DESCRIPCION

El eprostenol es la forma farmacéutica de una prostaglandina natural comúnmente denominada prostaciclina (otros nombres incluyen prostaglandina I2, PGI2, prostaglandina X, PGX). El epoprostenol (prostaciclina) es un vasodilatador y un inhibidor de la agregación plaquetaria. Se utiliza para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión pulmonar primaria (HPP) donde mejora los síntomas y prolonga la supervivencia. El epoprostenol en perfusión continua IV mejora la capacidad de ejercicio y la hemodinámica cardiopulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar debido a la esclerodermia.

Mecanismo de acción: Las acciones farmacológicas del epoprostenol, la vasodilatación de los lechos pulmonares y arteriales sistémicos, y sobre la agregación plaquetaria, están en oposición directa al tromboxano A2, otra prostaglandina. La acción inhibidora de epoprostenol sobre la agregación plaquetaria está mediada por la estimulación de la adenilato ciclasa y posterior aumento de AMP cíclico en las plaquetas. Efectos hemodinámicos de epoprostenol se deben al aumento de la AMP cíclico en el músculo liso vascular y a la posterior vasodilatación. Los efectos hemodinámicos de epoprostenol incluyen la disminución de la resistencia vascular pulmonar, el aumento del índice cardíaco, y una aumento del aporte oxígeno. La hipotensión, sin embargo, también es un efecto hemodinámico.

Farmacocinética: el epoprostenol se utiliza por vía intravenosa, si bien se ha utilizado también con éxito en el tratamiento de la hemorragia postparto por vía aerosol. Debido a la rápida hidrólisis a pH fisiológico en la sangre, la administración intravenosa de epoprostenol requiere infusión continua. Su vida media in vitro se ha estimado en unos 6 minutos. Debido a esta semi-vida media muy corta, los estudios farmacocinéticos con epoprostenol no son posibles. El epoprostenol se metaboliza a 2 principales metabolitos con menos actividad que el compuesto original y 14 metabolitos menores. Los efectos de epoprostenol se disipan dentro de 2 a 3 minutos de terminar la infusión.

Toxicidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. Un ensayo de micronúcleos en ratas no reveló ninguna evidencia de mutagenicidad. Las pruebas de Ames y elución de ADN también fueron negativos, a pesar de que la inestabilidad de epoprostenol hace que el significado de estas pruebas sea incierto. La fertilidad no se vio afectada en ratas que recibieron eprostenol mediante inyección subcutánea en dosis de hasta 100 mg/kg/día (600 mg/m²/ día, 2,5 veces la dosis recomendada en humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria en pacientes NYHA Clase III y Clase IV o en aquellos pacientes con hipertensión pulmonar debido a la esclerodermia (esclerosis sistémica):

Administración intravenosa:

• Adultos: La velocidad de infusión de epoprostenol se determina para cada paciente. La perfusión se inicia a 2 ng/kg/min y se incremena en 2 ng / kg / min cada 15 minutos o más hasta que se observann efectos farmacológicos limitantes de la dosis. El más común de estos efectos, son náuseas / vómitos, dolor de cabeza, hypotenson y rubor. Otros Efectos adversos menos comunes pueden incluir dolor de pecho, ansiedad, mareos, bradicardia, disnea, dolor abdominal, dolor musculoesquelético y taquicardia. Durante los ensayos clínicos, la dosis máxima media antes de la aparición de efectos adversos fue 8,6 ± 0,3 ng / kg / min.

La infusión continua crónica debe administrarse sólo a través de una línea central, aunque las infusiones periféricas se pueden utilizar hasta que se establezca el acceso venoso central. La infusión crónica se debe comenzar con 4 ng/ kg/min menos que la perfusión máxima tolerada establecida durante la dosis aguda. Si la dosis máxima tolerada durante la dosis aguda es de menos de 5 ng/kg/min, entonces se debe utilizar la mitad de la dosis máxima tolerad Durante los ensayos clínicos, la tasa de infusión crónica inicial media fue de 5 ng/kg/min. Los cambios en la velocidad de infusión crónica se pueden hacer sobre la base de la respuesta del paciente y los efectos adversos. En general, se debe esperar que los aumentos en la dosis. Se deben considerar ajustes graduales en la dosis si los síntomas persisten o reaparecen después de mejorar. La infusión se debe aumentar en 1 a 2 ng/kg/min a intervalos de al menos 15 minutos, con el fin de permitir la evaluación de la respuesta clínica. Después de establecer la nueva dosis, los pacientes deben ser observados por varias horas y la presión arterial en posición supina y la frecuencia cardiaca deben ser controlados para asegurar que la nueva dosis será tolerada.

