FLUNITRAZEPAM

DESCRIPCION

El flunitrazepam es una benzodiazepina de acción media que se utiliza como hipnótico para la inducción del sueño y el tratamiento del insomnio a corto plazo.

Mecanismo de acción: Las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, hipotálamo del sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético, y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia, modulan los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, benzodiazepinas aumenran los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula.

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiacepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las benzodiazepinas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando de este modo la propagación de la actividad eléctrica, a pesar de que no inhiben la descarga del foco anormal.

Las benzodiazepinas alivian el insomnio mediante la disminución de la latencia de sueño y el aumento de la continuidad del mismo y el tiempo total de sueño a través de sus efectos sobre el GABA.

Las benzodiazepinas también pueden tener otras acciones. Por ejemplo, el diazepam se ha demostrado para contrarrestar la toxicidad cardiovascular de la cloroquina. Se cree que el diazepam aumenta el aclaramiento urinario de cloroquina mediante la mejora de la función electrocardiográfica y hemodinámica.

Farmacocinética: cuando se administra por vía oral, el flunitrazepam se absorbe casi por completo. Se metaboliza entre un 10- 15% por efecto del primer paso por el hígado, de modo que su biodisponibilidad absoluta (con respecto a la solución intravenosa) oscila entre el 70 % y el 90%. Tras una única dosis de 1 mg por vía oral y en ayunas, la concentración plasmática máxima de flunitrazepam es de 6-11 ng/ml, y se alcanza al cabo de 0,75-2 horas. La ingestion de alimentos disminuye la velocidad y el grado de absorción del flunitrazepam. La farmacocinética del flunitrazepam es lineal par el intervalo de dosis de 0,5 - 4 mg.

La administración prolongada de flunitrazepam por vía oral, en dosis única diaria, se traduce en una acumulación plasmática moderada del fármaco (factor de acumulación: 1,6-1,7). La situación de equilibrio de las concentraciones plasmáticas se alcanza al cabo de 5 días. La concentración plasmática mínima de flunitrazepam, en situación de equilibrio tras la administración prolongada de 2 mg diarios por vía oral, es de 3-4 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio del metabolito activo N-desmetilo son casi idénticas a las del fármaco original.

El flunitrazepam se distribuye de forma rápida y amplia. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 3-5 L/kg. El flunitrazepam se une en un 78% a las proteínas plasmáticas y pasa rápidamente al líquido cefalorraquídeo.

Tras la administración de una dosis única, el flunitrazepam atraviesa lentamente y en escasa medida las barreras placentatia y hematoláctea.

El flunitrazepam se metaboliza prácticamente por completo. En torno a un 80% del fármaco radiomarcado se recoge en la orina, y aproximadamente un 10% en las heces. Sus principales metabolitos plasmáticos son el 7-aminoflunitrazepam y el N-desmetilflunitrazepam. Su principal metabolito urinario es el 7-aminoflunitrazepam. Menos del 2% de la dosis se elimina con la orina de forma inalterada o en forma de N-desmetilflunitrazepam. Este último metabolito es farmacológicamente activo en el ser humano, si bien en menor grado que el flunitrazepam, y sus concentraciones plasmáticas en situación de equilibrio tras la administración de 2 mg diarios de flunitrazepam no llegan a alcanzar la concentración mínima eficaz.

La semivida de eliminación del flunitrazepam oscila entre 16 y 35 horas; la de su metabolito activo N-desmetil-flunitrazepam, es de unas 28 horas. El aclaramiento plasmático total es de 120-140ml/min.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento a corto plazo del insomnio:.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada es de 0,5-1 mg/día. En casos excepcionales puede aumentarse la dosis a 2 mg.
• Ancianos: La dosis recomendada para los ancianos es de 0,5 mg. En casos excepcionales puede aumentarse la dosis a 1 mg.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. Nunca debe superarse la dosis máxima indicada. Se aconseja tomar este medicamento por la noche, inmediatamente antes de acostarse.

El tratamiento debe ser lo más breve posible. Por lo general, la duración del tratamiento oscila entre unos pocos días y 2 semanas (4 semanas como máximo, incluida la fase final de disminución paulatina de la dosis).

En ocasiones puede ser necesario sobrepasar la duración máxima aconsejada; en estos casos, es obligado valorar de nuevo la situación general del paciente antes de proseguir el tratamiento.

Al comenzar el tratamiento, es conveniente informar al paciente de que el tratamiento tendrá una duración limitada, así como explicarle la forma en que habrá de ir reduciendo progresivamente la dosis. Además, es importante que el paciente sepa que pueden presentarse fenómenos de rebote, con lo que disminuirá la ansiedad sobre tales síntomas en el caso de que éstos se presenten al suspender el tratamiento. Existen datos de que, en el caso de las benzodiacepinas de acción corta, pueden presentarse fenómenos de abstinencia al final del intervalo de administración, sobre todo cuando se utilizan dosis altas.

Pacientes con insuficiencia hepática y pacientes con insuficiencia respiratoria crónica: se recomienda administrar dosis menores.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El flunitrazepam está contraindicado en los pacientes con alergia al flunitrazepam o a cualquier componente de la formulación. También está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a las benzodiacepinas, insuficiencia respiratoria grave, miastenia grave, síndrome de apneas durante el sueño e insuficiencia hepática grave.

