FOMEPIZOL EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El fomepizol es un inhibidor competitivo de la alcohol deshidrogenasa que se utiliza como antídoto de las intoxicaciones por metanol y etilenglicol. El etilenglicol, el componente principal de la mayoría de los anticongelantes y refrigerantes, se metaboliza a glicoaldehido, que sufre oxidaciones secuenciales subsiguientes para producir glicolato, glioxilato, y oxalato. El glicolato y oxalato son los subproductos metabólicos principalmente responsables de la acidosis metabólica y del daño renal que se desarrolla en la toxicosis por etilenglicol. La dosis letal de etilenglicol en los seres humanos es de aproximadamente 1,4 ml/kg. El metanol, el componente principal del líquido limpiador de parabrisas, se metaboliza lentamente a través de la alcohol deshidrogenasa a formaldehído con posterior oxidación a través de la formaldehído deshidrogenasa para producir ácido fórmico. El ácido fórmico es el principal responsable de la acidosis metabólica y de las alteraciones visuales (por ejemplo, disminución de la agudeza visual y la ceguera potencial) asociada con la intoxicación por metanol. Una dosis letal de metanol en los seres humanos es de aproximadamente 1-2 ml/kg. Mecanismo de acción : el fomepizol ha demostrado bloquear in vitro la actividad de la enzima alcohol-deshidrogenasa en el perro, mono, y en el hígado humano. La concentración de fomepizol con la que la alcohol deshidrogenasa es inhibida en un 50% in vitro es de aproximadamente 0,1 mol /L. En un estudio en perros que recibieron una dosis letal de etilenglicol, tres animales por grupo fueron tratados con fomepizol, o placebo. Los tres animales en el grupo placebo quedaron obnubilados progresivamente, moribundos y finalmente murieron. En la necropsia, los tres perros tenían daño tubular renal grave. El fomepizol administrado 3 horas después de la ingestión de etilenglicol, atenuó la acidosis metabólica y previno el daño tubular renal asociada con la intoxicación por etilenglicol. Varios estudios han demostrado que las concentraciones fomepizol en plasma de aproximadamente 10 mmol/L (0,82 mg/l) en monos son suficientes para inhibir el metabolismo del metanol a formiato, reacción que también está mediada por la alcohol deshidrogenasa. Basándose en estos resultados, las concentraciones de fomepizol en los seres humanos en el intervalo de 100 a 300 mol/L (8,6 a 24,6 mg/L) han sido seleccionadas para asegurar la inhibición eficaz de la alcohol deshidrogenasa. Farmacocinética: La vida media plasmática del fomepizol) varía con la dosis, incluso en pacientes con función renal normal, y no se ha sido calculada. Después de la infusión intravenosa, el fomepizol se distribuye rápidamente al agua corporal total. El volumen de distribución es de 0.6 L/kg a 1.02 L/kg. En voluntarios sanos, sólo del 1 a 3,5% de la dosis administrada de fomepizol (7-20 mg/kg por vía oral y IV) se excreta sin cambios en la orina, lo que indica que el metabolismo es la principal vía de eliminación. En los seres humanos, el metabolito principal del fomepizol es el 4-carboxipirazol (aproximadamente 80-85% de la dosis administrada), que se excreta en la orina. Otros metabolitos del fomepizol observados en la orina son conjugados del 4-hidroximetilpirazol y los N-glucurónidos del 4-carboxipirazole y del 4-hidroximetilpirazol. La eliminación del fomepizol se caracteriza mejor por la cinética de Michaelis-Menten después de dosis agudas, con una eliminación saturable que ocurre en las concentraciones sanguíneas terapéuticas [100-300 mmol/L, 8,2 a 24,6 mg/L]. Después de dosis múltiples, el fomepizol induce rápidamente su propio metabolismo mediante el sistema oxidasa de función mixta del citocromo P450, lo que produce un aumento significativo en la tasa de eliminación después de aproximadamente 30-40 horas. Después de la inducción de la enzima, la eliminación sigue una cinética de primer orden. Insuficiencia renal: Los metabolitos del fomepizol se excretan por vía renal. Sin embargo no se han realizado estudios farmacocinéticos definitivos para evaluar su farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: el fomepizol se metaboliza a través del hígado, pero no se se han realizado estudios farmacocinéticos definitivos en pacientes con enfermedad hepática. Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo realizados en animales para evaluar el potencial carcinogénico del fomepizol. El fomepizol originó un resultado positivo en la prueba de Ames con la Escherichia coli cepa WP2uvrA y la Salmonella typhimurium TA102 en ausencia de activación metabólica. No hubo evidencia de un efecto clastogénico en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. En ratas, el fomepizol (110 mg/kg) administrado por vía oral durante 40 a 42 días dio lugar a una disminución de la masa testicular (reducción de aproximadamente el 8%). Esta dosis es de aproximadamente 0,6 veces la exposición diaria máxima humana. Esta reducción fue similar para las ratas tratadas con etanol o fomepizol solo. Cuando el fomepizol se administró en combinación con etanol, la disminución de la masa testicular fue significativamente mayor (reducción de aproximadamente el 30%) en comparación con las ratas tratadas exclusivamente con fomepizol o etanol.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Antídoto de la intoxicación etilenglicol o metanol: Guías de tratamiento: Si el envenenamiento por etilenglicol o metanol se deja sin tratamiento, la progresión natural de la intoxicación conduce a la acumulación de metabolitos tóxicos, incluyendo los ácidos glicólico y oxálico ( intoxicación por etilenglicol) y ácido fórmico (intoxicación por metanol). Estos metabolitos pueden inducir acidosis metabólica, náuseas/vómitos, convulsiones, estupor, coma, oxaluria calcio, necrosis tubular aguda, ceguera y muerte. El diagnóstico de estas intoxicaciones puede ser difícil debido a la disminución de las concentraciones de etilenglicol metanol en la sangre, ya que se metabolizan a sus respectivos metabolitos. Por lo tanto, los electrolitos séricos y el equilibrio ácido-base o el análisis de gases en sangre arterial, deben ser controlados y utilizados para guiar la frecuencia del tratamiento El tratamiento consiste en el bloqueo de la formación de metabolitos tóxicos mediante inhibidores de la deshidrogenasa de alcohol, tales como el fomepizol, y la corrección de las alteraciones metabólicas. En pacientes con altas concentraciones de etilenglicol o de metanol (= 50 mg / dL), acidosis metabólica significativa, o insuficiencia renal, se debe considerar la hemodiálisis para eliminar el etilenglicol o el metanol y los respectivos metabolitos tóxicos de estos alcoholes. El tratamiento con fomepizol debe comenzar inmediatamente en caso de sospecha de etilenglicol o ingestión de metanol en base a la historia del paciente, la acidosis metabólica, alteraciones visuales, o cristales de oxalato en la orina, o una concentración documentada en suero de etilenglicol o de metanol mayor que 20 mg/dL. La hemodiálisis se debe considerar además del fomepizol en el caso de insuficiencia renal, acidosis metabólica significativa o empeoramiento de la misma o una concentración de etilenglicol o metanol mayor que o igual a 50 mg/dL. Los pacientes deben ser dializados para corregir las anomalías metabólicas y para reducir las concentraciones de los alcoholes por debajo de 50 mg / dl. El tratamiento con fomepizol) puede interrumpirse cuando las concentraciones de tilenglicol o de metanol son indetectables o se han reducido por debajo de 20 mg/dL y el paciente se encuentra asintomático con pH normal. Administración intravenosa: Adultos: se debe administrar una dosis de carga de 15 mg/kg de fomepizol, seguida de dosis de 10 mg/kg cada 12 horas durante 4 dosis y luego 15 mg/kg cada 12 horas hasta que las concentraciones de etilenglicol o de metanol son indetectables o se han reducido por debajo de 20 mg/dl, y el paciente es asintomático, con pH normal. Todas las dosis se deben administrar como una infusión intravenosa lenta durante 30 minutos.
	CONTRAINDICACIOHES Y PRECAUCIONES El fomepizol no debe ser administrado a pacientes con una reacción documentada de hipersensibilidad grave al fomepizol o a otros pirazoles. El fomepizol no debe administrarse sin diluir o mediante inyección en bolo. Se han observado Irritación venosa y flebosclerosis en dos de los seis voluntarios normales que recibieron inyecciones en bolo (más de 5 minutos) de fomepizol a una concentración de 25 mg/mL. Se han reportado reacciones alérgicas menores (leve erupción cutánea, eosinofilia) en algunos pacientes tratados con fomepizol. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de reacciones alérgicas. Además del tratamiento con fomepizol, los pacientes intoxicados con etilenglicol o metanol deben ser tratados para reducir la acidosis metabólica, la insuficiencia renal aguda (etilenglicol), el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, los trastornos visuales (metanol), y la hipocalcemia. La administración de líquidos y bicarbonato de sodio son posibles terapias de apoyo. Además, son generalmente necesarios la administración de suplementos de potasio y calcio y la administración de oxígeno. La hemodiálisis es necesaria en el paciente con anuria, o en pacientes con acidosis metabólica severa o azotemia. El éxito del tratamiento se debe evaluar mediante mediciones frecuentes de los gases en sangre,del pH, electrolitos, urea, creatinina y análisis de orina, además de otras pruebas de laboratorio según lo indicado por las condiciones individuales de cada paciente. A intervalos frecuentes a lo largo del tratamiento, los pacientes intoxicados con etilenglicol deben ser monitorizados para determinar las concentraciones de etilenglicol en el suero y la orina, y la presencia de cristales de oxalato urinario. Del mismo modo, las concentraciones de metanol en suero deben monitorizarse en los pacientes intoxicados con metanol. Debe llevarse a cabo la electrocardiografía debido a que la acidosis y los desequilibrios de electrolitos pueden afectar el sistema cardiovascular. En el paciente comatoso, también puede ser necesaria la electroencefalografía. Además, las enzimas hepáticas y recuento de células blancas de la sangre deben vigilarse durante el tratamiento, ya que se han observado aumentos transitorios de las concentraciones de transaminasas en suero y eosinofilia s con dosis repetidas de fomepizol.
	El fomepizol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con fomepizol tampoco se sabe si el fomepizol puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción. Por lo tanto, el fomepizol debe ser administrada a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesario. No se sabe si el omepizol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando el fomepizol se administra a una mujer lactante.
	INTERACCIONES Una dosis oral de fomepizol (10-20 mg kg), administrada a voluntarios sanos redujo significativamente la tasa de eliminación del etanol (aproximadamente un 40%) través de la inhibición de la alcohol deshidrogenasa. En reciprocidad, el etanol disminuyó la tasa de eliminación del fomepizol en aproximadamente un 50%)por el mismo mecanismo. Interacciones recíprocas pueden ocurrir con el uso concomitante del fomepizo con medicamentos que aumentan o inhiben el sistema del citocromo P450 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, cimetidina, ketoconazol. Sin embargo, estas potenciales interacciones no se han estudiado.
	REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos más frecuentes reportados en los 78 pacientes y 63 voluntarios sanos que recibieron fomepizol fueron dolor de cabeza (14%), náuseas (11%), y mareos, aumento de la somnolencia, y mal gusto/sabor metálico (6%). Otros eventos adversos en esta población que se reportaron en aproximadamente el 3% o menos fueron los siguientes: Organismo en general: dolor abdominal, fiebre, insuficiencia multiorgánica sistémica, dolor durante la inyección de fomepizol, inflamación en el sitio de la inyección, lumbalgia/dolor de espalda, resaca. Cardiovascular: Bradicardia sinusal / bradicardia, flebosclerosis, taquicardia, flebitis, shock, hipotensión Gastrointestinal: vómitos, diarrea, dispepsia, acidez estomacal, disminución del apetito. Hematológicas/sistema linfático: eosinofilia/hipereosinofilia, linfangitis, coagulación intravascular diseminada, anemia Nervioso: mareos, convulsiones, agitación, sensación, rubor facial borracho, vértigo, nistagmo, la ansiedad, disminución de la conciencia ambiental Respiratorias: hipo, faringitis Piel/anexos: reacción en el lugar de aplicación, erupción Órganos de los sentidos: olfaccion anormal, anormal, trastornos de la visión, visión borrosa transitoria, tinnitus Urogenital: anuria
	PRESENTACION Antizol, viales con 1.5 mL (1 g/mL) of fomepizol.
	REFERENCIAS Guía clínica para el tratamiento de las intoxicaciones por metanol y etilenglicol. Indicaciones del fomepizol Brent J, McMartin K, Phillips S, et al. Fomepizol for the treatment of ethylene glycol. poisoning. N Eng J Med 1999; 340: 832-838. Brent J, McMartin K, Phillips S, Aaron C, Kulig K. Fomepizol for the treatment of methanol. poisoning. N Eng J Med 2001; 344: 424-429. Mégarbane B, Borron SW, Trout H, et al. Treatment of acute methanol poisoning with fomepizole. Intensive Care Med 2001; 27: 1370-1378. Mégarbane B, Borron SW, Baud FJ. Current recommendations for treatment of severe toxic alcohol poisonings. Intens Care Med 2005; 31: 189-195.
	Monografía creada 22 de agosto 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).