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DESCRIPCION El exemestano es un inhibidor irreversible de la aromatasa, enzima que convierte los andrógenos a estrógenos en las mujeres. Se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido. Mecanismo de acción: el crecimiento de las células cancerosas de la mama puede ser dependiente de estrógenos. La aromatasa es la enzima principal que convierte los andrógenos en estrógenos, tanto en mujeres en edad fértil como en mujeres posmenopáusicas. Mientras que la principal fuente de estrógenos (principalmente estradiol) es el ovario en las mujeres premenopáusicas, la fuente principal de estrógenos circulantes en las mujeres postmenopáusicas es de la conversión en los tejidos periféricos de los andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) a estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa. La privación de estrógenos por inhibición de la aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas. El exemestano es un inactivador esteroideo irreversible de la aromatasa estructuralmente relacionada con la androstenediona, un sustrato natural. Actúa como un falso sustrato para la enzima aromatasa, y se procesa a un intermedio que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima, provocando su inactivación, un efecto también conocido como "inhibición por suicidio." El exemestano reduce significativamente las concentraciones circulantes de estrógeno en la posmenopausia las mujeres, pero no tiene ningún efecto detectable sobre la biosíntesis suprarrenal de corticosteroides o aldosterona. El exemestano tiene ningún efecto sobre otras enzimas implicadas en la ruta esteroidogénica hasta una concentración de al menos 600 veces mayor que la inhibición de la enzima aromatasa. Las dosis múltiples de exemestano que se administran a las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado varía de 0,5 a 600 mg/día . Se observó la supresión de los estrógenos plasmáticos (estradiol, estrona, y sulfato de estrona) partir de una dosis diaria de 5 mg de exemestano, con una supresión máxima de al menos 85% a 95% obtenida con una dosis de 25 mg. El exemestano 25 mg al día redujo toda la acción de la aromatasa (medido mediante la inyección de androstenediona radiomarcada) por 98% en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Después de una dosis única de 25 mg de exemestano, la supresión máxima de estrógenos circulantes se produjo 2 a 3 días después de la dosificación y persistió durante 4 a 5 días. En los ensayos de dosis múltiples de dosis de hasta 200 mg al día, la selectividad exemestano se evaluó mediante el examen de su efecto sobre los esteroides suprarrenales. El exemestano no afectó a la secreción de cortisol o aldosterona en la línea base o en respuesta a ACTH en cualquier dosis. Por lo tanto, no es necesario ningún glucocorticoide o terapia de reemplazo de mineralo-corticoides durante el tratamiento con exemestano. El exemestano no se une significativamente a los receptores esteroideos, a excepción de una ligera afinidad por el receptor de andrógenos (0,28% con respecto a dihidrotestosterona). La afinidad de la unión de su 17-dihidroximetabolito para el receptor de andrógenos, sin embargo, es 100 veces mayor que la del compuesto original. Las dosis diarias de exemestano hasta 25 mg no tienen ningún efecto significativo sobre los niveles de androstenediona, sulfato de dehidroepiandrosterona, o 17-hidroxiprogesterona circulante, y se asocian con una pequeña disminución en los niveles de testosterona circulante. Se han observado aumentos en los niveles de testosterona y androstenediona a dosis diarias de 200 mg o más. También se ha observado una reducción dosis-dependiente en la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) con dosis exemestano diarias de 2,5 mg o superiores. Se ocasionan ligeros aumentos, no dosis-dependientes, de los niveles de la hormona estimulante del folículo (FSH), de la hormona luteinizante sérica (LH) y estos se han observado incluso con dosis bajas como consecuencia de la retroalimentación al nivel de la hipófisis. El exemestano en dosis de 25 mg al día no tuvo efectos significativos sobre la función tiroidea [triyodotironina libre (T3L), tiroxina libre (T4L) y hormona estimulante del tiroides (TSH)]. En un estudio en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano tratadas con exemestano o placebo, no hubo ningún cambio en los parámetros de la coagulación (tiempo de tromboplastina parcial [APTT], tiempo de protrombina [PT], y fibrinógeno) . El colesterol-HDL en plasma disminuyó 6.9% en los pacientes tratados con exemestano; el colesterol total, el colesterol-LDL, los triglicéridos, la apolipoproteína A1, la apolipoproteína B, y la lipoproteína-a se mantuvieron sin cambios. También se observó un aumento del 18% en los niveles de homocisteína en los pacientes tratados con exemestano en comparación con un aumento del 12% observado con placebo. Farmacocinética: después de la administración oral a mujeres posmenopáusicas sanas, las concentraciones plasmáticas de exemestano disminuyen poliexponencialmente con una semi-vida terminal media de aproximadamente 24 horas. La farmacocinética del exemestano es proporcional a la dosis después de dosis orales únicas (de 10 a 200 mg) o repetidas (0,5 a 50 mg). Después de dosis diarias repetidas de exemestano 25 mg, las concentraciones plasmáticas de fármaco inalterado son similares a los niveles medidos después de una sola dosis. Los parámetros farmacocinéticos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado después de dosis únicas o repetidas han sido comparados con los de las mujeres posmenopáusicas sanas. Tras la administración repetida, el aclaramiento oral medio en mujeres con cáncer de mama avanzado era el 45% más bajo que el aclaramiento oral en mujeres postmenopáusicas sanas, con la correspondiente mayor exposición sistémica. Los valores medios de las AUC tras dosis repetidas en mujeres con cáncer de mama (75,4 ng • h / ml) fueron aproximadamente el doble de los de las mujeres sanas (41,4 ng • h / ml). Tras la administración oral, el exemestano se absorbe más rápidamente en las mujeres con cáncer de mama que en las mujeres sanas, con una Tmax media de 1,2 horas en las mujeres con cáncer de mama y de 2,9 horas en mujeres sanas. Aproximadamente el 42% del exemestano radiomarcado se absorbe en el tracto gastrointestinal. Un desayuno rico en grasas aumentael AUC y la Cmáx de exemestano en un 59% y 39%, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno. El exemestano se distribuye ampliamente en los tejidos. El exemestano se une en 90% a las proteínas plasmáticas y la fracción unida es independiente de la concentración total. La albúmina y la A11-ácido glicoproteína contribuyen por igual a esta unión. La distribución del exemestano y de sus metabolitos en las células sanguíneas es insignificante. El exemestano