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DESCRIPCION
El fenofibrato
es un agente antilipémico oral, derivado del ácido fíbrico
como el clofibrato y gemfibrozil. El fenofibrato es un profármaco
que se hidroliza a ácido fenofibrico. Al igual que los otros "fibratos",
fenofibrato es más eficaz en el tratamiento de trastornos de los
lípidos asociados con elevaciones muy altas de triglicéridos
en suero y VLDL (por ejemplo, de tipo IV y V hiperlipoproteinemias. El
fenofibrato parece reducir el colesterol LDL a un grado mayor que el gemfibrozil.
La eficacia en la reducción de niveles de LDL y de colesterol total
es menor que la de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo,
el fenofibrato está indicado para la hipercolesterolemia primaria
y dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa y IIb). El fenofibrato también
se ha utilizado para el tratamiento de la dislipidemia diabética.
Mecanismo
de acción: muchos de los efectos modificadores de los lípidos
del fenofibrato son mediados por la activación de receptores activados
por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR funcionan para alterar
la transciption de genes implicados en el metabolismo de las lipoproteínas,
especialmente los de las apolipoproteínas. La modulación
de apolipoproteínas altera la unión de las lipoproteínas
a los receptores celulares y la interacción de las lipoproteínas
con enzimas. Los resultados farmacológicos son complejos. El fenofibrato
induce la lipoproteína lipasa y disminuye la producción
hepática de la apolipoproteína CIII a través de la
actividad de PPAR, lo que mejora el catabolismo y la eliminación
de partículas ricas en triglicéridos en el plasma. La oxidación
de ácidos grasos se ve reforzada por la activación de fenofibrato
de acil-CoA- sintetasa y otras enzimas. La inhibición de la acetil-CoA
carboxilasa y de la ácido graso-sintetasa por el fenofibrato reduce
aún más la síntesis de triglicéridos. El resultado
es una marcada reducción en los triglicéridos en plasma
y de los niveles de VLDL. El fenofibrato parece producir cambios favorables
en el colesterol LDL, colesterol HDL, y el colesterol total. El fenofibrato
parece afectar favorablemente relaciones de las subfracciones de LDL.
El fenofibrato aumenta la producción de fracciones de LDL grandes
y menos densas, lo que parece promover el metabolismo de LDL a través
de las vías de receptores no aterogénicos. Las pequeñas
partículas de LDL densas, que han sido asociadas con la aterosclerosis
se reducen.
La lipoproteína
a (LPA), una variante de LDL, también se reduce con el fenofibrato.
Los niveles de LDL netos generalmente se reducen o permanecen sin cambios.
Las mayores reducciones de LDL se producen en pacientes con dislipidemias
tipo IIa o IIb.
El fenofibrato
parece aumentar el colesterol HDL a través de aumento de la transcripción
de los genes de las apolipoproteínas AI y AII por PPAR. El fenofibrato
también puede disminuir la síntesis del colesterol y puede
aumentar la movilización del colesterol de los tejidos periféricos
y arterial. Los xantomas y xantelasmas retroceden durante el tratamiento
con fenofibrato y igualmente, existe cierta evidencia preliminar de la
regresión de la aterosclerosis.
Al igual
que otros fibratos, el fenofibrato provoca un aumento relativo en la proporción
de colesterol en los ácidos biliares de la bilis. El fenofibrato
tiene otros efectos farmacológicos que pueden ser positivos en
pacientes con hiperlipoproteinemia. El fenofibrato reduce el fibrinógeno
en suero, un factor de riesgo independiente para la trombosis. El fenofibrato
también aumenta la excreción urinaria de ácido úrico,
un factor de riesgo cardíaco en pacientes con hiperlipoproteinemia
de tipo IV.
Farmacocinética:
El fenofibrato es un profármaco que es rápida y completamente
hidrolizado por las esterasas plasmáticas a ácido fenofibrico
tras la administración oral. La formulación de fenofibrato
micronizado es un 30% más biodisponible que la preparación
original no micronizada y permite que las dosis diarias a administrar
sean inferiores. Sobre la base de los niveles en sangre, 67 mg de fenofibrato
micronizado son equivalente a 100 mg de la formulación original.
La biodisponibilidad se ve reforzada por la administración con
la comida. Los niveles máximos de ácido fenofíbrico
se producen dentro de las 4-6 horas de la administración. El fenofibrato
se une extensamente (> 99%) a las proteínas plasmáticas
principalmente a la albúmina.
Los fibratos
son metabolizados por la isoenzima microsomal CYP 3A4. El ácido
fenofíbrico se conjuga principalmente con ácido glucurónico.
Aproximadamente el 60% de la dosis se excreta en la orina, y el 25% se
excreta en las heces. La semi-vida de eliminación del fenofibrato
es de 20 horas en pacientes con función renal normal. La disfunción
renal (aclaramiento de creatinina <50 ml / min) se reduce el aclaramiento
del ácido fenofíbrico. La vida media de eliminación
se prolonga considerablemente en la insuficiencia renal (> 120 horas)
con una acumulación significativa del fármaco. Sin embargo,
en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina
de 50 a 90 ml / min), el aclaramiento oral y el volumen oral de distribución
del ácido fenofíbrico se incrementan en comparación
con los adultos sanos (2,1 L / hy 95 L versus 1,1 L / h y 30 L, respectivamente).
Los metabolitos
del fenofibrato no son hemodializables.
La farmacocinética
de fenofibrato no se ha determinado en pacientes con insuficiencia hepática.
En voluntarios de edad avanzada (77-87 años), el aclaramiento oral
de ácido fenofíbrico después de una dosis oral única
de fenofibrato fue de 1,2 l / h, lo que se compara con 1.1 L / h en los
adultos jóvenes.
Toxicidad:
se han realizados estudios de carcinogenicidad en ratas con el fenofibrato.
En el primer estudio de 24 meses, las ratas Wistar fueron tratadas con
fenofibrato a las dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente
0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH).
Con la dosis de 200 mg/kg/día ( 6 veces la DMRH) la incidencia
de carcinomas de hígado fue significativamente mayor en ambos sexos.
Se observó un aumento estadísticamente significativo de
carcinomas pancreáticos en los machos a 1 y 6 veces la MRHD. También
se observó un aumento de los adenomas pancreáticos y tumores
benignos de células intersticiales testiculares con 6 veces la
MRHD en los machos.
En un segundo
estudio de carcinogenicidad en ratas de 24 meses en una cepa diferente
de ratas (Sprague-Dawley), las dosis de 10 y 60 mg/kg/día (0,3
y 2 veces la MRHD) produjeron un aumento significativo en la incidencia
de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y el aumento de
los tumores testiculares de células intersticiales en machos con
2 veces la dosis máxima humana recomendada.
Un estudio
de carcinogenicidad 117-semanas se llevó a cabo en ratas comparando
tres fármacos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg /día (0,3 y 2 veces
la MRHD), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis humana),
y gemfibrozilo (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis humana). El fenofibrato
aumentó el número de adenomas acinares pancreáticos
en ambos sexos. El clofibrato aumentó los carcinomas hepatocelulares
y adenomas acinares pancreáticos en los machos y nódulos
neoplásicos hepáticos en las hembras. Por su parte, el gemfibrozilo
aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos
en los machos y las hembras, mientras que los tres fármacos aumentaron
los tumores de células intersticiales testiculares en los machos.
En un estudio
de 21 meses en ratones CF-1, fenofibrato 10, 45, y 200 mg/kg/día
(aproximadamente 0,2, 1, y 3 veces la dosis máxima humana) aumentó
significativamente el número de carcinomas hepáticos en
ambos sexos con 3 veces la MRHD. En un segundo estudio de 18 meses en
el 10, 60 y 200 mg/kg/día, fenofibrato aumentó significativamente
los carcinomas hepáticos en ratones macho y adenomas hepáticos
en ratones hembra con 3 veces la dosis máxima humana recomendada.
Los estudios
de microscopía electrónica han demostrado la proliferación
de peroxisomas tras la administración a la rata fenofibrato. No
se ha realizado un estudio adecuado para la prueba de la proliferación
de peroxisoma en los seres humanos, pero se han observado cambios en la
morfología y el número de peroxisomas en los seres humanos
después del tratamiento con otros miembros de la clase de fibratos
cuando se compararon las biopsias hepáticas antes y después
del tratamiento en el mismo individuo.
El fenofibrato
se ha demostrado que estar desprovisto de potencial mutagénico
en las siguientes pruebas: de Ames, linfoma de ratón, aberraciones
cromosómicas y síntesis de ADN no programada en hepatocitos
primarios de rata.
En los estudios
de fertilidad las ratas recibieron dosis dietéticas orales de fenofibrato,
los machos recibieron 61 días antes del apareamiento y las hembras
15 días antes del apareamiento y durante el destete. No se observó
en ningún efecto adverso sobre la fertilidad con dosis de hasta
300 mg/kg/día (~ 10 veces la DMRH)
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Como
adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia o
hipertrigliceridemia: 
