ELTROMBOPAG EN VADEMECUM IQB


	DESCRIPCION El eltrombopag es un estimulante de la producción de plaquetas utilizado en el tratamiento de la púrpura idiopática trombocitopénica en pacientes esplenitomizados refractarios a otros tratamientos. Mecanismo de acción: La trombopoyetina (TPO) es la principal citocina involucrada en la regulación de la megacariopoyesis y en la producción de plaquetas, y es un ligando endógeno para el receptor de trombopoyetina (RTPO). Eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del R-TPO humano e inicia las cascadas de señalización similares pero no idénticas a las de la trombopoyetina endógena (TPO), induciendo la proliferación y diferenciación de los megacariocitos desde las células progenitoras de la médula ósea. Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral de eltrombopag a adultos sanos y pacientes con púrpura idiopática trombocitopénica, el eltrombopag presenta unas concentraciones máximas en plasma a las 2-6 horas después de la administración. Su farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis estudiadas (30 a 75 mg). La administración de eltrombopag junto con antiácidos y otros productos que contienen cationes polivalentes como productos lácteos y suplementos minerales, reduce significativamente la absorción de eltrompag. Aunque no ha sido determinada, se estima que la biodisponibilidad absoluta de eltrombopag es de un 52% después de una dosis de 75 mg.
	El eltrombopag se une extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,9 %), predominantemente a la albúmina. Eltrombopag es un sustrato de BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), pero no es un sustrato para la P-glicoproteína o OATP1B1.
	Eltrombopag se metaboliza principalmente por hidrólisis, oxidación y conjugación con ácido glucurónico, glutation o cisteína. Cuando se administra el fármaco marcado con [14-C], el eltrombopag representa 64 % la radioactividad en el plasma. También se detectaron metabolitos menores debido a la glucuronidación y la oxidación. Los estudios in vitro sugieren que CYP1A2 y CYP2C8 son responsables del metabolismo oxidativo de eltrombopag. Las enzimas uridina difosfoglucuronil transferasa UGT1A1 y UGT1A3 son responsables de la glucuronidación y las bacterias en el tracto gastrointestinal bajo pueden ser responsables de su hidrólisis. La vía principal de eliminación de el eltrombopag es a través de las heces (59 %), con un 31 % de la dosis hallada en orina en forma de metabolitos. No se ha detectado en orina el compuesto principal inalterado. La cantidad de eltrombopag inalterado detectado en heces representa aproximadamente el 20 % de la dosis. La semivida de eliminación del eltrombopag en plasma es de aproximadamente 21-32 horas. Toxicidad: el eltrombopag no estimula la producción de plaquetas en ratones, ratas o perros debido a la especificidad del receptor humano de trombopoyetina. Por este motivo, los datos obtenidos en los estudios de toxicidad en estos animales solo representan parcialmente las reacciones adversas potenciales relacionadas con la farmacología de eltrombopag en humanos, incluyendo los estudios de reproducción y carcinogenicidad. En los estudios de toxicidad subaguda en el ratón y en la rata se observó toxicidad tubular renal con las dosis mas que produjeron la muerte de los animales. Esta toxicidad tubular también fue observada en un estudio de carcinogenicidad oral de 2 años en ratones, a las dosis de 25, 75 y 150 mg/kg/día. No se observaron efectos renales en ratas tras 28 semanas o en perros tras 52 semanas con dosis 2 y 4 veces respectivamente, las equivalentes a la exposición clínica en humanos. Se detectaron en roedores cataratas tras 6 semanas en ratones y tras 28 semanas en ratas de dosificación con dosis > 4 veces la de los humanos. No se han observado cataratas en perros tras 52 semanas con dosis 2 veces mayores que las equivalentes