DESCRIPCION

El fentanilo es un potente agonista opiáceo sintético. El fentanilo es un derivado de la fenilpiperidina y es estructuralmente similar a la meperidina, alfentanilo, y sufentanilo. El fentanilo es muy soluble en lípidos. Una dosis de 100 mg de fentanilo es aproximadamente equipotente a 10 mg de morfina. Su duración de acción y su semi-vida es más corta que la morfina o la meperidina. El fentanilo se utiliza para ayudar a la inducción y mantenimiento de anestesia general y para complementar la analgesia regional y la médular. El fentanilo se prefiere a la morfina en la anestesia debido a su capacidad para atenuar las respuestas hemodinámicas y mantener la estabilidad cardiaca. Puede administrarse solo o en combinación con droperidol (Innovar ®), anestésicos inhalados, anestésicos locales tales como bupivacaína, o benzodiazepinas.

El fentanilo transdérmico está indicado para el tratamiento del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia opioide. El fentanilo también está disponible en dos preparaciones transmucosa.

Mecanismo de acción: de la misma manera que la morfina, el fentanilo es un fuerte agonista de los receptores opiáceos µ y kappa. Los receptores de opiáceos están acoplados con una G-proteína (proteína de unión a nucleótidos receptores de guanina) y funcionan como moduladores, tanto positivos como negativos, de la transmisión sináptica a través de proteínas G que activan proteínas efectoras. Los sistemas-proteína G de opioides incluyen ciclasa adenilato-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y fosfolipasa3 C (PLC)-intositol 1,4,5 trifosfato [Ins (1,4,5) P3)-Ca 2 +]. . Los opiáceos no alteran el umbral de dolor de las terminaciones nerviosas aferentes a estímulos nocivos, ni afectan a la conductividad de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia está mediada por los cambios en la percepción del dolor en la médula espinal (receptores µ2, delta, kappa) y en los niveles más altos en el SNC (receptores µ1-y kappa3). No hay límite máximo efecto de la analgesia por opiáceos. También se altera la respuesta emocional al dolor.

Los opioides cercanos de tipo N, afectan a los canales voltaje que funcionan con calcio (agonistas del receptor kappa) y dentro de la célula rectifica los canales de potasio dependientes de calcio abiertos (a agonistas del receptor µ y delta) lo que resulta en la hiperpolarización y la reducción de la excitabilidad neuronal. La unión del opiáceo estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GTP) y de la guanosina difosfato (GDP) en el complejo de la proteína G. La unión de GTP conduce a una liberación de la subunidad de la proteína G, que actúa sobre el sistema efector. En este caso de analgesia inducida por opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y AMPc situado en la superficie interna de la membrana plasmática. Por lo tanto, los opioides disminuyen el AMPc intracelular mediante la inhibición de la adenilato ciclasa que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA, dopamina, acetilcolina y noradrenalina.

Los opioides también modulan el sistema endocrino y el sistema inmunológico. Los opioides inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón. Los efectos estimulantes de los opiáceos son el resultado de la "desinhibición",estando bloqueada la liberación de neurotransmisores inhibidores tales como GABA y acetilcolina.. El mecanismo exacto de cómo los agonistas opioides causan ambos procesos inhibitorios y estimulantes no es bien conocido. Los posibles mecanismos incluyen la susceptibilidad diferencial del receptor opioide a la desensibilización o la activación de más de un sistema de G-proteína o subunidad (una excitador y un inhibidor) por un receptor opioide.

Las acciones de fentanilo son similares a las de la morfina, aunque el fentanilo es mucho más lipófilo en comparación con la morfina (580:1) y tiene un más rápido inicio de acción. Clínicamente, la estimulación de los receptores µ produce analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad gastrointestinal, y la dependencia física. La estimulación dele receptor Kappa también produce la analgesia, miosis, depresión respiratoria, así como, disforia y algunos efectos psicomiméticos (es decir, desorientación y/o despersonalización).

La miosis es producida por una acción excitatoria en el segmento autónomo del núcleo del nervio oculomotor. La depresión respiratoria inducida por opiáceos es causada por la acción directa sobre los centros respiratorios en el tronco del encéfalo. Los agonistas opiáceos aumentar el tono del músculo liso en la parte antral del estómago, el intestino delgado (especialmente el duodeno), el intestino grueso, y los esfínteres. Igualmente, los gonistas opiáceos disminuyen las secreciones del estómago, el páncreas y el tracto biliar. La combinación de los efectos de los agonistas opiáceos en el tracto GI resulta en estreñimiento y el retraso en la digestión. El tono del músculo liso urinario también aumenta con los agonistas opiáceos. Se incrementa el tono del músculo detrusor de la vejiga, los uréteres y del esfínter vesical, lo que a veces causa la retención urinaria.

El fentanilo presenta poca actividad hipnótica y rara vez estimula la liberación de histamina. La bradicardia se debe a la depresión medular del centro vasomotor y la estimulación del núcleo vagal y puede llevar a la disminución del gasto cardíaco. La contractilidad miocárdica no se ve afectada por fentanilo. A menudo se observa rigidez muscular del pecho y los músculos abdominales con la anestesia con agonistas opiáceos. Este efecto puede ser debido a la estimulación de los reflejos espinales por los opiáceos o la interferencia con la integración de los ganglios basales. Cuando se utiliza como parte de la anestesia, los agonistas opiáceos proporcionan una protección analgésica frente a las respuestas hemodinámicas al estrés quirúrgico mediante la atenuación de la respuesta de las catecolaminas.

