DESCRIPCION

La empagliflozina es un inhibidor selectivo y reversible del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2). Al inhibir la resorción de la glucosa, reduce la hiperglucemia post-prandial. Se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2 solo o en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina

Mecanismo de acción: el co-transportador 2 de sodio-glucosa es (SGLT2) es el transportador predominante responsable de la reabsorción de la glucosa a partir del filtrado glomerular, llevándola de nuevo a la circulación. La empagliflozina es un inhibidor de SGLT2, y por lo tanto reduce la reabsorción de la glucosa aumentan la cantidad de esta eliminada en la orina. La ación de empagliflozina es independiente de la función de las células beta pancreáticas y de la secreción de insulina y por tanto el riesgo de producir hipoglucemias es muy bajo. La excreción de glucosa en la orina entraña una pérdida de calorias, que se asocia con una pérdida de grasa corporal y una pérdida de peso.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumenta inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina, manteniendose durante las cuatro semanas de tratamiento. Las cantidades de glucosa eliminada oscilan entre 64 gramos/día después de la dosis de 10 mg y 78 mg/día después de la dosis de 25 mg de empagliflozina. En paralelo, el volumen de orina aumenta entre 135 ml y 341 ml por día. El aumento de la diuresis contribuye a una reducción moderada de la presión arterial

Farmacocinética: después de la administración oral de empagliflozina se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 1.5 horas. Seguidamente, las concentraciones plasmáticas disminuyen de una manera bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal de relativamente lenta. En el estado estacionario el AUC y la Cmax plasmáticas fueron 1.870 nmol * h/L y 259 nmol/L, respectivamente, con 10 mg/dia de empagliflozina y 4.740 nmol*h/ L y 687 nmol/L, respectivamente, con 25 mg/dia. Los parámetros farmacocinéticos después de una dosis única y en el estado estacionario fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.

La administración de 25 mg empagliflozin después de la ingesta de una comida rica en grasas y alta en calorías ocasiona una reducción del AUC de aproximadamente un 16% y la C_max disminuyó en aproximadamente un 37%. Estos efectos no son clínicamente relevantes y, por tanto,la empagliflozin puede administrarse con o sin alimentos.

El volumen de distribución aparente en el estado estacionario se estimó en 73,8 L. Tras la administración de una dosis oral de [¹⁴C] -empagliflozina en solución oral a sujetos sanos, la partición en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36,8% y la unión a proteínas plasmáticas fue del 86,2%.

No se detectaron metabolitos principales de empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (2-O-,-O-3, y 6-O-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos de 10% de total de material. Varios estudios in vitro sugieren que la principal vía del metabolismo de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, y UGT1A9

La semi-vida aparente de eliminación terminal de empagliflozina se estimó en 12,4 h y el aclaramiento aparente fue de 10,6 L/h. Después de la dosificación una vez al día, se observó una acumulación del 22%, , en el estado estacionario. Tras la administración de [¹⁴C] -empagliflozina en solución oral a sujetos sanos, aproximadamente el 95,6% de la radioactividad fue eliminada en las heces (41,2%) o la orina (54,4%). La mayoría de la radioactividad recuperada en las heces era fármaco origina alterar y aproximadamente la mitad de la radioactividad excretada en orina fue fármaco original sin alterar.

Los pacientes con insuficiencia renal leve (TFG: de 60 a menos de 90 ml / min/1,73 m²), moderada (TFG: de 30 a menos de 60 ml/min /1,73 m²) y grave (TFG: menos de 30 mL / min 1,73 m²) insuficiencia renal y pacientes con enfermedad renal terminal, el AUC de la empagliflozina aumentó en aproximadamente un 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en sujetos con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal terminal en comparación con pacientes con función renal normal. El aclaramiento de la empagliflozin disminuyó, aunque la fracción de empagliflozin que se excreta sin cambios en la orina y la excreción urinaria de glucosa, disminuyó con disminución de la TFG.

En sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa, según la clasificación de Child-Pugh, el AUC de empagliflozin aumentó en aproximadamente un 23%, 47% y 75%, y la Cmax aumentó en aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

Toxicidad: la carcinogénesis potencial de la empagliflozina se evaluó en estudios de 2 años realizados en ratones CD-1 y ratas Wistar. La empagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en las ratas hembra que recibieron dosis de 100, 300, o 700 mg/kg/día (hasta 72 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg). En las ratas macho, la incidencia de hemangiomas del nodo linfático mesentérico aumentó significativamente con dosis de 700 mg/kg/día o aproximadamente 42 veces la exposición de una dosis clínica 25 mg. La empagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones hembra con dosis de 100, 300, o 1.000 mg/kg/día (hasta 62 veces la exposición de una dosis clínica 25 mg). Se observaron adenomas y carcinomas tubulares renales en ratones machos con 1000 mg/kg/día, que es aproximadamente 45 veces la exposición de la dosis clínica máxima de 25 mg.

La empagliflozina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad bacteriana de Ames in vitro, en el ensayo in vitro en células de linfoma L5178Y tk +/- de ratón ensayo o en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas.

La empagliflozina no tuvo efectos sobre el apareamiento, la fertilidad o desarrollo embrionario temprano en ratas hembra o machos tratados hasta la dosis máxima de 700 mg/kg/día (aproximadamente 155 veces la dosis clínica de 25 mg en machos y hembras, respectivamente).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

La empagliflozina esta está indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en adultos monoterapia o en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionen un control glucémico adecuado

Monoterapia:

Administración oral:

• La dosis inicial recomendada es de 10 mg de empagliflozina una vez al dia. En los pacientes que toleran la empagliflozina 10 mg una vez al dia que tengan una TFGe > 45 ml/min/1,73 m² y necesiten un control glucemico mas estricto, la dosis puede aumentarse a 25 mg una vez al dia. La dosis maxima diaria es de 25 mg
  

En combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes (sulfonilureas, insulina):

Administración oral:

• Adultos: La dosis inicial recomendada es de 10 mg de empagliflozina una vez al dia. En los pacientes que toleran la empagliflozina 10 mg una vez al dia que tengan una TFGe > 45 ml/min/1,73 m² y necesiten un control glucemico mas estricto, la dosis puede aumentarse a 25 mg una vez al dia. En estos pacientes puede ser necesaria una reducción de las dosis de la sulfonilurea o de la insulina

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La empagliflozina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. La empagliflozina no se debe utilizar en los pacientes con diabetes tipo 1 o con cetoacidosis diabética.

El tratamiento con empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con una TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m² o un CrCl <60 ml/min. El tratamiento con empagliflozina debe interrumpirse cuando la TFGe se encuentre sistemáticamente por debajo de 45 ml/min/1,73 m² o el CrCl se encuentre sistemáticamente por debajo de 45 ml/min. La empagliflozina no es eficaz en los pacientes sometidos a diálisis.

Debido a su mecanismo de acción, fundamentalmente renal, se aconseja vigilar la función renal antes de iniciar un tratamiento con empagliflozina y a intervalos períodicos. Igualmente, si se añaden otros fármacos que puedan afectar la función renal, esta será adecuadamente monitorizada.

La caída de la volemia inducida por la diuresis osmótica que acompaña la glucosuria puede afectar el estado de hidratación, en particular en los pacientes de edad avanzada, con una disminución de la presión anterior. Se debe tener precaución en los pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la empagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o mayores. En el caso de enfermedades concomitantes que puedan conducir a una pérdida de líquidos (por ejemplo, diarrea), se recomienda una estrecha monitorización de la volemia y de los electrolitos.

El aumento de las concentraciones de glucosa en la orina puede favorecer las infecciones (cistitis, balanitis, pielonefritis, sepsis uretral, etc). En el caso de pacientes con infecciones complicadas del tracto urinario, debe valorarse la interrupción temporal del tratamiento con empagliflozina.

