomiendan para su uso con los tratamientos de fertilidad prescritos.
	REACCIONES ADVERSAS El tratamiento con folitropina pueden resultar en un aumento ovárico no complicado leve a moderado. Este aumento del ovario por lo general desaparece dentro de 2 o 3 semanas y puede estar acompañada de dolor y/o distensión abdominal. Si la ampliación del ovario se produce después de la ovulación, la relación sexual debe ser prohibidaa debido al riesgo de hemoperitoneo por rotura de varios. También puede ocurrir durante el tratamiento con folitropina un síndrome de hiperestimulación ovárica grave (SHO) . Este síndrome es un cuadro clínico distinto del aumento del tamaño ovárico no complicado.y se asocia con un marcado incremento en la permeabilidad vascular que resulta en una rápida acumulación de líquido peritoneal, pleural y pericárdico. Algunos de los signos de alerta temprana incluyen dolor abdominal y distensión, dolor pélvico, náuseas/vómitos, diarrea y aumento de peso. Los casos más graves producen signos clínicos tales como ampliación de ovario, síntomas gastrointestinales, ascitis, disnea, oliguria, y derrame pleural. Otros síntomas reportados de SHO incluyen derrame pericárdico, anasarca, hidrotórax, abdomen agudo, hipotensión, insuficiencia renal, edema pulmonar, hemorragia intraperitoneal y ovárica, trombosis venosa profunda, y torsión anexial. También se pueden presentar niveles elevados de esteroides urinarios, desequilibrio electrolítico, hipovolemia, hemoconcentración, hipoalbuminemia. La hemoconcentración, el shock hipovolémico, y el tromboembolismo pueden ser mortales. Si se produce este síndrome, se requiere la suspensión del tratamiento y la hospitalización. La concepción puede dar lugar a la progresión a la forma grave de síndrome de hiperestimulación ovárica. Se deben realizar exámenes pélvicos en las pacientes que se quejen de dolor abdominal durante el tratamiento con folitropina, y la dosis de esta debe ser reducida si se produce la ampliación del ovario (que se manifiesta como dolor abdominal). El examen pélvico y abdominal y se debe hacer con precaución en los casos de SHO grave debido a la fragilidad de los ovarios agrandados. El tratamiento con folitropina no debe ser reanudado hasta el tamaño de ovario ha vuelto a la normalidad. Las pacientes deben ser examinadas por lo menos cada dos días para detectar signos de una estimulación ovárica excesiva durante la terapia y durante las 2 semanas después del tratamiento con folitropina. Otras reacciones adversas que pueden ocurrir con el tratamiento con folitropina recombinante incluyen acné vulgar, anorexia, dismenorrea, dispepsia, flatulencia, embarazo ectópico, reacción en el lugar de inyección, leucorrea (flujo vaginal blanco), irregularidad menstrual, quistes ováricos, palpitaciones, faringitis, polidipsia, prurito , rinorrea, sinusitis, aborto espontáneo, infección del tracto respiratorio superior, sangrado vaginal, y debilidad. Se han reportado condiciones pulmonares graves (por ejemplo atelectasia, síndrome de dificultad respiratoria aguda aguda (SDRA), y exacerbación de asma) en las mujeres tratadas con gonadotropinas. Además, tanto en asociación con, como separado de SHO se han reportado eventos tromboembólicos. La trombosis intravascular y el tromboembolismo pueden dar lugar a una reducción del flujo sanguíneo a los órganos críticos o las extremidades. Las secuelas de tales eventos han incluido flebitis venosa, embolia pulmonar, infarto pulmonar, oclusión vascular cerebral (ictus), y oclusión arterial que resulta en la pérdida de la extremidad. En casos raros, las complicaciones pulmonares y / o eventos tromboembólicos se han traducido en muertes. Otras reacciones adversas reportadas en mujeres que reciben gonadotropinas incluyen la torsión anexial, artralgia, dolor en los senos/mastalgia, síntomas dermatológicos (alopecia, erupción cutánea, xerosis), mareos, síntomas de tipo gripal (incluyendo escalofríos, tos, fiebre, dolor de cabeza, malestar general, y musculoesquelético dolor), taquicardia sinusal y taquipnea. Algunos estudios observacionales y una serie de informes de casos han dado lugar a la especulación de que los tratamientos de infertilidad podrían aumentar el riesgo de cánceres secundarios en las mujeres (por ejemplo, cáncer de mama o cáncer de ovario). Sin embargo, la infertilidad por sí sola es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cáncer de mama u ovario. En un estudio a largo plazo de 1.197 mujeres infértiles, la incidencia de cáncer de ovario o de mama no fue significativamente mayor en los grupos que recibieron tratamientos de fertilidad frente a los no tratados. La tasa de cáncer de mama, en particular, no fue significativamente diferente en los dos grupos respecto a la población femenina en general. En los hombres los efectos secundarios más comunes que utilizan folitropina son acné común (59%), dolor en las mamas (mastalgia, 13,6%), fatiga (9,1%) y la ginecomastia ( 9,1%). Dos acontecimientos adversos graves (hospitalización por abuso de drogas y la depresión) fueron reportados por un solo paciente. En los ensayos clínicos para establecer la indicación de inducción de la espermatogénesis, un total de 12.026 inyecciones de folitropina alfa-se administraron a 56 pacientes. Las inyecciones fueron bien toleradas, sin o solo leves reacciones (enrojecimiento, hinchazón, moretones y picor) reportados por los pacientes para el 93,3% de las inyecciones. Las reacciones moderadas y graves, que consisten principalmente en dolor, se registraron el 4,8% de las inyecciones. Debido a que FSH se utiliza en combinación con la terapia de HCG, deben ser consideradoss adversos debido a la HCG Se han descrito cuatro eventos adversos graves que ocurrieron en sólo 1 paciente cada uno: criptorquidia, que existente antes del estudio; hemoptisis, un quiste pilonidal infectado y linfadenopatía asociada con una infección viral de Epstein-Barr.
	PRESENTACIONES Follitropin, r-FSH Follistim™, Gonal-F®
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	Monografía revisada el 16 de Agosto de 2014 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).