DESCRIPCION

El fulvestrant es un antagonista de receptor de estrógeno que se utiliza por vía intramuscular. El fulvestrant está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para el receptor hormonal en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad después de una terapia antiestrogénica.

Mecanismo de acción: muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógeno (ER) y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado por los estrógenos. El fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno que se une a dicho receptor de una manera competitiva, con una afinidad comparable a la de estradiol y regula a la baja la proteína ER en las células de cáncer de mama humano.

Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que el fulvestrant es un inhibidor reversible del crecimiento de líneas celulares tamoxifeno-resistente (MCF-7), así como de cáncer de mama humano sensible a los estrógenos. En estudios de tumores in vivo, fulvestrant retrasa el establecimiento de tumores de xenoinjertos de células de cáncer de mama humano MCF-7 en ratones desnudos. El fulvestrant inhibió el crecimiento de células MCF-7 en xenoinjertos de tumor de mama resistentes a tamoxifeno.

El fulvestrant no muestra efectos de tipo agonista en los ensayos uterotrópicos in vivo en ratones y en ratas inmaduras o ovariectomizadas. En los estudios in vivo en ratas inmaduras y monos ovariectomizados, el fulvestrant bloquea la acción uterotrófica del estradiol. En las mujeres posmenopáusicas, la ausencia de cambios en las concentraciones plasmáticas de FSH y LH en respuesta al tratamiento con fulvestrant (250 mg mensual) sugiere que este fármaco no tiene ningún efecto esteroideo periférico.

Farmacocinética: después de la administración de una inyección intramuscular de fulvestrant, el fármaco se absorbe lentamente, y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se alcanzan después de unos 5 días. La administración de 500 mg de fulvestrant alcanza niveles cerca del estado estacionario durante el primer mes de tratamiento. En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de fulvestrant se mantienen en un intervalo relativamente estrecho, con una diferencia aproximadamente de hasta 3 veces entre las concentraciones máxima y mínima. Tras la administración intramuscular, las concentraciones plasmáticas son aproximadamente proporcionales a las dosis en el intervalo de 50 a 500 mg.

El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 3 a 5 L/kg. Esto sugiere que la distribución es en gran medida extravascular. El fulvestrant se une extensamente (99%) a la proteínas plasmáticas, preferentemente a las lipoproteínas VLDL, LDL y HDL.

La biotransformación y eliminación de fulvestrant en los seres humanos se han determinado después de la administración intramuscular e intravenosa de fulvestrant marcado con 14C. El metabolismo de fulvestrant parece implicar un cierto número de posibles vías de metabolización análogas a las de los esteroides endógenos, incluyendo la oxidación, hidroxilación aromática, la conjugación con el ácido glucurónico y/o sulfato en la posición 2, 3 y 17 posiciones del núcleo del esteroide, y la oxidación a l sulfóxido cadena lateral. Los metabolitos identificados son menos activos o presentan una actividad similar a la de fulvestrant en los modelos antiestrogénicos.

Los estudios que utilizan preparaciones de hígado humano y enzimas recombinantes humanos indican que el citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4) es el único isoenzima P-450 implicada en la oxidación de fulvestrant.

El fulvestrant se elimina rápidamente por la vía hepatobiliar con excreción por las heces (aproximadamente 90%). La eliminación renal es insignificante (menos de 1%). Después de una inyección intramuscular de 250 mg, el aclaramiento es de 690 ± 226 ml / min con una semi-vida aparente de unos 40 días.

Toxicidad: se ha llevado a cabo un estudio de carcinogénesis de dos años en ratas hembra y macho, con dosis intramusculares de 15 mg/kg/30 días, 10 mg/rata/30 días y 10 mg/rata/15 días. Estas dosis corresponden a 0.9, 1,5 y 3 veces (en las mujeres) y 0.8, 0.8, y 2 veces (en hombres) la exposición sistémica en las mujeres que recibieron la dosis recomendada de 500 mg/mes. Se observó un aumento de la incidencia de tumores benignos de células granulosas de ovarioy de tumores de células de Leydig testiculares en las hembras que recibieron dosis de 10 mg/rata/15 días y los machos que recibieron dosis de 15 mg/rata/30 días, respectivamente. La inducción de estos tumores es consistente con las alteraciones de la retroalimentación endocrina relacionadas con los niveles de gonadotropina causadas por un antiestrógeno.

El fulvestrant no fue mutagénico o clastogénico en múltiples ensayos in vitro con y sin la adición de un factor de activación metabólica del hígado de mamíferos (ensayo de mutación bacteriana en cepas de Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el estudio in vitro de citogenética en linfocitos humanos, ensayo de mutación de células de mamíferos en el ratón células de linfoma y ensayo in vivo de micronúcleos en ratas).

En ratas hembras, fulvestrant administrado a dosis de 0,01 mg/kg/día (0,6% de la dosis recomendada en humanos) durante 2 semanas antes y durante 1 semana después del apareamiento, causó una reducción en la fertilidad y en supervivencia embrionaria. Se observaron efectos adversos sobre la fertilidad de las hembras y la supervivencia embrionaria con las dosis de 0,001 mg/kg/día (0,06% de la dosis humana). La restauración de la fertilidad de las hembras a valores similares a los controles fue evidente después de un tiempo de espera de 29 días después de la dosis de 2 mg/kg/día.