en el hombre. La degeneración y/o necrosis de los hepatocitos, a menudo acompañada de niveles aumentados de enzimas hepáticas en suero, fue observada en ratones, ratas y perros a dosis asociadas con morbilidad y mortalidad. Por el contrario no se observaron efectos hepáticos tras la administración crónica en ratas (28 semanas) o perros (52 semanas) con las dosis 4 o 2 veces respectivamente, las equivalentes en humanos. No hubo efectos notables en la masa eritrocitaria o en los recuentos de reticulocitos tras la administración de dosis durante 28 semanas en ratas, 52 semanas en perros y 2 años en ratones o ratas de las dosis máximas toleradas que fueron de 2 a 4 veces las equivalentes en humanos. Tampoco observó hiperostosis endóstica ni otros cambios en los huesos. El eltrombopag no fue carcinogénico en ratones a dosis de hasta 75 mg/kg/día o en ratas a dosis de hasta 40 mg/kg/día. El eltrombopag no fue mutagénico o clastogénico en un ensayo de mutación bacteriana o en los ensayos in vivo en ratas. En el ensayo in vivo de linfoma en ratón, el eltrombopag fue marginalmente positivo (< 3 veces de aumento en la frecuencia de mutación). El eltrombopag no afectó la fertilidad femenina, el desarrollo embrional temprano o el desarrollo embriofetal en ratas, con dosis de hasta 20 mg/kg/día. Tampoco hubo efecto en el desarrollo embriofetal en conejos con dosis de hasta 150 mg/kg/día- Sin embargo, con una dosis materna tóxica de 60 mg/kg/día en las ratas, el tratamiento con eltrombopag se asoció a una mortalidad embrionaria (pérdida pre y postimplantación aumentada), peso corporal fetal y peso del útero grávido reducidos en el estudio de fertilidad femenina y una baja incidencia de costillas cervicales y peso fetal reducido en el estudio de desarrollo embriofetal. Eltrombopag no afectó a la fertilidad masculina en ratas con dosis de hasta 40 mg/kg/día. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, no hubo reacciones adversas en el embarazo, parto o lactancia de las ratas hembra a dosis maternas de 10 y 20 mg/kg/día) y no hubo efectos en el crecimiento, desarrollo, neurocomportamiento o función reproductiva de la descendencia. Se detectó eltrombopag en plasma de todas las crías de rata lo que sugiere que la exposición a eltrombopag de las crías de rata fue probable a través de la lactancia. Los estudios in vitro con eltrombopag sugieren un riesgo potencial de fototoxicidad, aunque en los roedores no hubo evidencia de fototoxicidad cutánea o fototoxicidad ocular. Tampoco hay evidencia de que la fotosensibilidad aumente tras la administración de 75 mg de eltrombopag en el ser humano.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Púrpura trombocitopénica inmune (idiopática): Administración oral: Adultos: La dosis inicial recomendada de eltrombopag es 50 mg una vez al día. En los pacientes asiáticos, el tratamiento con eltrombopag debe iniciarse con una dosis reducida de 25 mg una vez al día. Según la respuesta clínica y teniendo en cuenta que el objetivo del tratamiento es conseguir recuentos de plaquetas por encima del nivel de riesgo hemorrágico (>50.000/?l), estas dosis pueden aumentarse hasta un máximo de 75 mg. En la mayoría de los pacientes, las elevaciones en los recuentos de plaquetas tardan 1-2 semanas en manifestarse. Debe interrumpirse el tratamiento con eltrombopag si el recuento de plaquetas no aumenta a un nivel suficiente para evitar el sangrado clínicamente importante después de cuatro semanas de tratamiento con eltrombopag a una dosis de 75 mg una vez al día. Anemia aplásica: Administración oral: Adultos: se han utilizado dosis iniciales de 50 mg una vez al día durante dos semanas. En los pacientes en los que al cabo de este tiempo no se observó un aumento de más de 20.000 plaquetas/mm3 y una reducción de la necesidad de transfusiones, la dosis fue aumentada en 25 mg/día cada dos semanas hasta un máximo de 150 mg.
	CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS El eltrombopag está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación. La administración de eltrombopag puede causar una función hepática anormal, caracterizada por elevaciones de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa y bilirrubina. Estos hallazgos fueron en su mayoría leves (Grado 1-2), reversibles y no acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática alterada. Se recomienda monitorizas los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de dosis y una vez al mes una vez estabilizado el paciente Se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag si los niveles de ALT aumentan > 3X el límite superior normal y son progresivos, o persistentes durante > 4 semanas, o acompañados de bilirrubina directa aumentada, o acompañados de síntomas de daño hepático o evidencia de descompensación hepática. Se recomienda una menor dosis inicial de eltrombopag y una monitorización estrecha cuando se administre eltrombopag a pacientes con insuficiencia hepática. En los Los pacientes con púrpura tromboembólica idiopática (PTI) pueden ocurrir complicaciones trombóticas/ tromboembólicas. Los recuentos de plaquetas por encima del rango normal presentan un riesgo teórico de estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas, si bien en el caso de algunos pacientes tratados con eltrombopag, los acontecimientos tromboembólicos se observaron con recuentos de plaquetas bajos y normales. Se debe tener precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden), o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y fumadores. Se debe hacer un seguimiento estrecho de los recuentos de plaquetas y considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con eltrombopag si el recuento de plaquetas excede los niveles que se quieren alcanzar. El riesgo de acontecimientos tromboembólicos aumentó en pacientes con enfermedad hepática crónica tratados con 75 mg de eltrombopag una vez al día durante dos semanas a los que se estaba preparando para procesos invasivos. En el 4% de los pacientes adultos con enfermedad hepática que recibieron eltrombopag presentaron tromboembólisis en el sistema venoso portal frente al 1% de los tratados con placebo. El eltrombopag no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática (escala Child-Pugh > 5) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo de trombosis venosa portal. Es probable que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag. En la mayoría de los pacientes, los recuentos de plaquetas vuelven a los niveles basales en 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de sangrado. Este riesgo está aumentado si el tratamiento con eltrombopag se interrumpe en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Tras la interrupción del tratamiento con eltrombopag, debe hacerse un seguimiento semanal de los recuentos de plaquetas durante 4 semanas. Eltrombopag puede aumentar el riesgo de desarrollo de fibras de reticulina en la médulaósea. Al igual que con otros agonistas del receptor de trombopoyetina (R-TPO), no se ha establecido todavía la relevancia de este hallazgo. Antes de iniciar el tratamiento con eltrombopag, debe examinarse el frotis sanguíneo periférico para establecer un nivel basal de anomalías morfológicas celulares. Tras la identificación de una dosis estable de eltrombopag, se debe realizar mensualmente un recuento sanguíneo completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. Si se observan células inmaduras o displásicas, se debe examinar el frotis de sangre periférica para detectar anomalías morfológicas nuevas o un empeoramiento de las existentes previamente (p. ej. dacriocitos y eritrocitos nucleados, glóbulos blancos inmaduros) o citopenias. Si el paciente desarrolla anomalías morfológicas nuevas o hay un empeoramiento o citopenias, se debe interrumpir el tratamiento con eltrombopag y considerar hacer una biopsia de médula ósea, incluyendo una tinción para detectar fibrosis. Los agonistas del receptor de TPO son factores de crecimiento que estimulan las células progenitoras trombopoyéticas hacia su diferenciación y a la producción de plaquetas. El receptor de TPO se expresa predominantemente en la superficie de las células del linaje mieloide. Algunos autores creen los agonistas del receptor de TPO puedan estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes como en los síndromes mielodisplásicos. En algunos casos se han observado incrementos transitorios en los recuentos de blastos y se han reportado casos de progresión de la enfermedad a leucemia mieloide aguda (LMA). No se ha establecido la efectividad y la seguridad de eltrombopag para su uso en otras enfermedades que cursan con trombocitopenia como la trombocitopenia inducida por quimioterapia o el SMD. Eltrombopag no se debe utilizar para el tratamiento de la trombocitopenia asociada al SMD o para el tratamiento de cualquier causa de trombocitopenia que no sea la PTI, fuera de los ensayos clínicos.
