El flumazenil es un antagonista de benzodiazepinas utilizado por vía parenteral. Es un derivado de imidazobenzo-diazepina y fue el primer antagonista de las benzodiazepinas en ser utilizado en clínica. El flumazenil se utiliza para tratar las sobredosis de benzodiazepinas y para revertir la sedación debida a las benzodiazepinas durante la anestesia. El flumazenil también antagoniza las acciones sedantes de zolpidem. El flumazenil se administra sólo mediante inyección intravenosa rápida, ya que es altamente irritante, y se debe tener cuidado para evitar la extravasación. No revierte la acción de los barbitúricos, los agonistas opiáceos, antidepresivos tricíclicos.
Mecanismo de acción: el flumazenil tiene una alta afinidad por el receptor complejo GABA/ benzodiazepina, el sitio de unión específico de las benzodiazepinas. Este sitio es donde se produce la inhibición. El flumazenil compite con benzodiazepinas para la unión. Debido a que la unión es competitiva y que flumazenil tiene una duración mucho más corta de acción que la mayoría de las benzodiazepinas, es posible que los efectos de flumazenil sean disipados antes que los efectos de la benzodiazepina. Si bien que el flumazenil revierte la sedación inducida por las benzodiazepinas, no tiene eficacia comprobada en el tratamiento de la hipoventilación inducida por estas. La detección rápida de hipoventilación y el soporte ventilatorio adecuado son esenciales, especialmente en la inversión de una sobredosis aguda de benzodiazepina. El brusco despertar después de la administración de flumazenil puede estar asociado con disforia, agitación, y posiblemente un aumento de los efectos adversos. Si se administra a pacientes que han recibido una benzodiazepina crónicamente, la interrupción abrupta de la benzodiazepina por el flumazenil puede inducir el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas incluyendo convulsiones. El flumazenil no revierte la acción de los barbitúricos, los agonistas opiáceos, antidepresivos tricíclicos.
Farmacocinética: El flumazenil se administra por vía intravenosa ya que si se administra oralmente, experimenta un extenso metabolismo de primer paso. El medicamento se introduce rápidamente en el cerebro con un inicio de acción de 1-2 minutos. Las concentraciones máximas son proporcionales a la dosis y ocurren 1-3 minutos después de su administración. La unión a proteínas es de aproximadamente 50% y disminuye en pacientes con insuficiencia hepática.
El metabolismo hepático es responsable del aclaramiento del fármaco. La disminución del flujo sanguíneo hepático o una disfunción hepática grave altera radicalmente el aclaramiento del flumazenil. La semi-vida inicial es de 7-15 minutos, con una semi-vida de 20-30 minutos en el cerebro. La semi-vida terminal es de 41 a 79 minutos. La disfunción hepática grave reduce aclaramiento a aproximadamente un 25% de lo normal y prolonga la vida media. La semi-vida puede aumentar desde 1 hora aproximadamente en pacientes con función hepática normal hasta 2,4 horas en pacientes con disfunción hepática grave. La comida en el tracto GI aumenta la tasa de aclaramiento alrededor de un 50%, probablemente debido a un aumento del flujo sanguíneo hepático asociado con la digestión.
La excreción es aproximadamente el 90-95% renal, principalmente como metabolitos, con 5-10% que aparece en las heces. La excreción es esencialmente completa en 72 horas.
INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Para reversión sedación cuando la sedación inducida
por un tratamiento con benzodiazepinas:
Administración intravenosa:
- Adultos: 0,2 mg IV en un bolo rápido. La dosis puede repetirse después de 45 segundos si no se alcanza el nivel deseado de conciencia, y, posteriormente, a intervalos de 1 minuto, hasta que se haya administrado un máximo de 4 dosis (1 mg en total durante el período de 5 minutos). Si se produce resedación, repetir el régimen a intervalos de 20 minutos, hasta un máximo de 3 mg/hora.
- Los adolescentes y los niños: La dosis no se ha establecido definitivamente. Se han utilizados dosis iniciales de 0,01 mg / kg IV (max = 0,2 mg), seguidas de 0,005-0,01 mg / kg IV (max = 0,2 mg) cada minuto hasta una dosis máxima acumulada de 1 mg.
Para
la recuperación de la toxicidad de las benzodiazepinas en sospecha
de sobredosis:
Administración intravenosa:
- Adultos: Inicialmente, 0,2 mg IV. Una dosis adicional de 0,3 mg IV se puede administrar después de 30 segundos si no se logra el nivel deseado de conciencia. Otras dosis de 0,5 mg pueden administrarse a intervalos de 1 minuto hasta un máximo de 3 mg. En la mayoría de los pacientes, las dosis acumuladas superiores a 3 mg no han demostrado proporcionar un beneficio adicional. Sin embargo, algunos pacientes que muestran una respuesta parcial a una dosis acumulativa de 3 mg en raras ocasiones pueden requerir dosis hasta un total de 5 mg. La sedación que no responde es poco probable que haya sido causado por las benzodiazepinas. Si se produce resedación, repetir el régimen de dosificación cada 20 minutos, hasta un máximo de 3 mg/hora. También se han utilizado infusiones de 0,1-0,4 mg por hora IV.
- Los adolescentes y los niños: La dosis no se ha establecido definitivamente. Las dosis iniciales de 0,01 mg / kg IV se han utilizado (max = 0,2 mg), seguidas de 0,005-0,01 mg / kg IV (max = 0,2 mg) cada minuto hasta una dosis máxima acumulada de 1 mg. Como una alternativa de las dosis en bolo repetidas, se han utilizado infusiones continuas de 0,005-0,01 mg/kg/hora IV
Tratamiento
de la encefalopatía hepática:
Administración intravenosa
- Adultos: se han utilizado dosis de 0.2-0.3 mg IV
Pacientes con insuficiencia renal: No están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en insuficiencia renal; parece que no se requieren ajustes de dosis.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El uso de flumazenil puede precipitar síntomas de abstinencia de benzodiazepinas. Pueden ocurrir convulsiones como resultado de la administración de flumazenil. La probabilidad de convulsiones aumenta si flumazenilo se administra a pacientes con trauma en la cabeza o a pacientes que se sabe que dependen de las benzodiazepinas. El flumazenil debe utilizarse también con precaución en la unidad de cuidados intensivos, donde existe la posibilidad de una dependencia de benzodiazepinas no reconocida.
El flumazenil debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen un historial de abuso de sustancias o que se sabe que abusan de sustancias.
No se recomienda para su uso en la intoxicación por antidepresivos cíclicos.
El flumazenil no debe utilizarse en pacientes con estado epiléptico, convulsiones, o aumento de la presión intracraneal debido a la posible precipitación de convulsiones.
El flumazenil debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con una benzodiazepina para la ansiedad o el trastorno de pánico. La inversión de la benzodiazepina puede precipitar un episodio de ansiedad o ataque de pánico. En estos pacientes se recomienda una cuidadosa titulación de la dosis, especialmente si tienen una enfermedad cardiaca concomitante.
El estrés o la ansiedad asociada con la abstinencia de benzodiazepinas puede dar lugar a un aumento en la presión arterial. Los pacientes con aumento de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo deben recibir flumazenil con precaución. Después de la cateterización cardiaca hay un pequeño riesgo de aumento de la presión.
La reversión de la depresión respiratoria inducida por una benzodiazepina por el flumazenil es de corta duración ya que el efecto de flumazenil normalmente desaparece antes que el efecto de la benzodiazepina. El beneficio del flumazenil en el tratamiento de hipoventilación resultante de la administración de benzodiazepinas no se ha establecido. Es necesario el control constante de la función pulmonar, dependiendo del tipo de benzodiazepina utilizado. Los pacientes con enfermedad pulmonar significativa que desarrollan depresión respiratoria debido a benzodiazepinas pueden requerir soporte ventilatorio.
El flumazenil tiene una duración mucho más corta de la acción que muchas de las benzodiazepinas a las que debe contrarrestar. Puede ocurrir resedación. Los pacientes que tienen recuperaron la conciencia no deben ser dados de alta hasta que la posibilidad de resedación ha sido eliminada.
Los pacientes con enfermedad hepática muestran una reducción del aclaramiento y una disminución de la proteína de unión de flumazenil, y si la dosis inicial no es clínicamente eficaz en la reversión de la sedación, deben administrarse dosis repetidas en dosis niveles más bajas y menos frecuentemente.
