DESCRIPCION
El entecavir es un antivíríco nucleósido análogo de la guanosina, inhibidor de la transcriptasa inversa utilizado en el tratamiento de la hepatitis B.
Mecanismo de acción: el entecavir, un análogo del nucleósido de guanosina con actividad contra la transcriptasa reversa del VHB (rtelVHB), se fosforila eficientemente a la forma activa trifosfato, que tiene una vida media intracelular de 15 horas. Por competencia con el sustrato natural trifosfato de desoxiguanosina, el entecavir trifosfato inhibe funcionalmente todas las actividades de la transcriptasa reversa del VHB: (1) inicio de las bases de imprimación, (2) transcripción reversa de la hebra negativa de ARN mensajero pregenomico y (3) síntesis de la cadena positiva de ADN del VHB. El entecavir trifosfato es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß y y de la polimerasa del DNA celular y del DNA mitocondrial y con valores de Ki que van desde 18 a < 160 µm.
Actividad antiviral: el entecavir inhibela la síntesis del DNA de VHB (reducción del 50% , EC50) a una concentración de 0.004 µm en células HepG2 humanas transfectadas con el VHB salvaje . El valor medio CE50 del entecavir contra el VHB resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204V) es 0.026 µm (µm rango 0.010-0.059).
La coadministración de inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa de los lanucleótidosVIH (NRTI) con entecavir es poco probable que reduzca la eficacia antiviral del entecavir contra el VHB o de estos agentes contra el VIH. En ensayos de combinaciones en cultivos celulares "in vitro" del VHB, con abacavir y didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir y zidovudina. estos no fueron antagónicos a la actividad anti-VHB del entecavir en un amplio rango de concentraciones. Tampoco se observó en ensayos antivirales de VIH, antagonismo del entecavir con la actividad anti-VIH de estos seis NRTIs o de emtricitabina a concentraciones superiores a 100 veces la Cmax de la dosis de 1 mg de entecavir.
Farmacocinética: el entecavir se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 0,5 - 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. Basándose en la excreción urinaria del fármaco inalterado se ha estimado que la biodisponibilidad es al menos un 70%. Se observa un incremento proporcional a la dosis en los valores de Cmáx y AUC tras la administración repetida de dosis en el rango 0,1 - 1 mg. El estado estacionario se alcanza a los 6 - 10 días con la administración una vez al día y una acumulación aproximada al doble. Los valores de Cmáx y Cmín en el estado estacionario para la dosis de 0.5 mg son 4.2 y 0.3 ng/ml, respectivamente y para la dosis de 1 mg son de n 8.2 y 0.5 ng/ml, respectivamente. Los comprimidos y la solución oral demostraron su bioequivalencia en voluntarios sanos; por consiguiente, ambas formas farmacéuticas pueden usarse indistintamente
La administración de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar rica en grasas (945 kcal, 54,6 g de grasas) o una comida ligera (379 kcal, 8,2 g de grasas) dio lugar a un retraso mínimo en la absorción (1 - 1,5 horas con alimentos frente a 0,75 horas en ayunas), un descenso en la Cmáx de 44 - 46% y un descenso en el AUC del 18 - 20%. La disminución de Cmáx y AUC cuando el medicamento se administra con alimentos no se consideró clínicamente relevante en el caso de pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos, pero podría afectar a la eficacia en pacientes refractarios a lamivudina
El volumen de distribución estimado para el entecavir excede al agua corporal total. La unión a proteínas séricas humanas in vitro es + 13%.
El entecavir no actúa como sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. Tras la administración de entecavir marcado con C14, no se observaron metabolitos oxidativos o acetilados pero sí cantidades menores de los metabolitos conjugados secundarios, glucuronidados y sulfatados.
El entecavir se elimina predominantemente por el riñón con una recuperación del fármaco inalterado en orina que en estado de equilibrio alcanza aproximadamente el 75% de la dosis. El aclaramiento renal es independiente de la dosis y oscila entre 360 - 471 ml/min, lo que sugiere que el entecavir experimenta una filtración glomerular y secreción tubular neta. Después de alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas de entecavir descendieron de manera biexponencial con una semivida de eliminación terminal de + 128 - 149 horas. El índice de acumulación de fármaco observado es + 2 veces con administración única diaria, lo que sugiere una semivida de acumulación efectiva de alrededor de 24 horas.
Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal.
Insuficiencia renal: el aclaramiento de entecavir disminuye al disminuir el aclaramiento de creatinina. Un periodo de hemodiálisis de 4 horas eliminó + 13% de la dosis, mientras que con la diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) se eliminó un 0,3%.
Toxicidad: En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en perros, se observó inflamación perivascular reversible en el sistema nervioso central, para la cual se estableció que las dosis sin efecto correspondían a exposiciones 19 y 10 veces mayores que las alcanzadas en humanos (con 0,5 y 1 mg respectivamente). Esta forma de toxicidad no se observó en estudios de dosis repetidas en otras especies, incluidos los monos, a los que se administró entecavir diariamente durante 1 año con exposiciones = 100 veces las alcanzadas en humanos.
En los estudios de toxicidad en la reproducción en los cuales se administró entecavir a animales durante períodos de hasta 4 semanas, no hubo indicios de alteración de la fertilidad en ratas macho o hembra con altas exposiciones. Se observaron cambios testiculares (degeneración de los túbulos seminíferos) en los estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros con exposiciones = 26 veces las alcanzadas en humanos. No se observaron cambios testiculares evidentes en un estudio a 1 año en monos.
En ratas y conejos gestantes a las que se administró entecavir, no se observó embriotoxicidad ni efectos sobre las madres con exposiciones = 21 veces las alcanzadas en humanos. En ratas sometidas a exposiciones elevadas, se observó toxicidad maternal, toxicidad embriofetal (resorciones), reducción del peso fetal, malformaciones vertebrales y de la cola, osificación reducida (vértebras, esternón y falanges) y aparición de vértebras lumbares y costillas adicionales. En conejos sometidos a exposiciones elevadas, se observó toxicidad embriofetal (resorciones), osificación reducida (hioides) y un aumento de la incidencia de la 13ª costilla.
En un estudio de toxicidad peri-postnatal en ratas, no se observaron efectos adversos para la progenie.
En un estudio independiente en el cual se administró entecavir a ratas preñadas lactantes a dosis de 10 mg/kg, se observó la exposición fetal a entecavir y a excreción de entecavir a la leche.
En crías de rata a las que se les administró entecavir del día 4 al 80 post-natal, se observó una respuesta de sobresalto acústico moderadamente reducida durante el periodo de recuperación (día 110 a 114 post-natal) pero no durante el periodo de dosificación a valores de AUC = 92 veces la dosis de 0,5 mg en humanos o la dosis pediátrica equivalente. Dado el margen de exposición, este hallazgo se considera de improbable significado clínico.
No se observaron indicios de genotoxicidad en ninguno de los siguientes estudios: test de Ames de mutagenicidad microbiana, mutagenicidad en células de mamífero, y transformación en células embrionarias de hámster sirio. Los tests de micronúcleos y reparación de ADN en ratas también fueron negativos. El entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos a concentraciones considerablemente más elevadas que las que se alcanzan en su uso clínico.
En los estudios de carcinogenicidad de dos años en ratones macho, se observaron aumentos en la incidencia de tumores pulmonares con exposiciones = 4 veces las alcanzadas en humanos con 0,5 mg y = 2 veces con 1 mg. El desarrollo de tumores estuvo precedido por la proliferación de neumocitos en el pulmón, lo que no se observó en ratas, perros o monos, indicando que el evento clave en la patogenia de los tumores pulmonares observados en los ratones es probablemente específico de la especie. Se observó una mayor incidencia de otros tipos de tumores, entre ellos gliomas cerebrales en ratas macho/hembras, carcinomas hepáticos en ratones macho, tumores vasculares benignos en ratones hembra y adenomas y carcinomas hepáticos en ratas hembra solamente con exposiciones elevadas. Sin embargo, los niveles sin efecto no pudieron ser establecidos con precisión. No se conoce el valor predictivo de estas observaciones para su extrapolación a humanos.
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