Tratamiento a corto plazo de la hipertensión pulmonar por inhalación:

Administración en aerosol:

• Adultos: Un pequeño estudio realizado en Alemania reveló que la prostaciclina a corto plazo (por ejemplo, 15 minutos) en aerosol (es decir, epoprostenol) bajó de manera efectiva la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular pulmonar en comparación con la línea de base, pero tenía menos de un impacto en la resistencia vascular sistémica que la prostaciclina IV. La prostaciclina se aerosol con aire ambiente a una presión de 153 kPa y se entregó a un espaciador conectado a la extremidad aferente de una boquilla Y-válvula durante 15 minutos. (Dosis total: 52 a 112 ng).

El epoprostenol debe ser utilizado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria. Las causas secundarias de hipertensión pulmonar deben excluirse antes del tratamiento con epoprostenol.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La interrupción brusca del tratamiento con epoprostenol, incluyendo reducciones repentinas en la dosis puede dar lugar a síntomas de hipertensión pulmonar de rebote. Los síntomas pueden incluir disnea, mareos y astenia. La muerte de un paciente se atribuyó a la interrupción de la terapia con epoprostenol durante los ensayos clínicos.

Dado que epoprostenol puede causar hipotensión, se debe utilizar con precaución con otros fármacos hipotensores para evitar efectos aditivos.

El uso crónico de epoprostenol está relativamente contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva por disfunción sistólica ventricular izquierda grave. Un estudio para evaluar el uso de epoprostenol en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase III y IV de la NYHA tuvo que ser terminada después de un análisis de 471 pacientes en los que se observó que los pacientes que recibían epoprostenol tenían una tasa de mortalidad más alta que los pacientes que recibieron el tratamiento estándar.

Algunos pacientes con hipertensión pulmonar primaria han desarrollado edema pulmonar durante la búsqueda de la dosis. El edema pulmonar en estos pacientes puede estar asociada con una enfermedad venooclusiva. El epoprostenol no debe utilizarse de forma crónica en pacientes que desarrollen edema pulmonar durante el establecimiento de la dosis.

A menos que esté contraindicada, se debe administrar terapia anticoagulante a pacientes tratados con epoprostenol para reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica, incluyendo tromboembolismo pulmonar o embolia sistémica a través de un foramen oval permeable.

El eprostenol se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, el esprostenol solo debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes del eprostenol, debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

Pueden ocurrir nuevas reducciones en la presión arterial cuando el epoprostenol es administrado con diuréticos, antihipertensivos y vasodilatadores. El epoprostenol, sin embargo, se ha utilizado de manera segura con digoxina, diuréticos, vasodilatadores periféricos orales y oxígeno suplementario en ensayos clínicos.

Cuando se utiliza conjuntamente con anticoagulantes u otros agentes antiplaquetarios, el epoprostenol puede aumentar el riesgo de sangrado. Los pacientes que recibieron el epoprostenol en los ensayos clínicos, sin embargo, fueron manejados con seguridad con anticoagulantes para reducir el riesgo de embolia pulmonar o sistémica.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas limitantes de la dosis más comunes observados con el epoprostenol incluyen náuseas / vómitos (32%), cefalea (49%), hipotensión (16%), y el lavado (58%). Otros efectos adversos también observados durante las dosis aguda que van incluyen dolor de pecho (11%), la ansiedad o agitación (11%), mareo (8%), bradicardia (5%), dolor abdominal (5%), dolor musculoesquelético (3%), disnea (2%), dolor de espalda (2%), diaforesis (1%), hiperestesia / parestesias (1%) y taquicardia (1%).

Otras reacciones adversas observadas con epoprostenol durante la administración crónica con una tasa de 10% más alta que con escalofríos convencionales son fiebre (síntomas de gripe), dolor en la mandíbula, diarrea y mialgia.

Las Infusiones crónicas de epoprostenol se proporcionan a través de una pequeña bomba de infusión portátil y un catéter venoso central permanente. Durante los ensayos clínicos, el 21% de los pacientes reportaron una infección local, y el 13% de los pacientes reportaron una reacción en el lugar de inyección y dolor. Durante el seguimiento a largo plazo el 14% de los pacientes desarrollaron sepsis al menos una vez. La tasa de sepsis se estableció en 0,32 infecciones por paciente y año.

Se han descrito hipoxemia, hipotensión y paro respiratorio que conduce a la muerte en la práctica clínica tras una sobredosis de eprostenol. Las dosis excesivas de eprostenol se asociaron con enrojecimiento, dolor de cabeza, hipotensión, taquicardia, náuseas, vómitos y diarrea durante los ensayos clínicos.

Un paciente con hipertensión pulmonar recibió accidentalmente 50 ml de una concentración no especificado de eprostenol. El paciente vomitó y perdió el conocimiento con una presión arterial inicialmente inregistrable. El fármaco se suspendió y el paciente recuperó el conocimiento en cuestión de segundos.

Las dosis intravenosas únicas de eprostenol de 10 y 50 mg / kg (2,703 y 27,027 veces la dosis humana recomendada) fueron letales para ratones y ratas, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda fueron hipoactividad, ataxia, pérdida del reflejo de enderezamiento, respiración lenta y profunda e hipotermia.

PRESENTACION

Epoprostenol Flolan®

REFERENCIAS

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