Farmacocinética: el fentanilo se comercializa en formas parenteral, transmucosa y transdérmica. Cuando se aplica tópicamente sobre la parte superior del torso, el fármaco se absorbe bien, con la tasa media de absorción está diseñada para conseguir 25 mg/hora por cada 10 cm2. Los aumentos de fentanilo en suero ocurren gradualmente después de la aplicación tópica, alcanzando una meseta después de 12-24 horas. También se libera una pequeña cantidad de etanol, pero esto aumenta la tasa de flujo de fármaco a través de la membrana y aumenta la permeabilidad de la piel. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio, las concentraciones séricas se mantienen relativamente constantes en las 72 horas de la duración de un parche.

Durante la eliminación, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen lentamente debido a la absorción del de fármaco residual en la piel. La vida media promedio durante la aplicación transdérmica es de 17 horas, si bien puede variar considerablemente entre los pacientes individuales. Después de la administración transmucosa, efectos máximos se producen dentro de 20 a 30 minutos después de la administración. Aproximadamente el 25% de la dosis total pasa a la circulación sistémica a través de la absorción de la mucosa bucal. El 75% restante se traga con la saliva y se absorbe lentamente desde el tracto GI. Alrededor de un tercio de esta cantidad (25% de la dosis total) evita la eliminación de primer paso hepático y se convierte en disponible.

Si el fentanilo se mastica o se ingiere no afecta a la concentración máxima, pero es responsable de los niveles sanguíneos prolongados debido a la lenta absorción desde el tracto gastrointestinal.

Después de la administración IV, la analgesia máxima se produce en cuestión de minutos y tiene una duración de 30 a 60 minutos después de una dosis única. Por vía intramuscular, el inicio de la analgesia ocurre en 7-15 minutos y dura durante 1-2 horas. En ambos casos, la duración está directamente relacionado con la dosis. Las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen rápidamente, dentro de los primeros 5 minutos después de la dosis IV, pero se puede detectar el fármaco residual por lo menos durante 6 horas.

Después de la administración epidural, el inicio de la analgesia se produce en 10-15 minutos y dura 2-3 horas. La alta solubilidad en lípidos de fentanilo conduce su rápida eliminación de la CSF y no proporciona analgesia en sitios distantes de donde se administró; por lo tanto, la colocación del catéter epidural es de gran importancia. La administración epidural de fentanilo es más eficaz que la administración IM en el alivio del dolor. El fentanilo se unen en un l 80-85% a las proteínas del plasma, pero la fracción libre aumenta con la acidosis. El fentanilo no parece ser metabolizado en la piel, ya que 92% de una dosis transdérmica se puede encontrar sin cambios en la circulación sistémica. Sin embargo, experimenta un metabolismo del hígado a través de la oxidación a norfentanilo seguida a continuación, por la hidrólisis a 4-N-anilinopiperidina y ácido propiónico. Los metabolitos y el fármaco inalterado se excretan en la orina, lo cual puede tomar varios días.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para procedimientos quirúrgicos menores, y para su uso en el postoperatorio inmediato:

Administración parenteral:

• Adultos: 2 mg/kg IM o IV lenta. Las dosis de mantenimiento se necesitan poca frecuencia.
• Niños > 1 año: 1-2 mg/kg IM o IV lenta. Esta dosis puede repetirse a intervalos de 30-60 minutos. Los niños de 18-36 meses de edad pueden necesitar dosis más altas (por ejemplo, 2-3 mg / kg) que los niños mayores. Se ha utilizado el fentanilo en infusión continua IV 1-3 mg/kg/hora para la analgesia después de la cirugía.

Administración epidural:

• Adultos: Administrar una dosis en bolo de 50-100 mg, luego 25 hasta 100 mg/hora en infusión continua epidural con 50 a 60 mg cada 10 minutos. Puede combinarse con la bupivacaína,0,0625-0,125% que disminuirá la necesidad de opiáceos y los efectos secundarios. Los pacientes mayores suelen requerir dosis más bajas.

Para proporcionar analgesia en una cirugía mayor, y algún alivio de la respuesta al estrés:

NOTA: La depresión respiratoria en este nivel de dosis requiere ventilación artificial.

Administración parenteral:

• Adultos: 2-20 mg/kg IM o IV lenta por. Dosis adicionales pueden ser necesarios para el mantenimiento pico de la anestesia o el estrés quirúrgico se hace evidente.
• Los niños y bebés: Inicial bolo de 1-3 mg / kg IV lenta, luego 1 mg/kg/hora IV lenta, titular hacia arriba; dosis habitual es de 1-3 mg / kg / hora.

Administración epidural:

• Adultos: Administrar una dosis en bolo de 50-100 mg después 25-100 mg / hr en infusión continua epidural con 20 a 40 mg cada 10 minutos, según sea necesario. Puede combinarse con la bupivacaína 0,0625-0,125% los que disminuirá la necesidad de opiáceos y los efectos secundarios. Los pacientes mayores suelen requerir dosis más bajas.

Administración intratecal:

• Adultos: se administran 10 a 25 microgramos en una sola inyección intratecal en combinación con otra analgesia espinal

Administración oral

• Adultos: 5: mg / kg 20-40 minutos antes del procedimiento por administración transmucosa. La pastilla debe disolverse lentamente en la boca, sin masticar. Las dosis > 5 mg/kg (máximo 400 mg) están contraindicadas.
• Mayores> 65 años: 2,5 a 5 mg /kg 20-40 minutos antes del procedimiento
• Niños > 10 kg: La dosis debe basarse en el peso del paciente, con un rango de dosis recomendada de 5 a 15 microgramos / kg. La premedicación de los niños < 40 kg o de un niño inusualmente temeroso o aprehensivo (generalmente niños muy pequeños) pueden requerir dosis de 10-15 mg / kg. Las dosis > 15 mg / kg (máximo: 400 mg) están contraindicadas en niños debido a un mayor riesgo de hiypoventilación. La pastilla debe disolverse lentamente en la boca, no masticarla.
• Niños < 10 kg: no se recomienda su uso

Para la cirugía a corazón abierto y otros procedimientos complicados, donde se prolonga la cirugía y la respuesta al estrés podría ser perjudicial para el bienestar del paciente:

NOTA: La depresión respiratoria en este nivel de dosis requiere ventilación artificial, tanto durante el procedimiento y en el postoperatorio.

Administración parenteral:

• Adultos: 20-50 mg/kg IM o IV lenta por. Las dosis de mantenimiento de hasta la mitad de la dosis inicial serán dictadas por los cambios en los signos vitales, los cuales indican el estrés y la disminución de la analgesia; la dosis adicional seleccionado también debe ser determinada por la duración del tiempo operativo restante.
• Niños: dosis debe ser individualizada.

Administración oral:

• Adultos: 5 mg / kg 20-40 minutos antes del procedimiento. La pastilla debe disolverse lentamente en la boca, sin masticar. Las dosis > 5 mg / kg (máximo 400 mg) están contraindicados.
• Mayores> 65 años: 2,5 a 5 mg / kg 20-40 minutos antes del procedimiento.
• Niños > 10 kg: La dosis debe basarse en el peso del paciente, con un rango de dosis recomendada de 5 a 15 microgramos / kg. La premedicación de los niños < 40 kg o un niño inusualmente temeroso o aprehensivo (generalmente niños muy pequeños) pueden requerir dosis de 10-15 mg / kg. Las dosis> 15 mg / kg (máximo: 400 mg) están contraindicados en niños debido a un mayor riesgo de hipoventilación significativa. La pastilla debe disolverse lentamente en la boca, sin masticar.
• Niños < 10 kg: no se recomienda su uso

Adyuvante de una anestesia general durante una cirugía mayor:

Administracion parenteral:

• Adultos y adolescentes: 50-100 microgramos/kg por vía IV lenta durante 1-2 minutos. Hasta 150 mg/kg pueden ser necesarios en algunos pacientes. En esta situación, el fentanilo se administra con 100% de oxígeno, u oxígeno además de óxido nitroso, y un agente de bloqueo neuromuscular.

Para el control del dolor moderado o fuerte:

• para el manejo intraoperatorio o procesal de dolor severo, sólo para su uso en un entorno de cuidado anestésico monitorizado en el hospital:

Administración parenteral:

• Adultos: 50-100 mg IM o IV lenta por más de 1 -2 minutos, dada 30-60 minutos antes de la cirugía.

Administración oral

• Adultos: 5: mg/kg 20-40 minutos antes del procedimiento. La pastilla debe disolverse lentamente en la boca, sin masticar. Las dosis > 5 mg / kg (máximo 400 mg) están contraindicados.
• Mayores> 65 años: 2,5 a 5 mg / kg 20-40 minutos antes del procedimiento.
• Niños > 10 kg: La dosis debe basarse en el peso del paciente, con un rango de dosis recomendada de 5 a 15 microgramos/kg. La premedicación de los niños < 40 kg o un niño inusualmente temeroso o aprehensivo (generalmente niños muy pequeños) pueden requerir dosis de 10-15 mg / kg. Las dosis> 15 mg / kg (máximo: 400 mg) están contraindicados en niños debido a un mayor riesgo de una hipoventilación significativa. La pastilla debe disolverse lentamente en la boca, sin masticar.
• Niños < 10 kg: no se recomienda.

• para el control del dolor postoperatorio en la sala de recuperación:

Administración parenteral:

• Adultos: 50-100 mg IM o IV lento durante 1-2 minutos para que el control del dolor, taquipnea y / o delirio. La dosis se puede repetir en 1-2 horas, según sea necesario.

Administración epidural:

• Adultos: 50 a 100 mg en bolo durante 1-2 minutos por vía epidural. También se puede administrar como analgesia controlada (PCA)una dosis en bolo basal de 40-60 mg/hora con 40 mg cada 10 minutos según sea necesario por vía epidural.

• para su uso como analgésico y/o mantenimiento de sedación en pacientes ventilados mecánicamente

Administración parenteral:

• Adultos: generalmente se administra una dosis inicial de 1-2 mg/kg IV, seguida de una infusión intravenosa continua de 1-2 mg/kg/hora. Se modifica esta dosis como sea necesario para la respuesta deseada. Por otra parte, se pueden iniciar tasas de infusión inferiores de 25-50 mg/hora (por ejemplo, 0,5 mg/kg/hora) y ajustar la dosis al alza, según sea necesario.
• Los niños de 1-12 años de edad: se puede administrar un bolo intravenoso inicial de 1-2 mg/kg, seguido de 1 mg/kg/hora en perfusión continua IV. Ajustar la dosis al alza, según sea necesario. El intervalo de dosificación habitual es de 1-3 mg/kg / hora; sin embargo, se han requerido dosis de 5 mg/kg/hora.
• Neonatos y lactantes: se puede administrar un bolo intravenoso inicial de 1-2 mg/kg, seguido de 0,5 a 1 mg/kg/hora en perfusión continua IV. Ajustarr hacia arriba, según sea necesario. La dosis promedio requerida en los recién nacidos con una edad gestacional < 34 semanas es de 0,64 mg/kg/hora; la dosis media necesaria en los recién nacidos con edad gestacional > 34 semanas es de 0,75 mg/kg/hora.

• para el tratamiento del dolor crónico y severo:

NOTA: El fabricante considera que una dosis de fentanilo de 100 mg/hora es aproximadamente equivalente a 60 mg/día de morfina IM o 360 mg/día PO morfina.

• Adultos: Inicialmente, a menos que el paciente haya mostrado anteriormente tolerancia a los agonistas opiáceos, utilizar un sistema transdérmico entrega de 25 mg/hora (sistema transdérmico 2,5 mg). Si no se consigue una analgesia adecuada, la dosis inicial puede ser ajustada hacia arriba después de 72 horas; el fabricante recomienda que los ajustes posteriores de las dosis sea llevadas a cabo cada 6 días (es decir, después de dos períodos de 72 horas con una dosis determinada). Los incrementos apropiados de las dosis deben basarse en la dosis diaria de opioides suplementarios utilizando la relación de 90 mg/24 horas de morfina oral a un aumento de 25 mg/hora de la dosis de fentanilo. La mayoría de los pacientes pueden ser mantenidos adecuadamente con los sistemas transdérmicos de fentanilo aplicados cada 72 horas. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir la aplicación de los sistemas de a intervalos de 48 horas para mantener una analgesia adecuada.
• Ancianos, caquécticos, o pacientes debilitados: Utilizar inicialmente un sistema transdérmico de entrega de 25 mg/hora (sistema transdérmico 2,5 mg) a menos que ya están recibiendo una dosis equivalente de opiáceos de más de 135 mg/día de morfina oral. Si no se consigue una analgesia adecuada, la dosis inicial puede ser titulada hacia arriba después de 72 horas; el fabricante recomienda que los ajustes posteriores sean llevadas a cabo cada 6 días (es decir, después de dos períodos de solicitud de 72 horas con una dosis determinada). Los incrementos de dosificación apropiados deben basarse en la dosis diaria de opioides suplementarios.
• Niños: El uso seguro no ha sido establecido.

• para el tratamiento del dolor severo avance en los pacientes con cáncer que están recibiendo opioides y que son tolerantes a la terapia para su dolor subyacente:

Administración transmucosa:

• Adultos: La dosis inicial para el dolor irruptivo es 200 mg colocados entre la mejilla y encía inferior. La unidad debe ser aspirada, sin masticar, durante un período de 15 minutos. Las dosis adicionales, si son necesarias, pueden comenzar 15 minutos después de que la unidad anterior se haya completado (30 minutos después de la administración anterior). No se deben más 2 unidades/episodio. Si el tratamiento de varios episodios de dolor irruptivo consecutivos requiere más de 1 unidad, aumentar la dosis hasta la siguiente concentración disponible. Cada nueva dosis debe ser evaluado más de 1-2 días para determinar si se proporciona un alivio adecuado del dolor y los efectos secundarios son aceptables. Los efectos secundarios pueden ser mayores durante este período inicial y disminuyen una vez determinada la dosis eficaz. Si los pacientes requieren > 4 unidades/día debe ser reevaluada la dosis del opiáceo de acción prolongada.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis debe ser modificado en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia hepática; sin embargo no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis debe modificarse en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal, pero no hay recomendaciones cuantitativas disponibles.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Debido a los efectos de los agonistas de opiáceos en el tracto gastrointestinal, el fentanilo deben utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad gastrointestinal incluyendo la obstrucción gastrointestinal o íleo, la colitis ulcerosa, o estreñimiento pre-existente. Los pacientes con colitis ulcerosa aguda (UC) u otra enfermedad inflamatoria intestinal pueden ser más sensibles a los efectos astringentes de los agonistas opiáceos.

Aunque los agonistas opiáceos están contraindicados para su uso en pacientes con diarrea secundaria a una intoxicación o diarrea infecciosa, se han utilizado agentes antiespasmódicos con éxito en estos pacientes. Si es posible, los agonistas opiáceos no deben ser administrados hasta que la sustancia tóxica se ha eliminado.

El fentanilo se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con enfermedad pulmonar como el asma bronquial aguda, obstrucción de la vía aérea superior, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en pacientes con otras enfermedades respiratorias. Debido a que el fentanilo puede causar depresión respiratoria, deberían estar disponibles un antagonista de los opiáceos, oxígeno y instalaciones de respiración controlados durante e inmediatamente después de la administración IV o transmucosa. La hipoventilación es un riesgo asociado con el uso del fentanilo transmucosa y transdérmico. La depresión respiratoria puede persistir por un período de tiempo significativo después de la retirada del parche transdérmico de fentanilo y los pacientes requieren un estrecho seguimiento hasta que su frecuencia respiratoria se ha estabilizado.

Los parches transdérmicos de fentanilo están contraindicados en el tratamiento del dolor leve o intermitente que puede ser manejado de otro modo. Las combinaciones de paracetamol con opioides o AINEs deben evitarse debido al tiempo prolongado hasta el inicio del alivio del dolor. Además, las dosis de fentanilo transdérmicos superiores a 25 mg/hora en el inicio de la terapia con opioides no deben ser utilizadas debido a la necesidad de valorar rápidamente la dosis para el efecto analgésico deseado.

Los pacientes son considerados tolerantes a opioides que están usando al menos dosis de fentanilo transdérmico de 50 mg/hora, morfina 60 mg/día, o una dosis equianalgésica de otro opioide durante una semana o más.

El fentanilo sólo debe ser administrado por profesionales de la salud capacitados en anestesia o el tratamiento del dolor que están familiarizados con los efectos respiratorios de los opioides potentes.

El fentanilo y otros agonistas opiáceos pueden causar retención urinaria y oliguria, debido al aumento de la tensión del músculo detrusor. Los pacientes más propensos a estos efectos incluyen aquellos con hipertrofia prostática, estenosis uretral, o enfermedad renal.

Pueden ocurrir acumulación del fármaco o una duración prolongada de la acción en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática. En situaciones agudas, estos pacientes requieren un estrecho control para evitar la toxicidad excesiva. Los pacientes con enfermedad hepática crónica o enfermedad renal pueden requerir intervalos de dosificación menos frecuentes.

El fentanilo se debe utilizar con extrema precaución en los pacientes con traumatismo craneal o con aumento de la presión intracraneal, ya que puede comprometer la evaluación de los parámetros neurológicos. La depresión respiratoria puede producir hipoxia cerebral y aumentar la presión del LCR, exagerando la lesión. Los analgésicos opiáceos, especialmente en dosis altas, pueden precipitar convulsiones en pacientes con un trastorno convulsivo preexistente. No se conoce la incidencia de convulsiones durante el tratamiento con fentanilo.

Los agonistas opiáceos, incluyendo el fentanilo, pueden estimular una respuesta vasovagal que producirá bradicardia sinusal, lo que podría ser problemático en pacientes con enfermedades o arritmias cardíacas. Además, los agonistas de opiáceos pueden exacerbar la hipotensión ortostática mediante la inducción de la liberación de histamina. La liberación de histamina parece ser poco común durante el uso de fentanilo.

En estudios con animales, el fentanilo ha demostrado perjudicar la fertilidad y tener efectos embriotóxicos. El fentanilo puede atravesar la placenta; sin embargo, no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Las inyecciones de fentanilo están clasificadas dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo, mientras que los parches transdérmicos se clasifican dentro de la categoría C. El entanilo sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si el beneficio potencial justifica el riesgo.

El fentanilo no está indicado para su uso durante o el parto. Los bebés y los recién nacidos son especialmente sensibles a la depresión respiratoria, por lo que se deben tomar las precauciones adecuadas si el fentanilo se usa durante el parto.

El fentanilo se excreta en la leche materna y no se recomienda su uso en mujeres que estén dando el pecho. Los bebés de las mujeres que están tomando fentanilo durante la lactancia pueden experimentar sedación y/o depresión respiratoria.

Las mujeres pueden ser menos sensibles a la anestesia que los hombres y requerir dosis mayores de agentes anestésicos durante la cirugía. Igualmente, las mujeres tienden a retornar a la conciencia durante la cirugía con mayor frecuencia que los hombres. En un estudio de pacientes que recibieron propofol, alfentanilo y óxido nitroso, las mujeres se despertaron mucho más rápido después de la anestesia que los hombres. El tiempo de apertura de los ojos después de la anestesia y la respuesta a órdenes verbales también fue menor en las mujeres.

Se deben observar precauciones relacionadas con la edad antes de la administración de fentanilo. Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos secundarios adversos y deben ser vigilados con cuidado. Pueden estar indicadas dosis más bajas.

La seguridad y eficacia de la administración epidural o intratecal de fentanilo en niños no han sido determinadas.

Los agonistas opiáceos pueden usarse en niños con dolor de moderado a severo; sin embargo, todas las formas de fentanilo deben utilizarse con precaución en pediatría. El fentanilo está contraindicado en niños que pesen menos de 15 kg. La seguridad y eficacia del fentanilo para el dolor en los niños tolerantes de opioides <16 años de edad no ha sido establecida. Los parches transdérmicos de fentanilo no deben administrarse en niños menores de 12 años o pacientes menores de 18 años que pesen menos de 50 kg

El fentanilo no debe utilizarse en pacientes que son tolerantes a la terapia con opioides, en pacientes tratados con anticonvulsivantes, opioides o IMAO, o en pacientes que se presentan con una pérdida de la conciencia o con antecedentes de una lesión en la cabeza.

Los pacientes y sus cuidadores deben ser informados de que los parches de fentanilo transdérmicos contienen fentanilo en una cantidad que puede ser fatal para un niño. Las unidades de dosificación, tanto usados como sin usar deben mantenerse del alcance de los niños. En el caso de que una unidad de fentanilo transdérmico se consuma completamente, hay que deshacerse del mismo tan pronto como sea posible. Los parches de fentanilo usados todavía pueden contener suficiente fentanilo para que sean nocivos para un niño y deben ser eliminados o mantenidos fuera del alcance de niños o mascotas.

La morfina y los opiáceos relacionados pueden producir espasmo del esfínter de Oddi. El fentanilo y meperidina, son menos propensos a producir este efecto. Sin embargo, el fentanilo se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad del tracto biliar, o en aquellos que se someten a cirugía de la vía biliar.

La interrupción brusca del tratamiento prolongado con fentanilo puede dar lugar a síntomas de abstinencia. Aunque, debido a la liberación prolongada desde la piel a la circulation sistémica tras la retirada del parche, las reacciones de la retirada pueden retrasarse en algunos pacientes. Los pacientes deben disminuirse gradualmente las dosis de fentanilo para evitar una reacción de abstinencia. En general, se reduce el 50% de la dosis diaria fentanilo transdérmica cada 3 días.

El fentanilo puede causar dependencia psicológica que puede conducir al abuso de sustancias en un pequeño porcentaje de pacientes. Los pacientes con una historia previa de abuso de sustancias están en un mayor riesgo. El fentanilo no está aprobado para el tratamiento de abuso de sustancias (alcohol o dependencia de las drogas). El uso de fentanilo en pacientes con dependencia del alcohol o de drogas, ya sea activa o en remisión, se limita al tratamiento del dolor que requiere analgesia de un agonista opiáceo. La dependencia psicológica y abuso de sustancias son muy poco frecuentes en los pacientes tratados con dolor crónico severo, como el dolor del cáncer. Los profesionales de la salud no deben aceptar que las preocupaciones sobre la dependencia psicológica los disuada de su disposición para tilizar las cantidades adecuadas de agonistas opiáceos en el tratamiento del dolor severo.

Cualquier paciente que recibe un agonista opiáceo debe ser advertido sobre la posibilidad de sedación y que tenga cuidado al conducir o manejar maquinaria.

Hay varios factores que contraindican el uso de fentanilo por vía epidural o intratecal. Estos incluyen: infección en el sitio de inyección o bacteriemia documentada, anomalías de plaquetas, trombocitopenia <100.000 / mm3, aumento del tiempo de sangrado, coagulopatía no controlada, la terapia anticoagulante, presencia de tumor en el sitio de inyección y cualquier otra terapia de fármaco o condición médica que pueden contraindicar la administración de fentanilo por estas vías.

Aunque la hipersensibilidad producida por un agonista opiáceo es rara, los pacientes que hayan demostrado una reacción de hipersensibilidad previa no deben recibir otros agonistas opiáceos de la subclase fenilpiperidina (meperidina o sufentanilo). Es posible tratar a estos pacientes con un agonista opioide de la subclase fenantreno (incluyendo oxicodona, codeína y la hidromorfona) o la subclase difenillheptano (metadona).

La aplicación de parches transdérmicos en áreas con abrasión de la piel preexistente puede ocasionar al paciente un riesgo adicional de efectos adversos locales.

Las concentraciones séricas de fentanilo podría aumentar en aproximadamente un tercio de los pacientes con fiebre ( < 40 grados C) debido al aumento dependiente de la temperatura en la liberación de fentanilo desde el sistema transdérmico y aumento de la permeabilidad de la piel. Los pacientes con fiebre que estén usando parches transdérmicos de fentanilo deben ser controlados cuidadosamente para evitar un aumento de efectos secundario. Pueden ser necesarios ajustes en las dosis.

Los pacientes deben ser advertidos de evitar la exposición de la zona de aplicación transdérmica a fuentes externas de calor, tales como almohadillas térmicas, mantas eléctricas, lámparas de calor, saunas, etc.

Evitar la exposición ocular y la exposición de la piel o de las membranas mucosas cuando se deshaga de los parches transdérmicos de fentanilo o o de los comprimidos transmucosa. Enjuagarse bien las manos y los ojos después de una exposición accidental a evitar la absorción.

INTERACCIONES

Cuando el fentanilo se administra a pacientes tratados con amiodarona, la incidencia de bradicardia y otros efectos cardiovasculares adversos pueden ser mucho más altos que en los pacientes con la amiodarona sola. Debido a la extremadamente larga semi-vida de eliminación de la amiodarona, el fentanilo se debe utilizar con precaución en pacientes que tratados con este fármaco o que han recibido amiodarona en el mes anterior.

Puede observarse una somnolencia aditiva en los pacientes tratados con entacapona simultáneamente con un agonista opiáceo.

El uso concomitante de fentanilo con otros depresores del SNC puede potenciar los efectos del fentanilo sobre la respiración, depresión del SNC, sedación e hipotensión. Los fármacos que se deben usar con precaución con fentanilo incluyen: anestésicos generales, otros agonistas opiáceos, algunos bloqueadores H1 (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina), fenotiazinas, barbitúricos, benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos, etanol, relajantes musculares, ansiolíticos, tramadol u otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Puede estar justificada una reducción de la dosis de uno o de ambos fármacos. Los pacientes que han recibido fentanilo transmucoso en plazo de 6-12 horas y requieren analgesia opioide adiciona, esta se debe iniciar con un cuarto a un tercio de la dosis habitual recomendada.

El uso concomitante de anestésicos locales por vía epidural con fentanilo, puede aumentar la analgesia y disminuir los requerimientos de la dosis de fentanilo. El anestésico específico local utilizado, el momento de la administración de fentanilo en relación con el anestésico local, y la adición de epinefrina puede afectar la duración de la acción y la dosis-respuesta del fentanilo epidural.

Los agentes antihipertensivos pueden producir una respuesta exagerada cuando se utiliza con los analgésicos opiáceos. Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente cuando el uso concurrente no se puede evitar.

El fentanilo pertenece al grupo de las fenilpiperidinas agonistas opiáceos. Se ha informado que la meperidina produce un síndrome de la serotonina potencialmente fatal cuando se coadministra con la fenelzina, un inhibidor de la monoamino oxidasa. Sin embargo, el fentanilo se ha utilizado de forma segura con la tranilcipromina, un IMAO. Además del síndrome de la serotonina (que puede ser específica para sólo meperidina y no para otras fenilpiperidinas), los agonistas de opiáceos también potencian la depresión del SNC y la hipotensión causada por los IMAO. Hasta que se disponga de más datos, se recomienda precaución cuando se utiliza el fentanilo dentro de los 14 días de la administración de IMAO.

El droperidol puede causar hipotensión y reducir la presión de la arteria pulmonar cuando se utiliza con fentanilo.

Los antagonistas opiáceos, como nalmefeno, naloxona y naltrexona, son antagonistas farmacológicos del fentanilo. Estos fármacos pueden bloquear las acciones de fentanilo y, si se administra a pacientes que dependen de fentanilo, puede producir un síndrome de abstinencia aguda y/o permitir que el dolor se repita.

Los opiáceos agonistas/antagonista mixtos (por ejemplo, butorfanol, nalbufina, pentazocina) pueden bloquear parcialmente los efectos analgésico, depresor respiratorio y del SNC de los agonistas opiáceos puros. Estos agentes también se pueden utilizar simultáneamente con algunos agonistas opiáceos y causan efectos hipotensores aditivos sobre el SNC y respiratorios. Los efectos aditivos o antagónicos son dependientes de la dosis del agonista opioide puro usado; los efectos antagónicos son más comunes con las dosis bajas o moderadas del agonista opiáceo puro. Debido a sus propiedades los agonistas/antagonistas mixtos de opiáceos pueden causar síntomas de abstinencia en los pacientes tratados crónicamente con agonistas opiáceos crónicos.

El óxido nitroso puede causar depresión cardiovascular cuando se utiliza con las dosis más altas de fentanilo.

El fentanilo es metabolizado por la isoenzima CYP 3A4 presente en el citocromo P450 en la mucosa intestinal y en el hígado. Los fármacos que inhiben la actividad de P450 3A4, tales como los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, cimetidina, claritromicina, la eritromicina, y los ISRS pueden aumentar la biodisponibilidad del fentanilo ingerido y/o disminuir su aclaramiento sistémico, lo que conduce a un aumento o prolongación de sus efectos Se justifica la monitorización de la sedación excesiva en estos pacientes. Esta lista no incluye todas las drogas que inhiben el CYP3A4.