se metaboliza ampliamente, contribuyen el fármaco inalterado en menos del 10% a la radiactividad total. Los pasos iniciales en el metabolismo de exemestano son la oxidación del grupo metileno en la posición 6 y la reducción del grupo 17-ceto con la posterior formación de muchos metabolitos secundarios. Los metabolitos son inactivos o inhiben la aromatasa con una disminución de la potencia en comparación con el fármaco original. Un metabolito puede tener actividad androgénic. Los estudios que utilizan preparaciones de hígado humano indican que el citocromo P 450 3A4 (CYP 3A4) es la principal isoenzima implicada en la oxidación de exemestano. El exemestano se metaboliza también por aldoceto-reductasas. Tras la administración de exemestano radiomarcado a las mujeres posmenopáusicas sanas, las cantidades acumulativas de radiactividad excretada en la orina y las heces fueron similares (42 ± 3% en la orina y 42 ± 6% en las heces durante un período de recogida de 1-semana). La cantidad de fármaco que se excreta sin cambios en la orina es de menos de 1% de la dosis. Toxicidad: En un estudio de carcinogénesis de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho el estudio se finalizó en la semana 92 debido a muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de dos años en ratones, se observó un incremento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/dia). Este hallazgo se considera que está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en ensayos clínicos. También se observó un incremento de la incidencia de adenoma tubular renal en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/dia). Este cambio se considera que es específico de género y especie y se produjo a un nivel de dosis que representa una exposición del orden de 63 veces mayor que la que se produce en humanos a la dosis terapéutica. Ninguno de estos efectos observados se considera que es clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con exemestano. El exemestano no es genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque el exemestano es clastogénico en linfocitos "in vitro" no fue clastogénico en dos estudios "in vivo". El exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. No hubo evidencia de que se produjera teratogenicidad.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
Administración oral:
El uso concomitante de inductores potentes del CYP 3A4 disminuye la exposición al exemestano, por lo que los pacientes que reciben este fármaco con un potente inductor del CYP 3A4 tales como rifampicina o fenitoína, deben aumentar la dosis a 50 mg una vez al día. El exemestano
se ha utilizado en combinación con el everolimus
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Exemestano está
contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al principio
activo o a El exemestano debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con insuficiencia hepática o renal. El exemestano reduce de manera significativa los niveles de estrógenos, habiéndose observado tras su administración una reducción de la densidad mineral ósea y un incremento en el porcentaje de fracturas. Por ello, en mujeres con osteoporosis o riesgo de padecerla y en tratamiento adyuvante con exemestano deberá realizarse una densitometría ósea al comienzo del tratamiento. Además, se deberá instaurar un tratamiento para la osteoporosis en pacientes de riesgo aunque no se dispone de datos concluyentes específicos sobre los efectos del tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea causada por el exemestano.
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No hay disponibles
datos clínicos en embarazadas expuestas a exemestano. Los estudios
en animales han mostrado toxicidad reproductiva y, por tanto, el exemestano
está contraindicado en mujeres embarazadas. El médico debe indicarle
la necesidad de una anticoncepción adecuada en aquellas mujeres que
tengan posibilidad de quedarse embarazadas, incluyendo mujeres que se encuentren
en la perimenopausia o que recientemente hayan alcanzado la postmenopausia,
hasta que el estado postmenopáusico esté completamente establecido
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| INTERACCIONES
El exemestano no inhibe ninguna de las principales isoenzimas CYP, incluida la CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4. En un estudio de interacción farmacocinética en 10 voluntarios posmenopáusicas sanas pretratados con el potente inductor de CYP3A4, la rifampicina en dosis de 600 mg al día durante 14 días, seguido de una dosis única de 25 mg exemestano, la Cmax y el AUC del exemestano se redujeron en un 41% y 54%, respectivamente. En un estudio farmacocinético clínico, la coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP 3A4, no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de exemestano. Aunque no se han realizado otros estudios formales de interacción farmacológica con inhibidores, parecen poco probables efectos significativos sobre el aclaramiento de exemestano por los inhibidores de la isoenzima CYP.
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REACCIONES ADVERSAS El exemestano es bien tolerado con la dosis habitual de 25 mg/día, y los efectos secundarios son ormalmente de leves a moderados. En el tratamiento adyuvante la tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 7,4% en pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales que recibían tratamiento adyuvante. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%). La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 2,8% en el total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (14%) y náuseas (12%). La mayoría
de las reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas
habituales por deprivación de estrógenos (ej.: sofocos).
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Se han realizado ensayos clínicos con exemestano administrado en dosis únicas de 800 mg como máximo a voluntarias sanas y de 600 mg/día como máximo a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se conoce la dosis única de exemestano que podría ocasionar síntomas que supongan una amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada. No existe un antídoto específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser sintomático. Realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo una monitorización frecuente de los signos vitales y una vigilancia estrecha del paciente.
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PRESENTACION AROMASIN® comp. 25 mg de exemestano. Exemestano Apotex, comp 25 mg
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 17 de abril de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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Tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas con cáncer
de mama precoz y receptores de estrógeno positivos que hayan recibido
dos o tres años de tamoxifeno:
