DESCRIPCION
La etionamida es un agente antituberculoso activo por vía oral, utilizada conjuntamente con al menos otro agente antituberculoso. También se utiliza en el tratamiento de otras enfermedades producidas por micobacterias y, asociada a la rifampicina, es uno de los tratamientos recomendados por la OMS para la lepra multibacilar.
Mecanismo de acción: no se conoce con exactitud el mecanismo de la acción antimicrobiana de la etionamida. Se cree que el fármaco interfiere con la síntesis de proteínas de los microorganismos susceptibles, pero no se sabe a qué nivel. Según las concentraciones alcanzadas, la etionamida puede bacteriostática o bactericida. Las concentraciones mínimas inhibitorias frnte al Mycobacterium tuberculosis son de 0.6 - 2.5 mg/mL. La gran mayoría de los microorganismos susceptibles son inhibidos por 10 mg/mL o menos. Frente al M. leprae, la etionamida es bactericida, mostrando concentraciones mínimas inhibitorias de 0.05 mg/mL
La etionamida exhibe una acción tuberculostática frente al Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, las cepas adquieren resistencia a este agente con bastante facilidad, por lo que se recomienda administrarlo con otros fármacos antituberculosos como la isoniazida, el ácido p-aminosalicílico (PAA), la estreptomicina o la cicloserina. Frecuentemente se encuentran cepas resistentes a la isoniazida y la etionamida, pero por regla general, las cepas que son resistentes a la etionamida son susceptibles a los otros antibióticos. Sólo se observan resistencias cruzadas con la etionamida de forma consistente con las tiosemicarbazonas y la isonazida.
Farmacocinética: después de su administración oral la etionamida se absorbe en su totalidad sin experimentar ningún tipo de metabolismo de primer paso. Después de una dosis única de 250 mg a voluntarios sanos, las concentraciones máximas en sangre, de 2 m/ml, se alcanzan a las dos horas. En la práctica clínica, después de dosis de 250 a 500 mg, las concentraciones séricas oscilan entre 1 y 5 mg/ml que son más o menos las concentraciones necesarias para inhibir el crecimiento de las bacterias sin producir efectos tóxicos. La etionamida se une a las proteínas del plasma en un 30% y se distribuye fácilmente por todo el organismo. Las concentraciones plasmáticas y tisulares son prácticamente idénticas y también se consiguen concentraciones significativas en el líquido cefalorraquídeo.
Una vez dentro de la circulación sistémica, la etionamida se metaboliza extensamente formando metabolitos activos e inactivos. Menos de 1% del fármaco es eliminado en la orina sin alterar; el resto del fármaco se excreta en forma de metabolitos (2-etilisonicotinamida, carbamoil-dihidropiridina, tiocarbamoil-dihidropiridina, S-oxocarbamoil dihidropiridina, 2-etiltioiso-nicotinamida, y etionamida sulfóxido). El metabolito sulfóxido muestra una actividad antimicrobiana significativa frente al Mycobacterium tuberculosis. La semi-vida de eliminación es una dos horas después de una dosis oral.
Toxicidad: Los estudios en animales realizados con la etionamida indican que el fármaco tiene un potencial efecto teratogénico en ratas y conejos, aunque las dosis empleadas en tales estudios fueron muy superiores a las utilizadas clínicamente. No se han realizado estudios controlados en el ser humano de modo que la administración de etionamida durante el embarazo solo se llevará a cabo si el médico la considera como una parte imprescindible del tratamiento.
La etionamida ha mostrado producir carcinoma de tiroides en los estudios de carcinogénesis en el ratón, la única especie animal estudiada. Por el contrario, los estudios de mutagénesis mediante el test de Ames y del micronúcleo han dado resultados negativos.
No se han detectado niveles de etionamida en la leche materna por lo que la lactancia no parece ser una contraindicación al uso de la etionamida.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
La etionamida está indicada en el tratamiento de la tuberculosis activa por M. tuberculosis resistente a la isoniazida y/o la rifampìcina, o cuando el enfermo muestra intolerancia a otras medicaciones. No se debe utilizar la etionamida como monofármaco debido a que rápidamente se desarrollan resistencias. La elección del segundo fármaco es importante y se debe realizar a partir de las pruebas de susceptibilidad o antibiogramas. Si los resultados de estas pruebas indican que la cepa aislada del enfermo es resistente a alguno de los antituberculosos de primera elección (como la isoniazida o la rifampicina) pero sensible a la etionamida, el antibiótico que deberá administrarse con esta tendrá que ser uno al que dicha cepa sea sensible. Si la cepa es multiresistente (por ejemplo a la isoniazida y la rifampicina) pero sigue siendo sensible a la etionamida, esta deberá ser coadiministrada con otros dos antibióticos a los que dicha cepa sea sensible. Algunos de los antibióticos susceptibles de ser administrados con la etionamida son la cicloserine, etambutol, isoniazida, kanamicina, pirazinamida, rifampina, estreptomicina y la capreomicina.
La no adherencia por parte del paciente a esta pauta de tratamiento puede ocasionar el fracaso terapeútico que puede llegar a ser fatal, con el desarrollo de cepas multiresistentes peligrosas incluso para otros individuos sanos. Se recomienda una cuidadosa vigilancia de todos los pacientes tuberculosos bajo tratamiento farmacológico. El tratamiento de pacientes tuberculosos con cepas de M. tuberculosis multiresistentes debe ser realizado por expertos (veánse: "Directrices para el tratamiento de la tuberculosis fármacoresistente". Guía de la Organización Mundial de la Salud, 1997)
Los dosis usuales en el adulto son de 15 a 20 mg/kg/día, administradas de una sola vez o en más veces si la tolerancia gástica del paciente no es buena. Con objeto de minimizar el desarrollo de resistencias bacterianas a la etionamida o al fármaco acompañante, se recomienda administrar de entrada la máxima dosis tolerable, que en el adulto suele estar situada entre 0.5 y 1 g/día (media 750 mg/dia)
No se conocen las dosis óptimas en pediatría, aunque se suelen recomendar dosis de 10 a 20 mg/kg por día, divididos en dos o tres dosis después de las comidas, o una dosis única de 15 mg/kg/día. Debe tenerse en cuenta que en los pacientes en los que existe tuberculosis como enfermedad oportunista subsiguiente al SIDA puede ocurrir un síndrome de malabsorción. Se debe sospechar un síndrome de malabsorción si la adherencia del paciente al tratamiento es la correcta y este fracasa. En estos casos es conveniente monitorizar los niveles plasmáticos del fármaco .
Algunos autores aconsejan comenzar el tratamiento con una dosis de 250 mg/día durante 1 o 2 días, aumentando esta gradualmente en 250 mg cada 2 días hasta llegar a la máxima dosis tolerada o hasta llegar a 1 g/día.
En los enfermos con aclaramiento de creatinina CrCl > 10 ml/min no se requieren reajustes en las dosis. Cuando el CrCl < 10 ml/min, las dosis recomendadas se deben reducir en un 50%.
Se recomienda la administración concomitante de piridoxina y de antiácidos e ingerir las dosis de etionamida con las comidas con objeto de minimizar los efectos gástricos. Las dosis de piridoxina recomendadas oscilan entre los 50 y 100 mg/dia y tienen por objeto evitar posibles acciones adversas de la etionamida sobre el SNC
La duración del tratamiento dependerá de la respuesta individual. En general, se mantendrá la administración de etionamida (y el antibiótico acompañante) hasta la erradicación permanente de la bacteria y hasta que se haya conseguido la máxima mejoría clínica.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La etionamida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática y en aquellos que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco.
Debido a una cierta hepatotoxicidad se recomienda vigilar la funciòn hepática en todos los pacientes tratados con etionamida. También se recomiendan exámenes oftalmológicos durante los tratamientos largos. Los pacientes diabéticos deben controlar cuidadosamente sus niveles glucémicos ya que, ocasionalmente, el etionamida puede producir hipoglucemia.
Se recomienda la realización períodica de pruebas sobre la función tiroidea: se han comunicado casos de hipotiroidismo con o sin bocio durante el tratamiento con etionamida. Por otra parte, en el ratón se han producido carcinomas de tiroides en los estudios de toxicidad a largo plazo con dosis altas del fármaco.
INTERACCIONES
La etionamida aumenta transitoriamente los niveles plasmáticos de isoniazida y puede potenciar los efectos adversos de otros fármacos antituberculosos administrados concomitantemente, En particular, se han descrito convulsiones cuando la etionamida se administró conjuntamente con la cicloserina.
La etionamida administrada con pirazinamida puede incrementar la toxicidad hepática de ambos fármacos, por lo que recomienda evitar en la medida de lo posible el uso concomitante de ambos.
Se han comunicado reacciones psicóticas en casos de consumo excesivo de alcohol en pacientes tratados con etionamida.
REACCIONES ADVERSAS
Gastrointestinales: las reacciones adversas más frecuentes observadas con la etionamida son molestias gastrointestinales consistentes en naúseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, salivación, sabor metálico, anorexia y pérdida de peso. Estas reacciones adversas son dosis-dependientes: el 50% de los pacientes no llegan a tolerar las dosis máximas de 1 g/dia. La reducción de la dosis, la administración en las comidas o el uso de un fármaco antiemético suelen minimizar estos efectos secundarios.
Sistema nervioso: se han descrito alteraciones psicóticas incluyendo depresión mental, mareos, vértigos, cefaleas e hipotensión postural después de la administración de la etionamida. Más raramente se han comunicado casos de neuritis periférica, neuritis óptica, diplopía, visión borrosa y un síndrome similar al de la pelagra. La administración de piridoxina previene o alivia estos efectos neurológicos. Estos efectos tóxicos se cree que son debidos a la similitud estructural de uno de los metabolitos de la etionamida (2-etiltioiso-nicotinamida) con la isoniazida lo que ocasionaría una depleción de los niveles de piridoxina.
Hepáticos: puede aparecer un aumento transitorios de las transaminasas y de la bilirrubina sérica. También se han descrito casos de hepatitis con y sin ictericia.
Otras reacciones: en raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash, fotosensibilidad, trombocitopenia y púrpura. Otras reacciones adversas que se han producido ocasionalmente son hipoglucemia, ginecomastia, impotencia y acné.
PRESENTACION
La etionamida no se comercializa en España.
En los EE.UU: Trecator, comp. de 250 mg . WYETH
Inglaterra: Trescatyl, comp. 250 mg
REFERENCIAS
- Jenner, P.J.: Plasma Levels of Ethionamide and Prothionamide in a Volunteer Following Intravenous and Oral Dosages, Lepr Rev 58:31-37, 1987.
- Peloquin, C.A.: Pharmacology of the Antimycobacterial Drugs, Med Clin North Am 77(6):1253-1262, 1993.
- Lansdown, F.S., Beran, M., Litwak, T.: Psychotoxic Reaction During Ethionamide Therapy, Am Rev Resp Dis 95(6):1053-1055, 1967.
- Feigin, R.D., and Cherry, J.D.: Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 2nd Edition. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1987, pp. 1371-1372.
- Nelson, W.E., Behrman, R.E., Vaughan, V.C. (eds): Nelson Textbook of Pediatrics, 13th edition. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1987, p.636
- Treatment of Tuberculosis and Tuberculosis Infection in Adults and Children, Am J Respiratory and Critical Care Medicine, 149:1359-1374. 1994.
- British Tuberculosis Association (1968) Comparison of toxicity of prothionamide and ethionamide : a report from the research committee of the british tuberculosis association. Tubercule, 49(2) : 125-135
- Drucker D et al. (1984) Ethionamide -induced goitrous hypothyroidism. Ann Intern Med, 100 (6): 837-9
- Wolff KA, Nguyen L.Strategies for potentiation of ethionamide and folate antagonists against Mycobacterium tuberculosis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012 Sep;10(9):971-81
- Chhabra N, Aseri ML, Dixit R, Gaur S. Pharmacotherapy for multidrug resistant tuberculosis. J Pharmacol Pharmacother. 2012 Apr;3(2):98-104.
- Falzon D, Jaramillo E, Schünemann HJ, Arentz M, Bauer M, Bayona J, Blanc L, Caminero JA, Daley CL, Duncombe C, Fitzpatrick C, Gebhard A, Getahun H, Henkens M, Holtz TH, Keravec J, Keshavjee S, Khan AJ, Kulier R, Leimane V, Lienhardt C, Lu C, Mariandyshev A, Migliori GB, Mirzayev F, Mitnick CD, Nunn P, Nwagboniwe G, Oxlade O, Palmero D, Pavlinac P, Quelapio MI, Raviglione MC, Rich ML, Royce S, Rüsch-Gerdes S, Salakaia A, Sarin R, Sculier D, Varaine F, Vitoria M, Walson JL, Wares F, Weyer K, White RA, Zignol M. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011 Sep;38(3):516-28.
Monografía creada el 5 de junio de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
