DESCRIPCION

El fosaprepitant es el profármaco del aprepitant en el que se transforma rápidamente tras su administración intravenosa. El un antagonista selectivo de alta afinidad por los receptores de la sustancia P neurokinina 1 (NK1) humana. Se utiliza en la prevención de las náuseas y los vómitos asociados a quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena en adultos.

Mecanismo de acción: El aprepitant tiene poca o ninguna afinidad por los receptores de la serotonina (5-HT3), y la dopamina y los receptores de los corticosteroides, los objetivos de las terapias existentes para la quimioterapia inducida por náuseas y vómitos. El aprepitant ha demostrado en modelos animales inhibir la emesis inducida por agentes quimioterapéuticos citotóxicos, tales como cisplatino, a través de acciones centrales. Los estudios en humanos por tomografía por emisión de positrones (PET) con el aprepitant han demostrado que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica y ocupa los receptores NK1 cerebrales. Los estudios en animales y humanos demuestran que aprepitant aumenta la actividad antiemética de los antagonistas del receptor5-HT3, el ondansetrón y de la dexametasona e inhibe tanto las fases aguda y retardada de la emesis inducida por cisplatino.

Farmacocinética: después de una dosis única intravenosa de 150 mg de fosaprepitant administrada a voluntarios sanos como una perfusión de 20 minutos, el AUC de aprepitant fue de 35,0 µg*h/ml y la
concentración máxima media de aprepitant fue 4,01 µg/ml. Tras su administración intravenosa a los 30 minutos de su administración ya no se detecta en plasma el fosaprepitant. La farmacocinética de aprepitant es no lineal en el intervalo de dosis terapéutica. La semivida terminal de aprepitant después de una dosis intravenosa de 150 mg de fosaprepitant fue aproximadamente de 11 horas. El aclaramiento plasmático medio geométrico de aprepitant después de una dosis intravenosa de 150 mg de fosaprepitant fue aproximadamente de 73 ml/min.

El aprepitant se une extensamente a las proteínas, con una media del 97 %. El volumen de distribución en el estado equilibrio (Vdss) de aprepitant estimada de una dosis única intravenosa de 150 mg de fosaprepitant es aproximadamente de 82 litros en el ser humano.

El fosaprepitant se transforma rápidamente en aprepitant en preparaciones hepáticas de seres humanos
incubadas in vitro. Además, fosaprepitant experimentauna conversión rápida y casi completa a aprepitant en preparaciones S9 de otros tejidos humanos incluyendo riñón, pulmón e íleon. Por tanto, parece que la conversión de fosaprepitant a aprepitant se puede producir en múltiples tejidos.

El aprepitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, el aprepitant representa aproxima-damente el 19 % de la radiactividad plasmática durante las 72 horas posteriores a la administración de una dosis única intravenosa de 100 mg de fosaprepitant-[C14], indicando una elevada presencia de metabolitos en el plasma. En el plasma humano se han identificado doce metabolitos de aprepitant. El metabolismo del aprepitant se produce en gran medida por oxidación en el anillo de morfolina y sus cadenas laterales y los metabolitos resultantes sólo son débilmente activos. El aprepitant se metaboliza principalmente a través del CYP3A4 y posiblemente con una contribución menor a través del CYP1A2 y del CYP2C19.

Todos los metabolitos observados en orina, heces y plasma después de la administración por vía
intravenosa de 100 mg de fosaprepitant-[C14] se observaron también después de la administración oral
de aprepitant-[C14]. Durante la conversión de 245,3 mg de fosaprepitant dimeglumina (equivalente a
150 mg de fosaprepitant) a aprepitant, se liberaron 23,9 mg de ácido fosfórico y 95,3 mg de meglumina.

Los metabolitos se eliminan en la orina y a través de excreción biliar en las heces. Después de una dosis única intravenosa de 100 mg de fosaprepitant-[C14] administrada a sujetos sanos, el 57 % de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45 % en las heces.

Pacientes con insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240 mg de aprepitant oral a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl<30 ml/min) y a pacientes con nefropatía terminal que requería hemodiálisis. En los pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC de aprepitant total (no unido y unido a proteínas) disminuyó en un 21 % y la Cmax disminuyó en un 32 %, respecto de los sujetos sanos. En los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC0-8 de aprepitant total disminuyó en un 42 % y la Cmax disminuyó en un 32 %. Debido a los modestos descensos en la unión a proteínas de aprepitant en los pacientes con enfermedad renal, el AUC de aprepitant no unido farmacológicamente activo no se vio significativamente afectado en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos sanos. La hemodiálisis realizada 4 ó 48 horas después de la administración no tuvo efectos significativos sobre la farmacocinética de aprepitant; en el dializado se recuperó menos de 0,2 % de la dosis.

Usando un trazador altamente específico del receptor NK1, los estudios de tomografía por emisión de
positrones (PET) en varones jóvenes sanos, a los que se les administró una dosis única intravenosa de
150 mg de fosaprepitant (n=8), mostraron una ocupación de los receptores cerebrales NK1 =100 % en
Tmax y a las 24 horas, =97 % a las 48 horas y entre 41 % y el 75 % a las 120 horas, tras la
administración. La ocupación de los receptores cerebrales NK1, en este estudio, se correlaciona bien
con las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

Toxicidad: En animales de laboratorio, el fosaprepitant provocó toxicidad vascular y hemólisis a concen-traciones por debajo de 1 mg/ml y más altas, en función de la formulación. También se encontró evidencia de hemólisis en células sanguíneas lavadas humanas a concentraciones de fosaprepitan de 2,3 mg/ml y más altas, aunque los ensayos en sangre humana fueron negativos. No se observó hemólisis en sangre humana y eritrocitos humanos lavados con la formulación comercial hasta una concentración de fosaprepitant de 1 mg/ml.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en perros, los valores de la Cmax de fosaprepitant y el AUC de aprepitant fueron hasta 3 veces y 40 veces mayores que los valores clínicos, respectivamente.
En conejos, el fosaprepitant causó inflamación aguda local transitoria inicial después de la administración
paravenosa, subcutánea e intramuscular. Al final del periodo de seguimiento (día 8 después de la dosis), se observó inflamación subaguda local leve después de la administración paravenosa e intramuscular y, además, degeneración muscular focal/necrosis moderadas con regeneración muscular, después de la administración intramuscular.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención en adultos de las náuseas y vómitos inmediatos y diferidos asociados a quimioterapia antineoplásica alta o moderadamente emetógena:

Administración intravenosa

• Adultos: La dosis recomendada es de 150 mg administrada mediante perfusión durante 20-30 minutos el día 1, iniciada aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia. El fosaprepitant se debe
  administrar junto con un corticosteroide y un antagonista 5-HT3 como se especifica en las tablas
  siguientes.

Los siguientes regímenes de tratamiento se recomiendan para la prevención de las náuseas y vómitos
asociados con quimioterapia emetóga:

La dexametasona se debe administrar 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 a 4. La dexametasona se debe administrar también por la noche los días 3 y 4.

Cuando la quimioterapia es moderamente emetógena, la medicación se administra solo el pimer día.

El fosaprepitant se administra en infusión intravenosa diluida durante un período de 15 minutos. No debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea, en bolus intravenoso ni como solución concentrada.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fosaprepitant está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o al polisorbato 80 o alguno de los demás componentes de la formulación.

También esta contraindicada su administración conjunta con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en
pacientes con insuficiencia hepática grave. El fosaprepitant se debe usar con precaución en estos pacientes.

El fosaprepitant se debe siempre diluir y administrar como una perfusión intravenosa lenta No se debe
administrar ni por vía intramuscular ni por vía subcutánea . Para las dosis más altas se han observado casos de trombosis leves en el lugar de la inyección. Si aparecen signos o síntomas de irritación local, se debe finalizar la inyección o perfusión y a continuación reiniciarla en otra vena.

El fosaprepitant se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a fosaprepitant y aprepitant durante el embarazo. La toxicidad sobre la reproducción de fosaprepitant y aprepitant no se ha caracterizado completamente, ya que en los estudios en animales no se pudieron alcanzar niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica en humanos. Estos estudios no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos en relación con el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal. Se desconocen los posibles efectos sobre la reproducción de alteraciones en la regulación de la neurocinina. Se recomienda no utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

El aprepitant se excreta en la leche de ratas lactantes después de la administración intravenosa de fosaprepitant así como después de la administración oral de aprepitant. Se desconoce si aprepitant se excreta en la leche humana. Por onsiguiente, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con fosaprepitant.

INTERACCIONES

El fosaprepitant se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante
principios activos metabolizados principalmente a través de la CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina . Además, se debe actuar con especial precaución cuando se administre de forma conjunta con irinotecan debido a que esta combinación puede provocar un aumento de la toxicidad.

La administración conjunta de fosaprepitant con derivados de alcaloides ergóticos, que son sustratos de la CYP3A4, puede producir un aumento de la concentración plasmática de estos principios activos. Por lo tanto, se debe tener precaución debido al posible riesgo de toxicidad ergótica.