	El eltrombopag se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y no hay datos disponibles o son datos limitados del uso de eltrombopag en mujeres embarazadas. No se se recomienda utilizar este fármaco durante el embarazo y en mujeres en edad de procrear que no utilicen métodos anticonceptivos. Se desconoce si eltrombopag/sus metabolitos se excretan en leche humana. Los estudios en animales han mostrado que es probable que eltrombopag se secregue en la leche y, por tanto no se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia.
	INTERACCIONES Los estudios in vitro demostraron que eltrombopag no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, pero es un inhibidor de este transportador. Los estudios in vitro también demostraron que eltrombopag es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de eltrombopag, 75 mg una vez al día, durante 5 días, con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, sustrato de OATP1B1 y BCRP, a 39 adultos sanos aumentó la Cmax de la rosuvastatina en plasma un 103 % y el AUC0-? un 55 %. También se esperan interacciones con otras estatinas, incluyendo pravastatina, simvastatina y lovastatina. Cuando se administran junto con eltrombopag, se debe considerar administrar una dosis reducida de las estatinas y se debe realizar un seguimiento cuidadoso para detectar reacciones adversas de las estatinas que son sustratos de OATP1B1 y la BCRP. Sin embargo no se esperan interacciones clínicamente significativas entre eltrombopag y atorvastatina o fluvastatina. La administración conjunta de eltrombopag y de los sustratos OATP1B1 (p. ej. metotrexato) y la BCRP (p. ej. topotecan y metotrexato) debe realizarse con precaución. In vitro, es eltrombopag es un inhibidor de CYP2C8 y CYP2C9 medido utilizando paclitaxel y diclofenaco como los sustratos de la investigación. Por el contrario, no produce inhibición in vitro de las enzimas CYP450, 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, y 4A9/11 y no afecta al metabolismo de la cafeína. omeprazol, flurbiprofen o midazolam. El eltrombopag forma quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc. Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben administrarse al menos con 4 a 7 horas de diferencia con la dosis de eltrombopag para evitar una reducción significativa en su absorción. La administración de una dosis única de 50 mg de eltrombopag con un desayuno estándar con alto contenido calórico y rico en grasas, que incluye productos lácteos, reduce significativamente la absorción de eltrombopag. Los alimentos con poca cantidad de calcio [< 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón bajo en calorías, carne de ternera, zumos de frutas no enriquecidos (sin calcio, magnesio o hierro añadidos), leche de soja no enriquecida y cereales no enriquecidos, no afectan los niveles de eltrombopag en plasma. La administración conjunta de eltrombopag con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) puede causar un descenso en las concentraciones plasmáticas de eltrombopag. Se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas, cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El eltrombopag se ha utilizado con corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) e inmunoglobulina anti-D, fármaos todos ellos utilizados en el tratamiento de la púrpura idiopática trombocitopénica. Cuando se combina eltrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de PTI, se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas para evitar que estas se salgan de los límites recomendados.