El flumazenil se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se han observado efectos teratogénico y, por tanto uso durante el embarazo debe llevarse a cabo sólo si los beneficios superan los riesgos.
No se sabe si flumazenil se excreta en la leche materna. Deben ser considerados las vntajas frente a los riesgos antes de administrar elflumazenil durante la lactancia.
Las benzodiazepinas se usan a menudo en combinación con agentes bloqueantes neuromusculares. Siempre que sea posible, se debe permitir que las acciones del bloqueador neuromusculara desaparezcan antes de la administración de flumazenil para no despertar al paciente, mientras que todavía en un estado paralizado.
INTERACCIONES
El uso de flumazenil para tratar la sobredosis de mezclas de fármacos deben llevarse a cabo con precaución. El tratamiento con flumazenil puede provocar convulsiones y arritmias cardíacas inducidas por medicamentos como los antidepresivos cíclicos.
El flumazenil se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben nalmefeno. Aunque no se descrito en los seres humanos, tanto nalmefeno y flumazenil han causado convulsiones en animales.
El flumazenil compite con las benzodiazepinas para la unión en el receptor complejo GABA benzodiazepina, el sitio de unión específico de las benzodiazepinas. Debido a que la unión en el receptor es competitiva y que el flumazenil tiene una duración mucho más corta de acción que la mayoría de las benzodiazepinas, es posible que los efectos del flumazenil desaparezcan antes que los efectos de la benzodiazepina.
El flumazenil no afecta a la farmacocinética de las benzodiazepinas. El despertar brusco puede causar disforia, agitación, y posiblemente aumento de los efectos adversos.
Si se administra a pacientes que han recibido una benzodiazepina crónicamente, la interrupción abrupta de la benzodiazepinapor flumazenil puede inducir un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas incluyendo convulsiones.
El flumazenil tiene efectos mínimos sobre la depresión respiratoria inducida por las benzodiazepinas; debe estar disponible un soporte ventilatorio adecuado, especialmente en el tratamiento de la sobredosis aguda.
El flumazenil también antagonizar las acciones sedantes de zaleplon y zolpidem. El flumazenil no revierte la acción de los barbitúricos, los agonistas opiáceos, antidepresivos tricíclicos.
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos de flumazenil se pueden dividir en dos categorías: los que son directamente atribuibles al flumazenil y las que son resultado de la abstinencia aguda de benzodiazepinas.
El flumazenil puede desenmascarar los efectos tóxicos de otros compuestos y producir arritmias cardíacas o convulsiones previamente controladas por las benzodiazepinas. Esto es cierto para los pacientes cuyos síntomas han sido legítimamente controlados por las benzodiazepinas, los que han pasado a depender de las benzodiazepinas, y aquellos que han tomado grandes sobredosis de mezclas de fármacos.
Cuando se utiliza el flumazenil para la reversión benzodiazepínica después de la cirugía, el control del dolor se vuelve más importante a medida que el paciente recupera la conciencia. El flumazenil tiene una duración de acción mucho más corta que muchas de las benzodiazepinas a las que debe para contrarrestar. Puede ocurrir resedación. Los pacientes que recuperan la conciencia no deben ser dados de alta hasta que la posibilidad de resedación ha sido eliminada.
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con flumazenil son mareos (10%), sudoración, dolor de cabeza y visión borrosa. Han sido reportados náuseas/vómitos en el 11% de los pacientes, pero esta reacción adversa puede ser debido, en parte, a la anestesia general.
Comúnmente se produce una reacción en el lugar de inyección, acompañada de dolor (3% a 9% de los pacientes) después de la administración de flumazenil. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posible tromboflebitis, erupción cutánea o cualquier otra anomalía en el sitio de la inyección.
La agitación y labilidad emocional también pueden producirse a partir de la administración de flumazenil. Los síntomas asociados incluyen astenia, depresión, disnea, sofocos, hiperventilación, insomnio, malestar, palpitaciones, temblor y xerostomía.
Los pacientes con un trastorno de pánico preexistente pueden desarrollar un ataque de pánico agudo.
Las parestesias se han reportado después del uso de flumazenil, incluyendo hipoestesia.
PRESENTACIONES
Flumazenil Romazicon® iny. 0.1 mg/mL
Anexate, flumazenilo, iny. 0.1 mg/mL
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