Los efectos del fulvestrant sobre la fertilidad de ratas hembras parecen ser consistentes con su actividad antiestrogénica. No se han estudiado los posibles efectos del fulvestrant sobre la fertilidad de los machos, pero en un estudio toxicológico de 6 meses, las ratas macho tratadas con dosis intramusculares de 15 mg/kg/30 días, 10 mg /rata/30 días o 10 mg/rata/15 días fulvestrant mostró una pérdida de espermatozoides de los túbulos seminíferos, atrofia de los túbulos seminíferos, y cambios degenerativos en los epidídimos. Los cambios en los testículos y el epidídimo no se habían recuperado 20 semanas después de finalizar la administración.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para el receptor hormonal en mujeres posmenopáusicas:

Administración intramuscular:

• Mujeres postmenopáusicas: la dosis recomendada es de 500 mg que debe administrarse lentamente por vía intramuscular en las nalgas (1-2 minutos por inyección) como dos inyecciones de 5 ml, una en cada nalga, en los días 1, 15, 29 y una vez al mes a partir de entonces

Se recomienda una dosis de 250 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) para ser administrados por vía intramuscular en el glúteo lentamente (1-2 minutos) como una inyección de 5 ml en los días 1, 15, 29 y una vez al mes a partir de entonces.

El fulvestrant no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

Tratamiento de mujeres adolescentes con pubertad precoz y síndrome de McCune-Albright:

Administración intramuscular:

• Adolescentes: se han utilizado dosis de 4 mg/kg al mes durante 10 meses en 30 jovenes de < 10 años.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fulvestrant está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o cualquiera de los componentes de su formulación. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria y angioedema, en asociación con el fulvestrant.

Debido a que el fulvestrant se administra por vía intramuscular, que debe ser usado con precaución en pacientes con diátesis hemorrágica, trombocitopenia, o bajo tratamiento con anticoagulantes.

El fulvestrant o se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) estando contraindicado su uso e estos pacientes.

El fulvestrant se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El fulvestrant puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los animales de laboratorio el fulvestrant causó la pérdida fetal o anomalías embrionarias cuando se administró durante el período de organogénesis a dosis significativamente menores que la dosis máxima recomendada en humanos basada. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de no quedar embarazadas mientras reciben el fulvestrant. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este fármaco, la paciente debe ser instruida del riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el fulvestrant se excreta en la leche humana. El fulvestrant se encuentra en la leche de ratas en niveles significativamente más altos (aproximadamente 12 veces) que en el plasma tras la administración de 2 mg/kg. La exposición al fármaco en crías de roedores lactantes tratados con fulvestrant se estimó como el 10% de la dosis administrada a las madres. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

INTERACCIONES

No hay interacciones medicamentosas conocidas. El fulvestrant no inhibe significativamente ninguna de las principales isoenzimas CYP del citocromo P450, incluidas las CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Los estudios in vitro, y los estudios de co-administración de fulvestrant con midazolam indican que las dosis terapéuticas de fulvestrant no tienen efectos inhibidores sobre la CYP 3A4 ni alteran los niveles sanguíneos de los fármacos metabolizados por esa enzima.

Aunque el fulvestrant es parcialmente metabolizado por CYP 3A4, un estudio clínico con rifampicina, un inductor del CYP 3A4, no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de fulvestrant. Tampoco resulta de un estudio con voluntarios sanos con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, en el que el ketoconazol no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de fulvestrant.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con fulvestrant 500 mg fueron dolor lugar de inyección (11,6% de los pacientes), náuseas (9,7% de los pacientes) y dolor en los huesos (un 9,4% de los pacientes); las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con 250 mg de fulvestrant fueron náuseas (13,6% de los pacientes), dolor de espalda (10,7% de los pacientes) y dolor en el lugar de inyección (9,1% de los pacientes).

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia del 5% o más, independientemente de la causalidad evaluada, con la administración de 500 mg por vía intramuscular de fulvestrat una vez al mes y fulvestrant 250 mg por vía intramuscular una vez al mes.

• Cuerpo en general: dolor en el lugar de la inyección (11.6% ) y (9.1%); Dolor de cabeza (7.8%) y (6.7%), Dolor de espalda (7,5%) y (10,7%) Fatiga (7,5%) y (6,4%); Dolor en las extremidades (6.9%) y ( 7.0%) Astenia (5.8%) y (6.1%)
• Sistema Vascular: sofocos: (6,6%) y (5,9%)
• Sistema Digestivo : Náuseas (9.7%) y (13.6%); Vómitos 22 (6,1%) y (5,6%);Anorexia 22 (6.1%) y ( 3.7%) Estreñimiento: (5,0%) y (3,5%)
  Sistema musculoesquelético: Dolor óseo: (9,4) y (7,5) ; Artralgia (8,0%) y (7,8%); Dolor musculoesquelético: (5.5%) y (3.2%)
• Sistema Respiratorio: Tos: (5.3%) y (5.3%); Disnea: (4.4%) y (5.1%)
• Aumentos en en la AST, ALT, o fosfatasa alcalina fueron observadas en > 15% de los pacientes que recibieron fulvestrant

En raras ocasiones ( < 1%) se ha notificado sangrado vaginal en particular durante las primeras 6 semanas.

PRESENTACION

FASLODEX jeringuillas precargadas con 250 mg/5 mL ASTRA-ZENECA/

REFERENCIAS

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