La seguridad y eficacia del flunitrazepam no ha sido establecida en los niños.

No se recomiendan las benzodiazepinas para el tratamiento primario de las psicosis.

Deben extremarse las precauciones a la hora de administrar benzodiacepinas a pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

Pueden presentarse reacciones alérgicas (p. ej.: exantema, edema angioneurótico, hipotensión arterial) en pacientes sensibles.

Con el uso repetido durante algunas semanas puede observarse una disminución de la respuesta a los efectos hipnóticos de las benzodiacepinas.

El uso de benzodiacepinas y fármacos seudobenzodiacepínicos puede inducir la aparición de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; es también mayor en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

Una vez desarrollada la dependencia física, la supresión brusca del tratamiento se acompaña de síntomas de abstinencia: cefalea, mialgias, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, parestesias en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones, crisis epilépticas.

Tras retirar el tratamiento hipnótico, se observa en ocasiones un síndrome transitorio en el que reaparecen intensificados los síntomas para los que se administraron las benzodiacepinas. Puede acompañarse de otras reacciones, como cambios del estado de ánimo, ansiedad o inquietud. Puesto que el riesgo de fenómenos de abstinencia y fenómenos de rebote es mayor cuando se suspende bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis del fármaco de forma paulatina.

Las benzodiacepinas, incluyendo el flunitrazepam pueden provocar amnesia anterógrada. Este problema suele aparecer en las primeras horas tras la ingestión del medicamento, por lo que, para reducir este riesgo, se recomienda que los pacientes duerman entre 7 y 8 horas de forma ininterrumpida.

Se han descrito reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ideas delirantes, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada u otros efectos adversos sobre el comportamiento. Si se presenta alguna de estas reacciones paradójicas, debe suspenderse la administración del fármaco. Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos.

Algunos efectos secundarios, como sedación, amnesia, disminución de la capacidad de concentración y relajación muscular, pueden afectar de forma adversa a la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas. En caso de sueño insuficiente, es mayor la probabilidad de alteraciones en el grado de vigilia.

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El flunitrazepam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Cuando se administre este medicamento a una mujer en situación de procrear, debe advertírsele que se ponga en contacto con su médico si desea tener un hijo o sospecha que pueda estar embarazada.

Aunque es pequeña la cantidad de flunitrazepam que atraviesa la barrera placentaria, se desaconseja su administración prolongada durante el último trimestre del embarazo. En el caso de que se administre flunitrazepam durante la fase final del embarazo o durante el parto, son de esperar efectos secundarios en el recién nacido (p. ej.: hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria moderada) debidos a la acción farmacológica del fármaco. Además, los recién nacidos de madres que tomaron de forma prolongada benzodiazepinas durante la fase final del embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y presentar síntomas de abstinencia después del parto.

Las benzodiazepinas pasan a la leche materna, por lo que no se aconseja administrar flunitrazepam a las madres lactantes.

INTERACCIONES

El alcohol potencia el efecto sedante y los efectos adversos del flunitrazepam, lo cual afecta a la capacidad para conducir automóviles y manejar maquinaria. Igualmente, la asociación de flunitrazepam con otros depresores del SNC (p. ej.: antipsicóticos, neurolépticos, hipnóticos, sedantes o ansiolíticos, antidepresivos, analgésicos opiáceos, antiepilépticos, anestésicos, antihistamínicos sedantes) puede potenciar su efecto sedante central.

En el caso de los analgésicos opiáceos, puede producirse también una potenciación de la euforia, que se traduce en un aumento de la dependencia psíquica.

Los fármacos que inhiben ciertas enzimas hepáticas (especialmente el complejo del citocromo P450) pueden aumentar la actividad de las benzodiazepinas y los fármacos que son metabolizos por estas isoenzimas.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes son: somnolencia diurna, embotamiento de las emociones, disminución del estado de vigilia, confusión, fatiga, cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia y diplopia. Estos problemas se presentan principalmente al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer sin necesidad de retirar el fármaco.

Con menor frecuencia, se han descrito también otros efectos secundarios, como molestias digestivas, alteraciones de la libido o reacciones cutáneas. Puede aparecer reacciones de hipersensibilidad (p. ej.: exantema, edema angio-neurótico e hipotensión arterial).

La amnesia anterógrada puede aparecer con dosis terapéuticas, pero el riesgo es mayor con las dosis más fuertes. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conducta inadecuada.

Una posible depresión preexistente puede hacerse evidente durante el tratamiento con las benzodiazepinas.

Con el uso de benzodiacepinas o fármacos seudobenzodiacepínicos se han descrito reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ideas delirantes, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inadecuada u otros efectos adversos sobre el comportamiento. Tales reacciones, más frecuentes en los ancianos, pueden ser especialmente intensas con este medicamento.

El uso crónico (incluso con dosis terapéuticas) puede dar lugar al desarrollo de dependencia física: en tal caso, la retirada brusca del tratamiento puede provocar fenómenos de abstinencia o de rebote. Se han descrito casos de abuso.

PRESENTACION

Rohypnol, comp 1 mg

REFERENCIAS

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