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DESCRIPCION La felodipina es un antagonista del canal del calcio oral utilizado en el tratamiento de la hipertensión. Es un miembro de la clase de las dihidropiridinas y es un potente vasodilatador periférico similar a la nifedipina, isradipina, y amlodipino. La felodipina tiene una mayor selectividad hacia el músculo liso vascular en relación con el músculo del miocardio que la nifedipina. Mecanismo de acción: al igual que otros antagonistas de los canales de calcio, la felodipina inhibe la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células musculares lisas de miocardio y vasculares. Los niveles de calcio en suero se mantienen sin cambios. La felodipine inhibe esta entrada posiblemente por deformar el canal, por la inhibición de los mecanismos del transporte de iones, y/o por nterferir con la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. La disminución resultante en el calcio intracelular inhibe los procesos de contracción de las células musculares lisas, lo que resulta en la dilatación de las arterias coronarias y sistémicas. Estos efectos provocan un aumento de la entrega de oxígeno al tejido miocárdico, una disminución de la resistencia periférica total, una disminución de la presión arterial sistémica, y una disminución de la poscarga. La felodipine tiene ningún efecto sobre la conducción auriculoventricular (AV) o del nódulo sinusal. Rara vez se observan clínicamente efectos inotrópicos negativos, presumiblemente debido a un aumento reflejo de la frecuencia cardiaca en respuesta a la actividad vasodilatadora de felodipina. El tratamento con felodipina generalmente no afecta los parámetros cardiovasculares en pacientes con función ventricular normal, pero los pacientes con disminución de la función ventricular izquierda pueden experimentar un aumento en la fracción de eyección y una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. La poscarga reducida y la tensión reducida de la pared del miocardio puede conducir a la reducción de la demanda de oxígeno del miocardio, lo que representa un beneficio de la felodipina y otras dihidropiridinas en el tratamiento de la angina de pecho. La felodipina provoca la vasodilatación en la vasculatura coronaria, esquelético, y cerebral. Farmacocinética: la felodipina se absorbe rápidamente después de una dosis oral, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso, lo que resulta en una biodisponibilidad de aproximadamente el 13-16%. Los niveles séricos máximos de felodipina se producen 2.5-5 horas después de la administración. La comida aumenta la biodisponibilidad de la felodipina: cuando se administra ya sea con una comida alta en grasa o una dieta de hidratos de carbono, la Cmax se incrementa en aproximadamente un 60 por ciento, sin cambios en el AUC es sin cambios. La administración después de una comida ligera no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de la felodipina. La biodisponibilidad de la felodipina se incrementa aproximadamente 2 veces cuando se toma con jugo de toronja. La aparición de la acción de la felodipina se produce dentro de 2-5 horas. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (99%). No se sabe si el fármaco se distribuye en la leche materna humana. El metabolismo hepático de felodipina es completo y da lugar a compuestos inactivos que se excretan en la orina (70%) y las heces (10%). Menos de 1% de la felodipina se elimina por vía renal. La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 11 a 16 horas, y la duración de la acción permite la dosificación una vez al día. La eliminación de la felodipina está significativamente alterada en la enfermedad hepática y el envejecimiento, pero no en la insuficiencia renal o hemodiálisis. En pacientes con enfermedad hepática, el aclaramiento de felodipina se reduce a aproximadamente el 60% del observado en sujetos jóvenes normales. Las concentraciones plasmáticas de felodipina, después de una sola dosis y en estado estable, aumentan con la edad. El aclaramiento medio de la felodipina en hipertensos de edad avanzada (edad media 74) es de aproximadamente el 45% del de los voluntarios jóvenes (edad media 26). En estado de equilibrio, el AUC medio para los pacientes jóvenes es del 39 por ciento el de las personas mayores. La insuficiencia renal no altera las concentraciones de felodipina, como este fármaco muestra una alta unión a las proteínas no es probable que se elimine significativamente por hemodiálisis. Toxicidad: en un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas alimentadas con felodipina en dosis de 7.7, 23.1 o 69.3 mg/kg/día (hasta 61 veces la dosis máxima recomendada en humanos) se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de las células intersticiales de los testículos (tumores de células de Leydig) en las ratas macho tratadas. Estos tumores no se observaron en un estudio similar en ratones con dosis de hasta 138.6 mg/kg/día (61 veces la dosis máxima recomendada en humanos. La felodipina, a las dosis empleadas en el estudio de 2 años en ratas, reduce la testosterona testicular y produce un aumento correspondiente de la hormona luteinizante en suero en ratas. El desarrollo de tumores de células de Leydig es posiblemente secundaria a estos efectos hormonales que no han sido observadas en el hombre. En este mismo estudio en ratas se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de hiperplasia focal de células escamosas en comparación con el control en el esófago de ratas macho y hembra en todos los grupos de dosis. No se observaron otras molestias esofágicas relacionadas con el fármaco ni patología gástrica en las ratas o con la administración crónica en ratones y perros. Esta última especie, como el hombre, no tiene una estructura anatómica similar a la ranura del esófago. La felodipina no fue carcinogénica cuando se administró con el alimento a ratones en dosis de hasta 138.6 mg/kg/día (61 veces la dosis máxima recomendada en humanos) por períodos de hasta 80 semanas en los machos y 99 semanas en las hembras. La felodipina no muestra ninguna actividad mutagénica in vitro en la prueba de mutagenicidad microbiana de Ames o en el ensayo de mutación anterógrada de linfoma de ratón. No fue visto potencial clastogénico in vivo en el ensayo de micronúcleos en el ratón a dosis orales de hasta 2500 mg/kg o in vitro en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Un estudio de fertilidad en el que ratas macho y hembra se administraron dosis de 3,8, 9,6 o 26,9 mg/kg/día (hasta 24 veces la dosis máxima recomendada en humanos) no mostró efectos significativos de la felodipina en el rendimiento de la reproducción.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
Administración oral:
Límites máximos de dosis:
Pacientes con insuficiencia hepática: Reducir la dosis inicial a 2,5 mg PO una vez al día; esta dosis puede aumentarse con precaución en función de la respuesta clínica. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. La hemodiálisis intermitente: la felodipina se une extensamente a las proteínas plasmáticas y no es probable que se elimine significativamente por hemodiálisis.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La felodipina está estructuralmente relacionada con nifedipina y está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a las dihidropiridinas. La felodipina disminuye la resistencia periférica y puede empeorar la hipotensión, y por tanto, no debe utilizarse en pacientes con presión arterial sistólica de menos de 90 mm Hg (es decir, hipotensión severa). La felodipina se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión leve o moderada. La presión arterial debe ser monitoreada cuidadosamente en todos los pacientes tratados este fármaco. La razón riesgo-beneficio debe evaluarse al considerar el uso de felodipina en pacientes con bradicardia, insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio con congestión pulmonar, o shock cardiogénico debido a que los efectos inotrópicos de la droga pueden empeorar estas condiciones. La felodipina también puede causar taquicardia refleja que en individuos susceptibles (por ejemplo, en enfermedad obstructiva grave de la arteria coronaria) y podría precipitar o empeorar la angina de pecho o enfermedad isquémica del corazón. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar el empeoramiento de la angina de pecho cuando se inicia la terapia de felodipina. La felodipina se debe utilizar con precaución en pacientes con estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica. La felodipine está relativamente contraindicado en pacientes con estenosis aórtica avanzada ya que el medicamento puede empeorar el gradiente de presión de la válvula anormal asociado con esta condición. La disfunción hepática puede reducir el aclaramiento de felodipina en aproximadamente un 60%. La felodipina debe utilizarse con precaución o en dosis bajas en pacientes con enfermedad hepática. La innsuficiencia renal no altera las concentraciones de felodipina, pero puede ocurrir una acumulación de metabolitos inactivos. Los ancianos pueden experimentar un aclaramiento diferido de la felodipina y pueden estar en mayor riesgo de acumulación y toxicidad. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a la dosis usual de felodipina y requieren una reducción de la dosis.
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Los efectos de la felodipina durante el embarazo no se han estudiado adecuadamente en humanos, si bien se se han producido anomalías fetales en los modelos animales. La felodipina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se sabe si la felodipina administrada en monoterapia se excreta en la leche humana; Sin embargo, los estudios de la combinación de enalapril y felodipina en ratas indican que la felodipina se concentra en la leche a un nivel de casi diez veces la que se encuentra en el plasma. Se recomienda precaución al administrar felodipina a una mujer que está amamantando a su bebé.
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INTERACCIONES Aunque algunos informes señalan que la felopidina no tiene ningún efecto sobre la digoxina, es prudente monitorear los niveles plasmáticos de digoxina cuando felodipina se administra a pacientes que reciben digoxina. Se han reportado aumentos transitorios en las concentraciones séricas de digoxina con la administración concomitante de felodipina. Este efecto se cree que es debido a una disminución del aclaramiento renal y no renal de la digoxina inducida por la felodipina. Cuando se administró de forma concomitante con comprimidos de felodipina de liberación prolongada, la farmacocinética de la digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca no se modificó significativamente. La adición de digoxina a la felodipina puede tener importancia clínica en los pacientes con concentraciones séricas de digoxina que están en la parte alta del rango terapéutico. La felodipina puede tener efectos hipotensores aditivos con otros agentes antihipertensivos, incluyendo los diuréticos. Este efecto aditivo puede ser deseable, pero el paciente debe ser vigilado cuidadosamente y la dosis debe ser ajustada en base a la respuesta clínica. El uso concomitante de bloqueadores de los canales de calcio y los beta-bloqueantes puede reducir la angina y mejorar la tolerancia al ejercicio. Cuando estos medicamentos se administran juntos, sin embargo, se pueden producir hipotensión y un deterioro de la función cardiaca especialmente en pacientes con disfunción ventricular izquierda, arritmias cardíacas, o estenosis aórtica. La felodipina ha demostrado aumentar el área bajo la curva (AUC) y la Cmáx en un 31 y 38 por ciento, lrespectivamente del metoprolol. En ensayos clínicos controlados, sin embargo, los beta-bloqueantes como el metoprolol se administraron simultáneamente con felodipina y fueron bien tolerados. La administración de cimetidina puede inhibir el sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P-450, aumentando de este modo los niveles plasmáticos de felodipina. Además, los aumentos en el pH pueden aumentar la biodisponibilidad de las dihidropiridinas incluyendo la felodipinao. En sujetos sanos, los estudios farmacocinéticos mostraron un aumento de aproximadamente 50 por ciento en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC), así como la Cmax de la felodipina cuando se administró de forma concomitante con la cimetidina. Se prevé que esta misma interacción, clínicamente significativa, pueda ocurrir en algunos pacientes hipertensos. La dosis de felodipina debería reducirse en consecuencia. El metabolismo de los antagonistas del calcio no parece ser afectado por la famotidina o la ranitidina. En un pequeño número de pacientes epilépticos tratados con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, elárea bajo la curva y las concentraciones plasmáticas de felodipina fueron significativamente más bajos que en los controles no epilépticas. La carbamazepina, el fenobarbital (o primidona), la fenitoína y la fosfenitoína pueden aumentar significativamente el metabolismo hepático de felodipina. Pueden ser necesarias dosis más altas de felodipina en pacientes epilépticos que reciban cualquiera de estos anticonvulsivos. Aunque no se dispone de datos, es probable que felodipina puede verse afectada por otros inductores de enzimas hepáticas, tales como rifabutina o rifampicina. Los médicos deben ser conscientes de que son posibles interacciones de los alimentos con algunos bloqueadores de canales de calcio. El zumo de pomelo contiene un compuesto desconocido que puede inhibir el citocromo P-450 isoenzimas en la pared intestinal. Los escasos datos disponibles indican que el jugo de pomelo puede aumentar las concentraciones séricas y AUC de amlodipina, felodipina, nifedipina, nimodipina y verapamilo. Pese al aumento de las concentraciones séricas, no siempre ocurren secuelas clínicas. No se ha comprobado ningún efecto significativo sobre el diltiazem. Los datos preclínicos sugieren que los bloqueadores de los canales de calcio podrían disminuir la eficacia del porfímero o la terapia fotodinámica con verteporfina. El espino blancoa, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El espino usado en combinación con agentes antihipertensivos puede dar lugar a reducciones adicionales de la presión sanguínea en algunas personas. Los pacientes que consuman el espino concurrentemente con medicamentos antihipertensivos deberán someterse a controles periódicos de la presión arterial. La pioglitazona se metaboliza parcialmente por el citocromo P450 isoforma CYP3A4. La pioglitazona puede reducir la biodisponibilidad de fármacos (por ejemplo, la felodipina) metabolizados por el CYP3A4 mediante la inducción de la enzima. La administración conjunta de pioglitazona y felodipina no se ha estudiado. Los fármacos que teóricamente puede disminuir el aclaramiento de felodipina a través de la inhibición del metabolismo de CYP3A4 incluyen: amiodarona, claritromicina, dalfopristina; quinupristina, delavirdina, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, saquinavir, y sertralina. La ciclosporina puede inhibir competitivamente el metabolismo de primer paso de la felodipina por el citocromo P450 3A4 en la pared intestinal, lo que resulta en un aumento de la biodisponibilidad de la misma. La administración concomitante de ciclosporina y felodipina aumenta significativamente la concentración plasmática pico de felodipina (151%) y el AUC (58%). La combinación resulta en una mayor disminución de la presión arterial diastólica media durante 24 horas que cuando se administra cualquier fármaco solo. Los pacientes deben evitar tomar felodipina con ciclosporina o, al menos las dosis deben ser separadas por al menos dos horas. Los pacientes que reciben ciclosporina deben ser monitoreados por el riesgo potencial de efectos felodipina adversos relacionados con la dosis (por ejemplo, enrojecimiento, edema). La amlodipina tiene menos metabolismo de primer paso y puede ser menos afectada por la ciclosporina. El AUC de felodipina se redujo en un 28% durante la administración repetida con oxcarbazepina. Esta interacción se puede anticipar porque felodipina se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 que es inducida por oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD.
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REACCIONES ADVERSAS La mayoría de los efectos adversos reportados durante la administración felodipina se deben a las acciones vasodilatadoras de la droga e incluyen mareos, sofocos, hipotensión, mareo, edema periférico, taquicardia sinusal, síncope y debilidad. El dolor de cabeza es mas frecuente durante el tratamiento con isradipina, felodipina, y nifedipina que con otros bloqueadores de los canales de calcio. Otros efectos adversos adicionales, notificados con menos frecuencia durante la administración felodipina incluyen artralgias, astenia, estreñimiento, tos, diarrea, disnea, ginecomastia, calambres musculares, problemas músculo-esqueléticos, náuseas/vómitos, parestesias, pirosis (acidez estomacal), trastornos del sueño, trastornos de la visión, y sibilancias. También han sido reportados diificultad para respirar, congestión en el pecho, angina de pecho, escalofríos, y disfunción sexual. El edema periférico inducido por la felodipina puede producirse durante el tratamiento, pero probablemente está relacionada con la vasodilatación de las arteriolas en lugar de a la disfunción ventricular izquierda. La disfunción sexual incluyendo impotencia ha sido reportado ocasionalmente con bloqueadores de los canales de calcio.
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PRESENTACION Felodipine Plendil® comp. 2.5, 5 y 10 mg.
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 22 de Julio de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento
de la hipertensión: 
