DESCRIPCION

La fludarabina es un agente antineoplásico nucleósido sintético derivado de la purina. Pertenece a la clase de los antimetabolitos antineoplásicos y es similar en espectro de actividad y en efectos adversos a la cladribina o pentostatina. La fludarabina es estructuralmente similar a la vidarabina (un agente antiviral) y a la citarabina. La citarabina se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda o mielógena, mientras que la fludarabina es usada para las malignidades linfocíticas crónicas. La pentostatin se utiliza regularmente sólo para la leucemia de células pilosas. Aunque algunos de los usos de la cladribina y fludarabina son similares, la fludarabina es más activa en la leucemia linfocítica crónica, mientras que la cladribina es extremadamente activa en la leucemia de células pilosas. La fludarabina está aprobado para su uso en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de las células B que no responde (CLL) o tras una respuesta inadecuada a al menos un régimen estándar que contiene un agente alquilante. Fludarabina también se ha utilizado para el tratamiento de linfoma no Hodgkin, el linfoma cutáneo de células T, la leucemia de células peludas, la leucemia prolinfocítica (PLL); la leucemia linfocítica prolinfocitoide crónica (LLC-Pro); y la macroglobulinemia de Waldenstrom. Otros agentes antineoplásicos son los fármacos de elección para la terapia inicial, pero ha logrado éxito en el tratamiento de leucemias refractarios con fludarabina. Los linfomas de bajo grado han mostrado las tasas de respuesta más altas.

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción exacto de la fludarabina no ha sido dilucidado, pero parece implicar la inhibición de la síntesis de ADN o de su reparación mediante la inhibición de la ADN-polimerasa alfa, y la ribonucleótido reductasa del ADN. La desfosforilación rápida del fosfato de fludarabina tiene lugar tras su administración para producir el metabolito activo 2-fluoro-ara-A. Tras el transporte intracelular de 2-fluoro-ara-A, acción enzimática de la desoxicitidina-quinasa produce los nucleótidos del trifosfato activo de fludarabina. La incorporación de trifosfato de fludarabina en las cadenas de ADN conduce a la terminación de la elongación de la cadena. La tasa de transporte de fludarabina es mayor en las células malignas que en las células sanas. La fludarabina también puede interferir en la síntesis de ARN y proteínas. Se deteriora la incorporación de uridina y leucina en el ARN., si bien esto parece ocurrir en dosis más altas que las requeridas para inhibir la síntesis de ADN. Los trastornos linfoproliferativos de las células B son altamente susceptibles a los efectos citotóxicos de la udarabina, a pesar de que estudios in vitro y in vivo indican las células T son más sensibles que las células B.

Farmacocinética: La fludarabina se administra por vía IV como la sal de monofosfato, aumenta la solubilidad de la droga. Después de la infusión IV, tiene lugar la rápida desfosforilación del fosfato de fludarabina en el metabolito activo 2-fluoro-ara-A. Esta desfosforilación de fosfato de fludarabina es tan rápido que en cuestión de minutos el fármaco original es indetectable en el plasma. Una formulación oral tiene una biodisponibilidad de 80-100%, pero esta forma no está disponible comercialmente.

Poco se sabe acerca de la distribución de fludarabina, aunque su volumen de distribución parece ser grande. No se ha observado distribución en el sistema nervioso central (SNC) pero los efectos en el SNC son bien conocidos. El destino metabólico de fludarabina es desconocido. La fludarabina es resistente a la desactivación por la adenosina desaminasa. La vida media plasmática de la 2-fluoro-ara-A fue de aproximadamente 10 horas en cuatro pacientes tratados con 25 mg/m2/día de fludarabina durante 5 días. El aclaramiento plasmático total medio fue de 8,9 L/horas/m2, y la media del volumen de distribución fue de 98 L/m2. Alrededor del 23% de la dosis se excreta sin cambios como 2-fluoro-ara-A en la orina durante 5 días. Los pacientes con función renal comprometida pueden requerir una reducción de la dosis.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogénesis en animales con la fludarabina.