Por el contrario, los fármacos que inducen la isoenzima hepática CYPP450 3A4, incluyendo la carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutina, rifampicina y troglitazona, pueden inducir el metabolismo de fentanilo y por lo tanto pueden reducir su efectividad. Otros inductores conocidos de CYP3A4 también pueden alterar los efectos del fentanilo.

La mifepristona, RU-486 inhibe la CYP3A4 in vitro. La coadministración de mifepristona puede conducir a un aumento en los niveles séricos los medicamentos metabolizados a través de CYP3A4, tales como fentanilo. Debido a la lenta eliminación de mifepristona del cuerpo, tales interacciones pueden ser observados por un período prolongado después de su administración.

La hierba de San Juan, Hypericum perforatum, puede intensificar o prolongar los efectos de la anestesia y también puede inducir el metabolismo de fentanilo a través de CYP3A4. La Sociedad Americana de Anestesiología ha recomendado que los pacientes dejan de tomar medicamentos a base de hierbas por lo menos 2-3 semanas antes de la cirugía para disminuir el riesgo de reacciones adversas.

REACCIONES ADVERSAS

Los agonistas opiáceos presentan un potencial para el abuso, aunque el verdadero riesgo de este fenómeno es extremadamente bajo. La dependencia fisiológica, sin embargo, se produce durante la terapia crónica de fentanilo como se evidencia por un síndrome de abstinencia que ocurre después de la interrupción brusca del fármaco.

Debido a la larga vida media de fentanilo transdérmico (> 17 horas), el inicio de los síntomas de la retirada podrían retrasarse varios días después de la interrupción brusca del tratamiento. Los síntomas de abstinencia incluyen náuseas y diarrea, tos, lagrimeo, bostezos, estornudos, rinorrea, sudoración profusa, los músculos crispados, dolor abdominal y / calambres musculares, sofocos y frío, y piloerección. También se pueden presentar elevaciones en la temperatura corporal, frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Sin tratamiento la mayoría de los síntomas se resuelven en 5-14 días. Sin embargo, parece que hay un síndrome de abstinencia secundaria o crónica que puede durar 2-6 meses, caracterizado por el insomnio, irritabilidad y dolores musculares.

Los agonistas opiáceos con un comienzo y una duración más corta de la acción tienen una forma más intensa y rápida de inicio de los síntomas de abstinencia de opiáceos agonistas de acción prolongada.

El uso rutinario de los agonistas opiáceos en una mujer embarazada puede conducir a la depresión respiratoria y síntomas de abstinencia en el recién nacido. Los síntomas de abstinencia en un recién nacido se producen 1-4 días después del nacimiento, e incluyen temblores generalizados, hipertonía a cualquier forma de estímulos táctiles, insomnio, llanto excesivo, vómitos, diarrea, bostezos y fiebre.

Es importante diferenciar la dependencia fisiológica, la aparición de un síndrome de abstinencia tras la interrupción brusca de la droga de la dependencia psicológica. La dependencia psicológica es un síndrome de comportamiento caracterizado por el deseo de droga, abrumadora preocupación por la adquisición de la droga y otras conductas relacionadas con las drogas, como la venta de drogas y la búsqueda de la droga a partir de múltiples fuentes. La tolerancia farmacológica para el analgésico afecta de agonistas de opiáceos incluyendo fentanilo puede ocurrir en algunos pacientes. La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis de fentanilo para mantener el alivio inicial del dolor. Típicamente, la tolerancia presenta como una disminución en la duración de la analgesia y se gestiona mediante el aumento de dosis de fentanilo o de la frecuencia. No hay límite a la tolerancia; por lo tanto, algunos pacientes pueden requerir grandes dosis de analgésicos opioides para controlar el dolor. Cuando se requieren dosis cada vez mayores de la analgesia causas pueden ser múltiples factores incluyendo la tolerancia, la progresión de la enfermedad o los trastornos psicológicos.

El efecto adverso más significativo asociado con el uso de agonistas opiáceos es la depresión respiratoria. Los resultados de la hipoventilación es una disminución de la sensibilidad al dióxido de carbono en el tronco cerebral. El fentanilo potencialmente puede causar depresión respiratoria, apnea o disnea después de que cualquiera un tratamiento parenteral, epidural, transdérmica o transmucoso. La depresión respiratoria es más frecuente en pacientes de edad avanzada o debilitados, después de dosis iniciales en pacientes no tolerantes a los opioides o cuando los opiáceos se administran con otros agentes que causan la depresión del SNC. Es esencial la supervisión por personal capacitado y la disponibilidad de un equipo de resucitación en pacientes con alto riesgo. Cuando las dosis de fentanilo se ajustan adecuadamente, el riesgo de depresión respiratoria es generalmente pequeño. Hay que tener precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disminución de la reserva pulmonar, enfermedad cardiovascular, o que están tomando otros depresores del SNC.

La depresión respiratoria sintomática debe tratarse con precaución con un antagonista de los opiáceos como la naloxona. A la primera señal de la depresión respiratoria, la unidad transmucosa debe ser retirado de la boca del paciente. La depresión respiratoria después de la administración epidural de fentanilo es rara debido a la rápida eliminación del LCR. La depresión respiratoria retardada, tal como se observa después de la morfina epidural, no se ha reportado con fentanilo. Los pacientes también pueden desarrollar depresión respiratoria por una sobredosis sub-aguda de un agonista de opiáceos en el que la sedación que se acumula conduce lentamente a una disminución de la frecuencia respiratoria y, a continuación insuficiencia respiratoria. El riesgo de que esto ocurra más común con la metadona, pero puede ser visto con otras preparaciones de acción prolongada o con los opioides de liberación sostenida. Esto se puede controlar mediante la retirada de 1-2 dosis del opiáceo, reiniciando el opioide en el 25% de la dosis anterior y aumentando poco a poco la dosis una vez que los síntomas hayan desaparecido.

Tras la retirada de un parche transdérmico de fentanilo, cantidades significativas de fentanilo pueden ser absorbidos por la piel durante 17 horas o más. Por lo tanto, la depresión respiratoria puede ser prolongada en estos pacientes.

Después de la administración de un bolo IV de fentanilo, se puede producir rigidez de la pared torácica, que puede interferir con la respiración. La rigidez muscular puede ser manejada mediante respiración asistida o controlada o, si es necesario, mediante la administración IV de un agente de bloqueo neuromuscular.

El efecto de fentanilo sobre los receptores de opiáceos en el sistema activador reticular y el cuerpo estriado produce sedación. Los pacientes deben ser advertidos de que las actividades que requieran alerta mental pueden verse afectadas ya que la depresión del SNC puede resultar en somnolencia, confusión, astenia y mareos. La sedación subsiguiente al fentanilo por vía intravenosa o epidural es de leve a moderada y por lo general de corta duración.

Se han comunicado dolor de cabeza, nerviosismo, trastornos del sueño, disforia, euforia, mareo, alteraciones del estado de ánimo (sentimientos de flotación, la desorientación, la aprensión), y ansiedad con el tratamiento con fentanilo. Las alucinaciones (sobre todo de insectos y arañas) y las convulsiones pueden producirse en pacientes que reciben dosis altas de agonistas opioides. Dependiendo de la tolerancia de cada paciente, las alucinaciones pueden ser presentarse cuando los pacientes son sometidos a un rápido aumento de la dosis.

El uso crónico de fentanilo puede causar una variedad de efectos sobre el sistema gastrointestinal, más comúnmente estreñimiento y náuseas/vómitos. El estreñimiento es debido a la disminución de la motilidad y secreciones gastrointestinales. Raramente se desarrolla tolerancia a esta reacción adversa y por lo tanto, los pacientes requieren un régimen de evacuación que consiste en un ablandador fecal y estimulante suave durante todo el tratamiento con opiáceos. Si el paciente no tiene una evacuación intestinal durante 3 días, deben administrarse un enema o supositorio para prevenir la impactación. Las náuseas y los vómitos son menos frecuentes con el fentanilo que con otros agonistas opiáceos. Ocurre con más frecuencia al inicio de la terapia.

Los agonistas opiáceos afectan el sistema vestibular y pueden causar más náusea/vómitos en pacientes ambulatorios que en los pacientes postrados en cama. El tratamiento programado con un antiemético durante los primeros 1-2 días, y luego según sea necesario por lo general va a controlar estos síntomas hasta que se desarrolla la tolerancia. Si los pacientes tienen náuseas asociadas con el movimiento, un agente antivértigo tal como la meclizina puede ser apropiado.

La metoclopramida puede ser útil en el tratamiento de los síntomas de saciedad precoz o plenitud. Las náuseas/vómitos después del fentanilo epidural ocurren hasta en el 30% de los pacientes y es inferior a la observada con la morfina epidural.

Los analgésicos opiáceos pueden causar espasmos del esfínter de Oddi, habiéndose asociado con diversos agonistas opiáceos hiperamilasemia, secundaria a un espasmo inducido, mientras que las concentraciones de amilasa y lipasa en suero aumentan como resultado de la obstrucción biliar o espasmo. La pancreatitis abierta es rara con analgésicos opiáceos. También son relativamente raros la gastritis y la hepatotoxicidad.

Los agonistas opioides pueden causar reacciones adversas cardiovasculares. Estas reacciones incluyen bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, palpitaciones, hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática, diaforesis y síncope. La hipotensión ortostática puede surgir como un efecto secundario de la vasodilatación periférica. En los casos de enfermedades respiratorias graves y/o depresión circulatoria, puede producirse un paro cardíaco.

El fentanilo y otros agonistas opiáceos son conocidos por causar prurito. El prurito es el efecto secundario más común de fentanilo transmucoso (56%), siendo frecuente en los niños. El prurito inducido por un agonista opiáceo se piensa que es mediado a través de la estimulación de los receptores opiáceos centrales ya que los antagonistas opiáceos (es decir, nalmefene o naloxona) han demostrado mejorar el prurito asociado a colestasis. El uso de antagonistas H1 o el cambio a un opiáceo diferente puede reducir el prurito. Después de fentanilo epidural, el prurito se produce en 10-35% de los pacientes.

Pueden ser observados efectos anticolinérgicos con la terapia de fentanilo. Los pacientes pueden experimentar xerostomía (boca seca), retención urinaria, enrojecimiento o visión borrosa. Se ha informado de retención urinaria en el 3-10% de los pacientes que reciben terapia transdérmica de fentanilo y en < 5% de los pacientes que recibieron fentanilo epidural.

Los preparados transdérmicos de fentanilo pueden causar una variedad de reacciones de la piel. Comúnmente, el eritema se produce en el sitio de la aplicación y puede durar hasta 6 horas después de la retirada del parche. Otros posibles efectos secundarios son prurito, edema, y pápulas particularmente en los pacientes con una predisposición a enfermedades de la piel. Por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución al usar fentanilo transdérmico.

Pueden ocurrir fectos endocrinos durante el uso de los agonistas opiáceos, por ejemplo, una disminución de la libido después de una disminución en la producción de la hormona luteinizante y, posteriormente, en la testosterona. Las mujeres pueden experimentar amenorrea y la infertilidad y los hombres pueden ser incapaces de lograr o mantener una erección. Una disminución inducida por el fármaco en la liberación de tirotropina conduce a una disminución de la hormona tiroidea. La morfina y compuestos relacionados pueden estimular la liberación de vasopresina (ADH).

PRESENTACIONES

Fentanyl Actiq®, Duragesic®, Oralet®, Sublimaze®

Fentanilo, comp. 100 mg

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