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DESCRIPCION
La encainida
(en forma de clorhidrato) es un fármaco antiarrítmico
activo por vía oral.
Mecanismo
de acción: los efectos antiarrítmicos de la encainida
son el resultado de su capacidad para reducir la velocidad de conducción,
reduciendo la respuesta de la membrana, inhibir el automatismo, y aumentar
la razón entre el período refractario efectivo y la duración
potencial de acción. La encainida produce un efecto diferencial
mayor en la zona isquémica, en comparación con las células
normales en el miocardio. Esto podría resultar en la eliminación
de la disparidad en las propiedades electrofisiológicas entre
estas dos zona, eliminando las vías de conducción del
impulso anormal, y el desarrollo de las corrientes y/o de los sitios
de generación de impulsos anormales.
La encainida
es un agente antiarrítmico de clase IC, es decir, es un bloqueante
del canal de sodio en las fibras de Purkinje y del miocardio.
En las
células de Purkinje y de miocardio aislados su perfil electrofisiológico
se caracteriza por una ralentización dosis-dependiente de la
despolarización de la fase 0 y un efectgo mínimo sobre
la duración potencial de acción o la repolarización.
Este perfil difiere de la de los fármacos de la clase IA (por
ejemplo, quinidina, disopiramida, procainamida) que ralentizan la fase
0 de despolarización y prolongan la duración potencial
de acción o de los agentes de Clase IB (por ejemplo, lidocaína,
tocainida y mexiletina) que ralentizan la fase 0 de despolarización
sólo ligeramente y acortan la duración potencial de acción.
En el
animal intacto y el hombre, los efectos electrofisiológicos de
encainida son el resultado no sólo del fármaco intacto,
, sino también de dos metabolitos, así, cada uno de los
cuales está presente en la mayoría de los pacientes (más
del 90%) a niveles terapéuticamente activos. La encainide y sus
metabolitos producen una disminución relacionada con la dosis
en la conducción intracardíaca en todas las partes del
corazón, con enlentecimiento de la conducción en el nodo
AV y el sistema His-Purkinje y un aumento en la refractariedad de la
aurícula y del ventrículo.
Se han
realizado estudios sobre los efectos hemodinámicos originado
por la encainida oral, utilizando mediciones invasivas y no invasivas
de la función cardíaca. La encainida no tuvo efectos sobre
las mediciones de la función cardiaca, tales como el índice
de volumen cardíaco o volumen latido, presión capilar
pulmonar o presión arterial periférica en reposo o durante
el ejercicio. En los estudios no invasivos que incluían tanto
a los pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes
con función ventricular izquierda (New York Heart Association
Clase III y IV) no hubo efectos perjudiciales sobre la fracción
de eyección aguda o después de más de 12 meses
de tratamiento en algunos casos. Las dosis de 75 a 300 mg / día
encainida que redujeron la incidencia de complejos ventriculares prematuros
por lo menos el 80%, no afectó negativamente a la tolerancia
al ejercicio, y fueron bien toleradas clínicamente por pacientes
con función ventricular izquierda notablemente alterada. Sin
embargo, en algunos casos, la insuficiencia cardíaca congestiva
empeoró aparentemente durante el tratamiento con encainida.
Farmacocinética:
la absorción de encainida después de la administración
oral es casi completa obteniéndose los niveles plasmáticos
máximos 30 a 90 minutos después de la dosificación.
Se conocen dos grandes patrones genéticamente determinadas para
el metabolismo de la encainida. En más del 90% de los pacientes
el fármaco se metaboliza rápida y extensamente con una
semi-vida de eliminación de 1 a 2 horas. Estos pacientes convierten
la encainida a dos metabolitos activos, O-demetilencainida (ODE) y 3-metoxi-O-demetilencainida
(MODE), que son más activos que la encainida en sí misma.
Estos metabolitos se eliminan más lentamente que encainida, con
una semi-vida media de 3 a 4 horas para ODE y 6-12 horas para MODE.
Una dosis radiomarcada de encainida se excreta en cantidades aproximadamente
iguales en la orina y las heces. Un principal metabolito urinario es
ODE, con menores cantidades de encainida y MODE presentes.
En menos
de 10% de los pacientes, el metabolismo de encainida es más lento
y la semi-vida de eliminación encainida estimada es de 6 a 11
horas. El metabolismo lento de encainida se asocia con una disminución
de la capacidad para metabolizar debrisoquína. En estos pacientes,
la excreción renal de la encainida es la víaa principal
de eliminación y poco o nada de MODE y sólo pequeñas
cantidades de ODE están presentes en su plasma.
A pesar
de las diferencias en la farmacogenética, en todos los pacientes
se requieren de 3 a 5 días de administración para lograr
condiciones de estabilidad. Con base en la experiencia y farmacocinéticas
consideraciones clínicas, el régimen de dosificación
recomendado s apropiado para todos los pacientes, independientemente
de su capacidad genética para metabolizar el fármaco.
La rncainida,
y su metabolito ODE siguen farmacocinética no lineal, aunque
ODE y MODE difieren de linealidad sólo en una pequeña
medida. La absorción de la encainida es retardada por la comida,
pero la biodispo-nibilidad global no se ve alterada. La farmacocinética
de la encainida no se altera con la edad y no es diferente entre hombres
y mujeres.
El aclaramiento
de la encainida y su a conversión a metabolitos activos se reduce
en pacientes con enfermedad hepática, pero las concentraciones
séricas de ODE y de MODE son similares a los de los pacientes
normales. No hay suficiente experiencia para estar seguro acerca de
la necesidad de una alteración en la dosis normal y/o el intervalo
de dosificación cuando la encainiida se administra a pacientes
con enfermedad hepática, pero es prudente aumentar las dosis
con precaución.
El aclaramiento
de encainida se reduce, y los niveles plasmáticos de los metabolitos
activos ODE y MODE aumentan en pacientes con insuficiencia renal significativa
y la dosis debe ser reducida en estos pacientes.
La encainiday
ODE se unen a un grado moderado a las proteínas plasmáticas
(75% -85%), mientras que la unión de MODO, es de alrededor del
92%,
Toxicidad:
Los estudios de carcinogenicidad se han realizado por vía oral
en ratas y ratones a dosis de hasta 30 mg/kg/día y 135 mg/kg/día,
respectivamente. No se observó un aumento asociado al fármaco
en la incidencia de tumores.
Las pruebas
de mutagenicidad en bacterias y mamíferos con encainida han sido
negativas.
No hay
disminución de la fertilidad en ratas con dosis orales de hasta
14 mg/kg/día. La fertilidad se redujo cuando las ratas machos
y hembras recibieron dosis orales de 28 mg/kg/día (aproximadamente
13 veces la dosis humana) antes del apareamiento, pero no hubo reducción
con el tratamiento por separado a la misma dosis en cada sexo.
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Tratamiento
de las arritmias ventriculares documentadas, tales como taquicardia
ventricular sostenida que, a juicio del médico, son potencialmente
mortales:
La
encainida se incluyó en el estudio CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression
Trial) un estudio clínico, a largo plazo, multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego en pacientes con arritmias ventriculares asintomáticas
que tuvieron un infarto de miocardio más de seis días,
pero menos de dos años antes. Se observó un exceso de
mortalidad o de tasa de paros cardíacos no fatales en los pacientes
tratados con encainida en comparación con la observada en los
pacientes asignados a un grupo tratado con placebo emparejado cuidadosamente.
Esta tasa fue de 40/415 (9,6%) para la encainida y 15/416 (3,6%) para
el placebo . La duración media del tratamiento con encainida
en este estudio fue de diez meses.