	REACCIONES ADVERSAS La incidencia global de todas las reacciones adversos en sujetos tratados con eltrombopag fue del 82 % (367/446). En esta población de estudio, la media de duración de la exposición a eltrombopag fue de 304 días. A continuación se enumeran por frecuencia, los acontecimientos adversos que el investigador consideró que estaban relacionados con el tratamiento (N=446). Las categorías de frecuencia se definen como: Muy frecuentes (> 1/10) ; Frecuentes (>1/100 a <1/10) ; Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) Raras (> 1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000). Muy frecuentes: cefalea Frecuentes: Parestesia, insomnio, cataratas, ojos secos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor en la zona superior del abdomen, fatiga, edema periférico Poco frecuentes: faringitis, Infección del tracto urinario, gripe, nasofaringitis, herpes oral, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infección del tracto respiratorio superior, neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) cáncer rectosigmoideo, trastornos de la sangre y del sistema linfático, anemia, anisocitosis, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitosis, mielocitosis, trombocitopenia, hemoglobina elevada, recuento de cayados aumentado, hemoglobina disminuida, mielocitos presentes, recuento plaquetario elevado, r ecuento disminuido de leucocitos, hipersensibilidad. anorexia, hipocaliemia, apetito disminuido, apetito aumentado, gota, hpocalcemia, acido úrico elevado en sangre, trastornos del sueño, mareo, disgeusia, hipoestesia, somnolencia, migraña, temblor, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, trastorno del habla, neuropatía tóxica, cefalea vascular, visión borrosa, opacidades lenticulares, astigmatismo, catarata cortical, hemorragia conjuntival, dolor ocular, lagrimeo aumentado, hemorragia, retiniana, Epiteliopatía pigmentaria de la retina, agudeza visual disminuida, alteración visual, pruebas anormales de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca, dolo de oídos, vértigo, taquicardia, infarto agudo de miocardio, trastorno cardiovascular, cianosis, palpitaciones, taquicardia sinusal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, trombosis venosa profunda, hipertensión, embolia, sofocos, tromboflebitis superficial, rubefacción, hematoma, trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, epistaxis, embolia pulmonar, infarto pulmonar, tos, molestiad nasales, lesiones ampollosas orofaríngeas, dolor orofaríngeo, trastorno de senos, s índrome de apnea del sueño, molestias abdominales, distensión abdominal, boca seca, dispepsia, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gingival, glosodinia, hemorroides, hemorragia oral, dolor a la palpación abdominal, cambio de color de las heces, flatulencia, insuficiencia renal, leucocituria, nefritis lúpica, nocturia, proteinuria, aumento de la urea en sangre y aumento de la creatinina.
	PRESENTACION REVOLADE comp. 25 mg. PROMACTA comp. 25 mg
	REFERENCIAS Townsley DM, Desmond R, Dunbar CE, Young NS.Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematol. 2013 May 21 Cheng G. Eltrombopag, a thrombopoietin- receptor agonist in the treatment of adult chronic immune thrombocytopenia: a review of the efficacy and safety profile. Ther Adv Hematol. 2012 Jun;3(3):155-64. Nakazato T, Ito C, Mihara A, Aisa Y. Successful treatment of eltrombopag-resistant refractory immune thrombocytopenia with romiplostim. Int J Hematol. 2013 Feb;97(2):291-3 Arnold DM. Positioning new treatments in the management of immune thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer. 2013;60 Suppl 1:S19-22 Sharma V, Randhawa H, Sharma A, Aggarwal S .Eltrombopag--an oral thrombopoietin agonists. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 Jun;16(6):743-6. Review Basciano PA, Bussel JB. Thrombopoietin-receptor agonists. Curr Opin Hematol. 2012 Sep;19(5):392-8 Ruggeri M. Thrombopoietin receptor agonists in the treatment of immune thrombocytopenia: a clinician's perspective. Am J Hematol. 2012 Oct;87(10):946-7 Boyers D, Jia X, Crowther M, Jenkinson D, Fraser C, Mowatt G Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura (ITP). Health Technol Assess. 2011 May;15 Suppl 1:23-32. Sanz MÁ, Vicente García V, Fernández A, López MF, Grande C, Jarque I, Martínez R, Mingot ME, Monteagudo E, Ribera JM, Valcárcel D; Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia; Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Guidelines for diagnosis, treatment and monitoring of primary immune thrombocytopenia. Med Clin (Barc). 2012 Mar 17;138(6):261.e1-261.e17. Schipperus M, Fijnheer R. New therapeutic options for immune thrombocytopenia. Neth J Med. 2011 Nov-Dec;69(11):480-5. Review. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, Desmond R, Tang Y, Dumitriu B, Parikh AR, Soto S, Biancotto A, Feng X, Lozier J, Wu CO, Young NS, Dunbar CE. Eltrombopag and Improved Hematopoiesis in Refractory Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2012 Jul 5;367(1):11-9

	Monografía revisada el 13 de Abril de 2016. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina)