ETORICOXIB

DESCRIPCION

El etoricoxib es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico perteneciente a la familia de los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2. Los estudios clínicos han demostrado que el etoricoxib produce una inhibición dosis-dependiente de la COX-2 sin inhibir la COX-1 hasta en dosis de 150 mg/día.

Mecanismo de acción: El etoricoxib no inhibe la síntesis de las prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria. En los estudios realizados en más 3000 pacientes no se observaron diferencias significativas entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo que se refiere a la incidencia de episodios cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, en comparación con el naproxen (500 mg dos veces al día), con el etoricoxib se observó una mayor incidencia de estos episodios. Esto es debido probablemente a que, a diferencia de los inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la formación de la prostaciclina sin afectar el tromboxano plaquetario.

En los pacientes con osteoartritis, el etoricoxib en dosis de 60 mg una vez al día mostró una reducción del dolor y una mejoría del estado general del paciente a partir de la segunda dosis, y estos efectos beneficiosos se mantuvieron durante al menos 52 semanas. Igualmente, en la artritis reumatoide, las dosis de 90 mg/día de etoricoxib fueron eficaces suprimiendo el dolor y la inflamación y mejorando la movilidad. Los efectos beneficiosos se mantuvieron durante las 12 semanas que duraron los estudios.

La ventaja más importante de los inhibidores selectivos de la COX-2 en comparación con los AINES tradicionales es que no intefieren con la síntesis de las prostaglandinas gástricas por lo que están desprovistos prácticamente de efectos adversos sobre la mucosa gástrica. En varios estudios endoscópicos realizados en doble ciego, el etoricoxib mostró a lo largo de 12 semanas de tratamiento con dosis de 120 mg una incidencia de ulceración gastroduodenal significativamente menor que la producida por el naproxen (500 mg dos veces al día) o el ibuprofen (800 mg tres veces al día. Sin embargo, en comparación con el placebo, se observó una mayor incidencia de ulceraciones en los pacientes tratados con etoricoxib.

La experiencia clínica existente hasta el momento demuestra que la necesidad de discontinuar el tratamiento debido a efectos gastrointestinales o de utilizar fármacos gastroprotectores es de aproximadamente la mitad que con los AINES tradicionales (naproxen, diclofenac, etc), no existiendo diferencias significativas entre el etoricoxib y el placebo.

Farmacocinética: después de su administración oral, el etoricoxib se absorbe muy bien, siendo su biodiponibilidad próxima al 100%. Después de dosis repetidas de 120 mg/día en adultos en ayunas y una vez alcanzado el estado de equilibrio (steady-state) las concentraciones plasmáticas máximas, Cmax de 3.6 µg/ml, se alcanzan al cabo de una hora. El área bajo la curva concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC 0-24 h) es de 37.8 µg * hr/ml. En el rango de dosis utilizadas en la clínica, la farmacocinética del etoricoxib es lineal. Los alimentos no afectan la extensión de la absorción del fármaco aunque sí su velocidad. En presencia de una comida grasa, absorción es más lenta, con una Cmax un 36% más baja y una Tmax con un retraso de 2 horas. Sin embargo, estas variaciones carecen de importancia clínica y, a todos los efectos se considera que el etoricoxib no resulta afectado por el alimento.

El etoricoxib se une a las proteínas del plasma en un 92% y su volumen de distribución en la situación de equilibrio alcanza los 120 litros. El fármaco atraviesa la barrera placentaria en las ratas y las conejas y la barrera hematoencefálica en las ratas. El etoricoxib se metaboliza extensamente recuperándose menos del 1% sin alterar en la orina. In vivo, el metabolismo se debe al sistema CYP3A4 aunque algunos estudios in vitro han puesto de manifiesto que también pueden participar los sistemas CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19. En el ser humano, se han identificado 5 metabolitos, de los cuales el más importante es el derivado 6-carboxilado. Ninguno de estos metabolitos tiene actividad inhibidora significativa de la COX2.

Después de una dosis de producto marcado con carbono-14 de 25 mg por vía i.v. a voluntarios sanos, el 70% de la radioactividad fué recuperada en la orina y el 20% en las heces, sobre todo en forma de metabolitos. Menos del 2% de la radioactividad recuperada correspondió la etoricoxib como tal. La mayor parte de la eliminación de etoricoxib tiene lugar, por lo tanto, por vía renal. Después de dosis repetidas de etoricoxib de 120 mg/día, la situación de equilibrio (steady-state) se consigue a los 7 días, lo que corresponde a una semi-vida plasmática de unas 22 horas.

No se han observado variaciones significativas de la farmacocinética del etoricoxib según la edad (jovenes/viejos) o sexo (hombres/mujeres). En los pacientes con insuficiencia hepática ligera (índice de Child-Pugh entre 5 y 6) la AUC después de dosis de 60 mg/día fué un 16% más elevada que la de los pacientes normales. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (índice de Child-Pugh entre 7-9) la administración de 60 mg etoricoxib en dias alternos ocasionó unas AUC similares a los pacientes normales. Se desconoce la farmacocinética del etoricoxib en pacientes con insuficiencia hepática más severa. En los pacientes con insuficiencia renal entre moderada y severa y en los pacientes con enfermedad renal terminal y hemodiálisis no se han observado diferencias significativas con los pacientes normales. La hemodiálisis practicamente no contribuye a la eliminación de etoricoxib.

No se conoce la eficacia y seguridad del etoricoxib en pediatría (niños de < de 12 años). En adolescentes de 12 a 17 años que fueron tratados con dosis de 40 a 60 mg/día de etoricoxib, la farmacocinética fué similar a la de los adultos.

Toxicidad: los estudios preclinicos han puesto de manifiesto la ausencia de genotoxicidad del etoricoxib que tampoco fue carcinogénico en los estudios realizados en el ratón. En las ratas tratadas durante dos años con dosis dos veces mayores que las clínicas se observaron adenomas hepatocelulares y de células foliculares del tiroides. Estos adenomas se consideraron como la consecuencia de un mecanismo específico de la rata, relacionado con la inducción del sistema enzimático CYP. Por el contrario, en el hombre, el etoricoxib no ha mostrado ocasionar ningún tipo de inducción del sistema CYP3A.

En los estudios de toxicidad subcrónica en la rata el etoricoxib produjo ulceraciones gastrointestinales a dosis superiores a las humanas y en los estudios de 53 y 103 semanas de duración estas ulceraciones aparecieron con dosis similares a las utilizadas en la clínica. En los perros también se observado síntomas de toxicidad gastrointestinal con las dosis más elevadas del fármaco.

En los estudios sobre la reproducción, el etoricoxib no fue teratogénico con dosis 1.5 veces superiores a las humanas y en los conejos no se observaron malformaciones fetales o esqueléticas relacionadas con el tratamiento. Por el contrario, en los conejos tratados con etoricoxib se observaron algunas malformaciones cardiovasculares que, sin embargo no fueron dosis-dependientes. En la rata y el conejo no se observaron efectos sobre la proporción entre embriones/fetos vivos con dosis iguales o menores de etoricoxib a las empleadas en la clínica. Sin embargo con las dosis iguales o superiores a 1.5 veces la dosis humana, se observó una reducción de la supervivencia fetal.

El etoricoxib se excreta en leche de las ratas en concentraciones que son dos veces superiores a las observadas en el plasma. Se observó una disminución en la ganancia de peso en las crías lactantes de ratas tratadas con etoricoxib durante la lactancia.

INDICACIONES

El etoricoxib está indicado para el tratamiento síntomático de las osteoartritis, artritis reumatoide y dolor e inflamación asociados e la artritis gotosa aguda.

Tratamiento de la osteoartritis

Administración oral:

• Adultos: las dosis recomendadas son de 60 mg una vez al día

Tratamiento de la artritis reumatoide:

Administración oral:

• Adultos: las dosis recomendadas son de 90 mg una vez al día

Tratamiento de la artritis gotosa

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada es de 120 mg que se debe administrar solo durante el período agudo.

Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes en las dosis si el aclaramiento de creatinina es > 30 ml/min. En pacientes con una mayor disfunción renal, el uso del etoricoxib está contraindicado

Pacientes con insuficiencia hepática: en los pacientes con un índice de Child-Pugh entre 5-6 no se deben administrar dosis de mas de 60 mg una vez al día. En pacientes con una insuficiencia hepática moderada (indice de Child-Pugh entre 7-9, las dosis máximas no deben ser superiores a 60 mg cada dos días. En estos enfermos la experiencia clinica es limitada, por lo que el etoricoxib se debe utilizar con precaución. Se desconocen los efectos del etoricoxib en la insuficiencia hepática severa (índice de Child-Pugh > 9) por lo que se recomienda no utilizar este fármaco en estos enfermos.

No se conocen la eficacia y la seguridad del etoricoxib en niños y adolescentes de menos de 16 años, por lo que su uso está contraindicado.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Etoricoxib está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al etoricoxib, en aquellos pacientes que se presenten con úlceración péptica o gastroduodenal activa, en pacientes con grave disfunción hepática y en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. Se deberá administrar con precaución en pacientes que hayan desarrollado síntomas de asma, edema o urticaria después de la administración de aspirina o de otros fármacos antiinflamatorios no esteroidicos.

El etoricoxib se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La administración de etoricoxib está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. En los animales de laboratorio la administración de etoricoxib durante la gestación estuvo asociada a algunas malformaciones cardiovasculares, y las crias de madres tratadas durante la lactancia mostraron una disminución del crecimiento en relación con las crias normales. Se desconoce si el etoricoxib se elimina en la leche humana por lo que no se deberá utilizar este fármaco durante la lactancia.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no constituyen una alternativa de la aspirina en la prevención del riesgo cardiovascular al carecer de los efectos antiagregantes plaquetarios de esta. La ausencia de efectos antiagregantes plaquetarios del etoricoxib deberá ser también tenida en cuenta en los pacientes con historia de accidentes vasculares cerebrales

Las prostaglandinas renales pueden jugar un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. El etoricoxib puede ocasionar en determinadas circunstancias una reducción de la síntesis de prostaglandinas y, en consecuencia, una reducción del flujo y de la función renal. Los pacientes con un mayor riesgo son aquellos en los que existe una alteración previa de la función renal, una insuficiencia cardíaca no compensada o un cirrosis. Se deberá monitorizar la función en renal en estos pacientes durante un tratamiento con etoricoxib.

Al igual que ocurre con otros fármacos que inhiben la síntesis de las prostaglandinas el etoricoxib ocasiona una cierta retención de líquidos y edema. Por ello, se deberán tomar precauciones si se administra este fármaco a sujetos con historia de insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo o hipertensión.

Algunos de los pacientes tratados con etoricoxib desarrollaron durante los estudios hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones. Los pacientes con historia de ulceras o perforaciones gastrointestinales y los pacientes de más de 65 años tienen un riesgo mayor de que aparezcan estos efectos.

Durante el tratamiento con etoricoxib el 1% de los pacientes mostraron una elevaciòn de las transaminasas de unas 3 veces el valor normal con la dosis de 60 y 90 mg/día durante un año. Se recomienda vigilar la función hepática discontinuando el tratamiento con etoricoxib si se detectan signos o síntomas de insuficiencia hepática.

INTERACCIONES

Anticoagulantes orales: en pacientes estabilizados bajo un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 120 mg/dia de etoricoxib ocasionó un aumento del INR de un 13%. Se aconseja por lo tanto la frecuente determinación del INR, en particular al iniciarse un tratamiento con etoricoxib en todos los pacientes anticoagulados.

Los anti-inflamatorios reducen los efectos farmacológicos de los diuréticos y de los inhibidores de la ECA. Además, la administración de un inhibidor de la COX2 y un inhibidor de la ECA a pacientes con la función renal comprometida o a pacientes de la tercera edad podría ocasionar un deterioro de la función renal, usualmente reversible.

Aspirina: las dosis de etoricoxib de 120 mg no modifican los efectos antiagregantes plaquetarios de la aspirina (80 mg/dia). Por lo tanto, el etoricoxib puede utilizarse en pacientes tratados con las dosis bajas de aspirina que se utilizan en la profilaxis cardiovascular. Sin embargo, la coadministración de aspirina con etoricovib puede aumentar el riesgo de ulceraciones gástricas y otras complicaciones gastrointestinales.

La administración de anti-inflamatorios no esteroidicos con ciclosporina o tacrolimus aumenta la nefrotoxidad de estos inmunosupresores. Aunque esta interacción no ha sido estudiada específicamente en el caso del etoricoxib se recomienda vigilar la función renal si el fármaco se administra conjuntamente con el tacrolimus o la ciclosporina.

Los AINES disminuyen la excreción renal de litio y por lo tanto aumentan los niveles plasmáticos de esta fármaco. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles plasmáticos de litio y ajustar las dosis convenientemente durante y después de un tratamiento con etoricoxib.

Metotrexato: la interacción entre el etoricoxib en dosis de 60, 90 y 120 mg administradas una vez al día durante 7 días con el metotrexato en dosis de 7.5 a 20 mg administrado una vez a la semana ha sido estudida en pacientes con artritis reumatoide. Las dosis de 60 y 90 mg de etoricoxib no tuvieron ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexatro ni sobre su aclaramiento renal. Los dosis de 120 aumentaron algunas veces los niveles plasmáticos de metotrexatio en iun 28%, reduciendo el aclaramiento renal del inmunosupresor en un 13%. Se aconseja por lo tanto, vigilar los posibles síntomas de toxicidad al metotrexato cuando se administra concomitantemente con dosis altas de etoricoxib

La administración de 120 mg de etoricoxib con un anticonceptivo oral conteniendo 35 µg de etinil estradiol y 0.5 a 1 mg noretindrona durante 21 días, bien simultáneamente, bien con una separación de 12 horas, aumentó la AUC del etinil estradiol en un 50-60% mientras que los niveles plasmáticos de la noretindrona no fueron afectados. Este aumento de las concentraciones de etinilestradiol puede resultar en un aumento de las reacciones adversas a este fármaco (por ejmplo episodios tromboembólicos en mujeres con alto riesgo). Estos efectos deberán ser tenidos en cuenta al elegir un método anticonceptivo para las pacientes tratadas con etoricoxib.

Digoxina: en voluntarios sanos tratados durante una semana con 120 mg de etoricoxib, no se observaron cambios en las AUCs plamáticas correspondientes a un tratamiento estabilizado con digoxina. Sin embargo, la Cmax aumentó en un 33% lo que debe ser tenido en cuenta en los pacientes tratados con digoxina en los que exista un alto riesgo de toxicidad a la digoxina y que inicien un tratamiento con etoricoxib.

El ketoconazol es un potente inhibidor del sistema enzimático CYP3A4 que también metaboliza el etoricoxib. Sin embargo en un estudio en voluntarios sanos que recibieron 400 mg/día de ketoconazol no se observaron cambios clínicamente signicativos en la farmaconética de una dosis de 60 mg de etoricoxib , aunque la AUC aumentó en un 43%.

Rifampicina: la coadministración de etoricoxib con rifampicina, un potente inductor de las enzimas hepáticas ocasionó una reducción del 65% de las concentraciones plasmáticas del etoricoxib. Como se desconocen los efectos que podría causar un aumento de las dosis de etoricoxib para compensar este efecto, se aconseja no administrar conjuntamente ambos fármacos si no se desea perder la eficacia del inhibidor de la COX.

El etoricoxib es un inhibidor de las sulfotransferasas humanas y ha demostrado aumentar los niveles plasmáticos del etinilestradiol que se metaboliza a través de estas enzimas. Por ello, se recomienda precaución al administrar el etoricoxib con fármacos que son metabolizados por estas enzimas (por ejemplo el salbutamol o el minoxidil).

REACCIONES ADVERSAS

Durante los estudios clinicos se han observado un cierto número de reacciones adversas que han sido categorizadas de acuerdo con los siguientes criterios: comunes: > entre el 1% y 10%; poco frecuentes; entre el 0.1% y el 1%. Raras: entre el 0.01% y el 0.1%. Muy raras: menos de 1: 10.000

• Infecciones: : poco frecuentes: gastroenteritis, infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario
• Alteraciones del sistema inmunológico: muy raras: hipersensibilidad al fármaco:
• Alteraciones del metabolismo: poco frecuentes: aumento del apetito, ganancia de peso, edema o retención de líqudios:
• Alteraciones del comportamiento: poco frecuentes: ansiedad, depresión, disminución de la agudeza mental
• Reacciones sobre el sistema nervioso: frecuentes: mareos y cefaleas, disgeusia, insomnio, parestesias y somnolencia:; visión borrosa: poco frecuentes: tinnitus;
• Reacciones sobre el sistema cardiovacular: poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, cambios del ECG inespecíficos, flush, hipertensión. muy raros:Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular.
• Reacciones sobre el aparato respiratorio: poco frecuentes: tos, disnea, epistaxis.
• Reacciones sobre el aparato disgestivo: frecuentes: dolor abdominal, flatulencia, diarrea, dispepsia, molestias epigástricas; poco frecuentes: distensión abdominal, reflujo, constipación, sequedad de boca, úlcera gastoduodenal, síndrome del colon irritable, esofagitis, vómitos; muy raras: perforación y hemorragias gastrointestinales.
• Reacciones dermatológicas: poco frecuentes: equimosis, edema facial, prurito y rash
• Reacciones sobre el sistema musculoesquelético: poco frecuentes: espasmos o calambre musculares, rigidez, dolor musculoesquelético.
• Otras reacciones adversas: frecuentes: astenia, fatiga, aumento de las transaminasas

En algún caso aislado se ha comunicado la aparición de proteinuria y nefritis intersticial con síndrome nefrótico e insuficiencia renal cuando el etoricoxib se administró concomitantemente con un antiinflamatorio no esteroidico. También se han descrito hepatotoxicidad con fallo hepático e ictericia y reacciones mucocutáneas asociadas a la administración de etoricoxib con otros anti-inflamatorios.

PRESENTACIONES

ARCOXIA 60 mg comp. recubiertos; ARCOXIA 90 mg comp. recubiertos ARCOXIA 120 mg comp. recubiertos MERCK SHARP DOHME.

EXXIV, comp 60 y 90 mg.

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 31 de Mayo de 2012. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).