La empagliflozina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay datos sobre el uso de empagliflozina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales muestran que la empagliflozina atraviesa la placenta durante la última fase de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano. No obstante, los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el desarrollo posnatal. El uso de la empagliflozina no está recomendado durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

En animales la empagliflozina se excreta en la leche materna. Al no poder excluir un riesgo para los recién nacidos o los lactantes, se recomienda no utilizar empagliflozina durante la lactancia.

INTERACCIONES

La principal vía de metabolismo de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación por las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe, inactiva o induce las isoenzimas del citocromo P450, ni tampoco inhibe la UGT1A1. No son de esperar interacciones con fármacos que son sustratos de estas enzimas.

La empagliflozina es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores a las dosis terapéuticas. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de absorción humana OAT3, OATP1B1, y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2, pero no inhibe ninguno de estos transportadores de captación a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se prevé ningún efecto de la empagliflozina en los medicamentos administrados simultáneamente, que son sustratos de estos transportadores de absorción.

La farmacocinética de la empagliflozina no se alteró con la coadministración de metformina, glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, y torasemida en voluntarios sanos Los aumentos observados en el AUC de la empagliflozina siguientes a su coadministración con gemfibrozilo, rifampicina, o probenecid no fueron clínicamente relevantes.

En sujetos con función renal normal, la coadministración de empagliflozina con probenecid resultó en una disminución del 30% de la fracción de empagliflozina excretada en la orina sin ningún efecto sobrede la excreción urinaria de glucosa en las 24 horas. Se desconoce la relevancia de esta observación en los pacientes con insuficiencia renal.

La empagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y de los diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas que impliquen a las principales isoformas del CYP450 o a la UGT1A1 con empagliflozina y a los sustratos de estas enzimas administrados de forma conjunta

Los estudios realizados en voluntarios sanos sugieren que la empagliflozina no tiene ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la simvastatina, la warfarina, el ramipiril, la digoxina, los diuréticos y los anticonceptivos orales.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas producidas por la empagliflozina se han deducido de los estudios clínicos que incluyeron un total de 13.076 pacientes con diabetes tipo 2. de los cuales. 2.856 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 3.738 pacientes recibieron empagliflozina 25 mg durante al menos 24 semanas y 601 o 881 pacientes durante al menos 76 semanas, ya sea como monoterapia o en combinación con metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, inhibidores de la DPP-4 o insulina.

Las reacciones adversas, clasificadas por sistemas u órganos y frecuencias fueron

• Infecciones e infestaciones: frecuentes: moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales. Infección del tracto urinario
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: prurito (generalizado)
• Trastornos vasculares: poco frecuentes: Hipovolemia
• Trastornos renales y urinarios : frecuentes: aumento de la micción; poco frecuentes: disuria

La frecuencia de la hipoglucemia leve depende de los agentes añadidos a la empagliflozina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia leve fue similar para empagliflozina y placebo en monoterapia, tratamiento de adición a metformina y tratamiento de adición a pioglitazona con o sin metformina.

En cambio, se observó un aumento de la frecuencia cuando se administró como tratamiento de adición a metformina y una sulfonilurea y como tratamiento de adición a insulina con o sin metformina y con o sin sulfonilurea

No se observó ningún aumento en la hipoglucemia grave con el uso de empagliflozina en comparación con el placebo en monoterapia, tratamiento de adición a metformina, tratamiento de adición a metformina y una sulfonilurea, y tratamiento de adición a pioglitazona con o sin metformina.

El aumento de la micción se observó con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 3,4 %, empagliflozina 25 mg: 3,2 %) en comparación con placebo (1,0 %). El aumento de la micción fue principalmente de intensidad leve a moderada.

Se observó un aumento de la frecuencia cuando se administró como tratamiento de adición a la insulina con o sin metformina y con o sin una sulfonilurea

En caso de sobredosis, debe iniciarse un tratamiento adecuado al estado clínico del paciente (lavado gástrico y otras medidas de soporte). No se ha estudiado la eliminación de empagliflozina mediante hemodiálisis.

PRESENTACIÓN

JARDIANCE, comp 10 mg y 25 mg de Empagliflozina. Boehringer

REFERENCIAS

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