Igualmente, se debe evitar la administración concomitante de fosaprepitant con principios activos que sean
potentes inductores de la actividad de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital), puesto que la combinación puede provocar un descenso en las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

Se debe tener especial precaución cuando se administre el fosaprepitant de forma concomitante con
principios activos que sean inhibidores de la actividad de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa), puesto que la combinación provocará un aumento de las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

La administración conjunta de aprepitant oral con warfarina da lugar a una disminución del tiempo de
protrombina, y del coeficiente internacional normalizado (INR, International Normalised Ratio). En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el INR debe vigilarse cuidadosamente durante 14 días después del uso de fosaprepitant.

La dosis de dexametasona oral en los días 1 y 2 se debe reducir aproximadamente en un 50 % cuando se administra conjuntamente con fosaprepitant 150 mg el día 1 para alcanzar exposiciones de dexametasona similares a las obtenidas cuando se administra sin fosaprepitant 150 mg . El fosaprepitant 150 mg , administrado como una dosis única intravenosa el día 1 , aum entó el AUC 0- 24 h de dexametasona, un 100 % el día 1, un 86 % el día 2 y un 18 % el día 3, cuando se administró dexametasona de forma conjunta como una dosis única oral de 8 mg los días< 1 , 2 y 3.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante y hasta 28 días después de la administración de fosaprepitant. Durante el tratamiento con fosaprepitant y, en los 2 meses siguientes a la última dosis de fosaprepitant, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales adicionales.

No se recomienda la administración concomitante de fosaprepitant con preparados a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) también conocido como Hierba de San Juan).

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes para el fosaprepitant en los pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena fueron hipo, astenia, estreñimiento, cefalea, anorexia y aumentos de la ALT. En los pacientes con terapia moderadamente emetógena apareció especialmente la astenia.
Las reacciones adversas se describen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes ((0,1-1%), raras (0,01-0,1%), y muy raras (<0,01%).

- Digestivas: Frecuentes: estreñimiento, dispepsia, diarrea y flatulencia; poco frecuentes: reflujo esofágico, úlcera, dolor abdominal, sequedad de boca, estomatitis, enterocolitis, acidez, estreñimiento crónico,distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica, molestias epigástricas. Las nauseas y vómitos sólo se notificaron a los 5 días de la quimioterapia.
- Hepáticas: Frecuentes: aumento de las transaminasas.
- Cardiovasculares: Poco frecuentes: bradicardia, sofocos, palpitaciones, trastorno cardiovascular.
- Neurológicas/psicológicas: Frecuentes: cefalea, mareos: ansiedad, somnolencia, letargo, trastornos del sueño, euforia, desorientación, alteraciones cognitivas.
- Respiratorias: Frecuentes: hipo; Poco frecuentes: faringitis, irritación de garganta, tos, estornudos, rinorrea
- Genitourinarias: Poco frecuentes: poliutia, disuria, polaquiuria, hematuria microscópica.
- Alérgicas/dermatológicas: Poco frecuentes: acné, erupciones exantemáticas, hiperhidrosis, prurito, piel grasa, reacciones de fotosensibilidad. Frecuencia desconocida: anafilaxia, urticaria
- Osteomusculares: Poco frecuentes: mialgia, miastenia, calambres musculares.
- Oftalmológicas: Poco frecuentes: conjuntivitis
- Óticas: . Poco frecuentes: tinnitus
- Hematológicas: Poco frecuentes: anemia, neutropenia febril.
- Metabólicas: Frecuentes: anorexia. Poco frecuentes: pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, hiponatremia, polidipsia.
- Infecciosas: Poco frecuentes: candidiasis, infecciones estafilocócicas.
- Generales: Frecuentes: astenia. Poco frecuentes: edema, dolor precordial, malestar, escalofríos, trastornos motores.

No existe gran experiencia clínica en caso de sobredosis por fosaprepitant. Dosis de hasta 200 mg fueron bien toleradas, aunque en ocasiones se produjeron casos de trombosis leve en el punto de inyección. Un paciente recibió una dosis de 1440 mg de aprepitant y sólo describió somnolencia y cefalea.

En caso de sobredosis, se suspenderá la administración de fosaprepitant y se instaurará un tratamiento sintomático. El aprepitant no es hemodializable debido a su gran unión a proteínas.

PRESENTACION

IVEMEND, viales contiene fosaprepitant dimeglumina equivalente a 150 mg de fosaprepitant

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