El fosfato de fludarabina no fue mutagénico a las bacterias (test de Ames) o células de mamífero (ensayo HGRPT en células de ovario de hámster chino), ya sea en presencia o en ausencia de activación metabólica. La fludarabina fue clastogénico in vitro sobre las células de ovario de hámster chino (aberraciones cromosómicas en presencia de activación metabólica) y en los intercambios de cromátidas hermanas inducidas con y sin activación metabólica. Adicionalmente la fludarabina fue clastogénica in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón), pero no fue mutagénica en células germinales (prueba letal dominante en ratones machos).

Los estudios en ratones, ratas y perros han demostrado efectos adversos relacionados con la dosis sobre el sistema reproductivo masculino. Estos efectos consistieron en una disminución de los pesos testiculares medios en ratones y ratas con una tendencia hacia una disminución del peso de los testiculos en los perros y la degeneración y necrosis del epitelio de espermatogénesis en los testículos de ratones, ratas y perros. Los posibles efectos adversos sobre la fertilidad en humanos no han sido evaluadas adecuadamente.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B que no responde (CLL) o tras una respuesta inadecuada a un régimen que contiene al menos un agente alquilante estándar:

NOTA: La fludarabina ha sido designado fármaco huérfano por la FDA para esta indicación.

Administración intravenosa:

• Adultos: Inicialmente, 20-30 mg/m2/día IV durante 5 días cada 28 días; la dosis de repetición se determinó de acuerdo con a la respuesta. La dosis óptima no se ha determinado, pero se recomienda que se administren tres ciclos adicionales después de una respuesta máxima. Los ajustes de la dosis se basan en los efectos secundarios.
• Ancianos: puede se necesaria una modificación a la baja de la dosis del adulto

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada es de 40 mg de fludarabina fosfato en comprimidos administrados durante 5 días consecutivos. Cada ciclo de 5 días debe iniciarse cada 28 días. Las dosis pueden ser disminuidas o retrasadas en función de la toxicidad hematológica o general. Si se produce neurotoxicidad puede ser necesario discontinuar el tratamiento.

Para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) ; linfoma cutáneo de células T; Leucemia de células pilosas; leucemia prolinfocítica (PPL); macroglobulinemia, y leucemia mielógena aguda (AML):

Administración intravenosa:

• Adultos: 18 a 30 mg/m2/día IV durante 5 días, repetidos a intervalos de 28 días. Se administra a veces una dosis de 20 mg/m2 como un bolo, y a continuación, una infusión continua de 30 mg/m2/día durante 2 días sigue.
• Niños: la dosis segura y efectiva no ha sido establecida. Las dosis de 10 mg/m2 de bolo IV, seguido de una infusión IV continua de 30,5 mg/m2/día durante 5 días; o, 10,5 mg/m2 en bolo IV, seguido por 30,5 mg/m2/día durante 2 días, seguido de tratamiento con citarabina se ha usado en ensayos clínicos para la leucemia mielocítica aguda.

Pacientes con insuficiencia renal: pueden ser necesarias modificaciones de las dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La fludarabina está contraindicado en pacientes con mielosupresión severa, incluyendo neutropenia y trombocitopenia. La fludarabina debe utilizarse con precaución en pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa como la quimioterapia o la radioterapia.

Este medicamento debe ser utilizado sólo por médicos experimentados en el uso de la quimioterapia del cáncer.

A los pacientes con depresión de la médula ósea preexistente se les debe permitir la recuperación de sus recuentos de células sanguíneas antes de la administración de fludarabina.

Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir fludarabina. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones de herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Los efectos mielosupresores de fludarabina pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado; por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos sanguíneos hayan retornado a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en la higiene oral adecuada, incluyendo la precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y palillos escarbadientes.

No deben ser administradas inyecciones intramusculares a pacientes con un recuento de plaquetas < 50.000/mm³ que están recibiendo fludarabina. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por fludarabina.

La fludarabina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que la fludarabina induce malformaciones esqueléticas. Aunque no se ha llevado a cabo la evaluación clínica en mujeres embarazadas, el uso de fludarabina durante el embarazo está contraindicada a menos que los posibles beneficios para la madre superan los riesgos para el feto. Los pacientes deben ser advertidos de los riesgos si están embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento.

La lactancia debe evitarse durante el tratamiento con fludarabina. La fludarabina puede ser excretado en la leche materna y puede producir efectos adversos graves en el bebé. Se recomienda un método alternativo para la alimentación infantil.

Los síntomas asociados con una enfermedad neurológica preexistente pueden ser exacerbados por la fludarabina. El fármaco puede causas ceguera, convulsiones, encefalopatía y coma.

El uso seguro y eficaz de fludarabina en niños no ha sido establecida. La mayoría de los estudios han sido realizados en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, leucemia rara vez se ve en niños.

Los pacientes mayores tienen más probabilidades de tener insuficiencia renal, lo que aumenta el riesgo de toxicidad inducida por fludarabina. Se aconseja que los pacientes de edad avanzada sean estrechamente monitorizados y tratados con dosis reducidas si es necesario.

Puede ocurrir un síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con fludarabina; se deben tomar medidas apropiadas (por ejemplo, hidratación agresiva y alopurinol) para prevenir la hiperuricemia en pacientes con grandes tumores sensibles a la quimioterapia. La hiperuricemia resultante podría agravar la gota o nefrolitiasis por uratos. La aparición del síndrome de lisis tumoral puede retrasarse en los pacientes que reciben fludarabina.

Hay que tener cuidado para evitar la exposición accidental a la fludarabina durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y gafas protectoras. Si se produce exposición de la piel o exposición ocular, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo.

La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debería evitarse debido a que la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia por > 2 semanas. Los pacientes en tratamiento de quimioterapia no se deben exponer a otras personas que han recibido recientemente la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos, incluidos los profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada la inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas en las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se exponen a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños severamente inmunocomprometidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.

INTERACCIONES

El metabolismo de fludarabina a su trifosfato activo parece ser inhibido por la administración previa de citarabina, Ara-C. Los efectos antineoplásicos de la fludarabina se reducen, posiblemente por la competencia por la desoxicitidina quinasa, la enzima necesaria para la conversión de fludarabina y citarabina. Sin embargo, si la terapia de fludarabina precede a la citarabina, este efecto no es observado. En lugar de ello, fludarabina parece estimular la activación metabólica de citarabina. En otras palabras, fludarabina puede aumentar la actividad de citarabina si se administra antes de la citarabina.

Fludarabina se ha usado en combinación con pentostatina para el tratamiento de la CLL refractaria. Esta combinación produce una incidencia inaceptable de toxicidad pulmonar grave y/o fatal. Aunque la razón de este aumento de la toxicidad no está clara, los dos fármacos no deben utilizarse en combinación.

El uso simultáneo de fludarabina con otros agentes que causan la supresión de la médula ósea o inmune tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos.

La respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas se reduce y puede ser requeridas dosis más altas o reforzadoras más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima. Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante la terapia con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas a el virus, y el estado inmunocomprometido del paciente.

La fludarabina puede inducir hiperuricemia como resultado de un síndrome de lisis tumoral que aumenta las concentraciones de ácido úrico en suero y también puede causar la hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria urato, e insuficiencia renal. Puede requerir un ajuste de las dosis de agentes tales como alopurinol, probenecid, sulfinpirazona o colchicina, ara mantener el control de la gota y la hiperuricemia. Dado que los agentes uricosúricos pueden aumentar la formación de cálculos renales en pacientes con altas tasas de excreción de ácido úrico, el alopurinol es el agente preferido para la profilaxis de la hiperuricemia inducida por fludarabina.

Debido a los efectos trombocitopénicos de fludarabina, puede observarse un riesgo aditivo de sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantes, AINE, inhibidores de plaquetas, como la aspirina, el estroncio-89 cloruro de, y agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células hematopoyéticas progenitoras, el sargramostim, GM-CSF, y filgrastim, G-CSF, están contraindicados para usarse en pacientes dentro de las 24 horas de tratamiento con agentes antineoplásicos.

Algunos agentes antineoplásicos disminuiyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI; sin embargo, ningún cambio significativo se observa con las cápsulas de digoxina, y el efecto sobre digoxina líquida no se conoce. La reducción de la absorción de los comprimidos de digoxina ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Deben ser utilizadas las cápsulas de digoxina para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos. Además es prudente vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de la digoxina mientras reciben una terapia antineoplásica.

REACCIONES ADVERSAS

La fludarabina puede causar una depresión grave de la médula ósea que es el efecto secundario limitante de la dosis. La mielosupresión puede ser grave y acumulativa y puede incluir pancitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. Los recuentos absolutos de neutrófilos de menos de 500/mm₃ se registraron en el 59% de los pacientes que recibieron tratamiento para la leucemia linfocítica crónica. El nadir de la mediana se produce en el día 13 y la recuperación puede tomar hasta el día 7 después de la terapia.

La trombocitopenia se produce en aproximadamente el 25% de los pacientes. La anemia se produce con menos frecuencia. La linfopenia ocurre comúnmente: Los recuentos de células T caen aproximadamente el 90% y los recuentos de células B disminuyen en un 50%.

La neurotoxicidad inducida por la fludarabina parece ser un efecto retardado y está relacionado con la dosis. Los estudios iniciales de fludarabina empleaban an dosis mucho mayores que las que se utilizan actualmente y producían efectos neurológicos graves. Los regímenes de dosificación actuales tienen mucho menor riesgo de neurotoxicidad, pero un pequeño porcentaje de los pacientes reportan algunos efectos adversos en el sistema nervioso, incluyendo un estado mental alterado, debilidad, deficiencia visual, ceguera, dolor, parestesias, fatiga, malestar general y, con menor frecuencia, trastornos de audición y dolor de cabeza.

Se ha informado de neumonitis intersticial en pacientes con LLC que recibieron fludarabina. Los signos y síntomas incluyen disnea, hipoxia, fiebre y tos. La radiografía de tórax muestra derrame pleural e infiltrados intersticiales. La reacción ocurre después de 3 o más cursos de fludarabina.

Hasta el 36% de los pacientes padecen algo de náusea/vómitos durante el tratamiento con fludarabina. En general, esta reacción adversa es leve, pero en ocasiones puede ser grave. Alrededor del 34% de los pacientes tienen anorexia y hasta un 15% tienen diarrea. La estomatitis y hemorragia gastrointestinal también pueden ser resultado de la terapia de fludarabina.

Los pacientes pueden ser más susceptibles a las infecciones oportunistas como la neumonía, a menudo causada por Pneumocystis carinii y citomegalovirus o a la infección por cándida. Muchos pacientes desarrollan una infección del tracto respiratorio superior con síntomas de escalofríos, tos y fiebre. Entre el 14 y el 69% de los pacientes tratados para la CLL han experimentado algún tipo de efecto adverso respiratorio.

La terapia fludarabina agrava aún más la immunodisfunción asociado con CLL. Se ha descrito hasta en un 18% de los pacientes una erupción maculopapular u otra forma de erupción

Muchos pacientes pueden tener recurrencia de una infección bacteriana o viral, tales como herpes zóster o herpes simple. Hasta un 15% de los pacientes puede desarrollar una infección del tracto urinario que puede ir acompañado por una disfunción renal. La incidencia de la infección y el desarrollo de la enfermedad infecciosa puede resultar del recrudecimiento de una condición subyacente debido a una resistencia disminuida del paciente.

La fludarabina puede inducir hiperuricemia como resultado de un síndrome de lisis tumoral que aumenta las concentraciones de ácido úrico y también puede causar la hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria urato, y la insuficiencia renal. La aparición de este síndrome puede ser indicado por la hematuria. El síndrome de lisis tumoral es raro en los pacientes tratados con fludarabina que tienen CLL.

Efectos cardiovasculares adversos de fludarabina incluyen edema. Han sido reportadas angina de pecho y otras anomalías cardíacas, pero la incidencia es muy baja.

En raras ocasiones, los pacientes que recibieron fludarabina han desarrollado la enfermedad por transfusión relacionada injerto contra huésped después de recibir la sangre no irradiada.

PRESENTACIONES

Fludarabina: Fludara® iny. 50 mg en un vial de 2 ml.

Oforta: comp. 10 mg/comprimido de fludarabina

REFERENCIAS

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