EFAVIRENZ EN VADEMECUM

	EFAVIRENZ

	DESCRIPCION El efavirenz (DMP 266) es un inhibidor oral, no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basa en los estudios controlados de hasta 24 semanas que mostraron reducciones de la carga viral y el aumentos del recuento de células CD4 comparables a las terapias estándar. Los datos de ensayos controlados que evalúan la supresión a largo plazo del VIH-ARN no estaban disponibles en el momento en que el medicamento fue aprobado formalmente. Desde aparición de virus rápidamente resistentes cuando los NNRTI se utilizan como monoterapia, las guías de práctica clínica recomiendan que el efavirenz se utilice en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI). En un importante ensayo, el efavirenz fue al menos tan eficaz como el indinavir (cuando ambos fármacos se combinaron con dos INTI) en la supresión del VIH ARN a < 50 copias/ml de plasma durante 36 semanas de seguimiento. Las ventajas potenciales de efavirenz incluyen la dosificación una vez al día, la penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR), y la administración con o sin comida. Mecanismo de acción: el efavirenz inhibe la transcriptasa inversa del VIH. A diferencia de los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI), el efavirenz no compite con los nucleósidos trifosfato. Además, no requiere la fosforilación de ser activo. El efavirenz se une directamente a un sitio en la transcriptasa inversa que está próximo pero distinto de donde se unen NRTI. Esto provoca la interrupción de la unión al sitio activo de la enzima bloqueando de este modo las actividades de las ADN polimerasas. Se ha observado in vitro la resistencia cruzada a los NNRTI. Las cepas de VIH-1 cepas caracterizadas previamente como fenotípicamente resistentes a la nevirapina y a la delavirdina tamién son efavirenz-resistentes "in vitro"e. Sin embargo, cepas del VIH-1 derivadas clínicamente resistentes a ZDV ensayadas "in vitro"retienen la susceptibilidad a efavirenz. Farmacocinética: El efavirenz se administra por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron 3-5 horas después de la administración de dosis diarias de 200, 400 y 600 mg en voluntarios infectados por el VIH. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio en estos voluntarios se alcanzaron en 6-10 días. En sujetos no infectados, las comidas de la composición normal no cambiaron apreciablemente la biodisponibilidad de efavirenz. Una comida rica en grasas hizo aumentar la biodisponibilidad relativa en un 50%. El efavirenz se une extensamente a las proteínas del plasma (> 99,5%), principalmente a la albúmina. En los pacientes infectados por el VIH que recibieron efavirenz 200 a 600 mg una vez al día durante al menos un mes, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19% (media 0,69%) el valor de la concentración plasmática correspondiente. Los estudios in vitro sugieren que efavirenz se metaboliza por el CYP3A4 y CYP2B6. También induce enzimas P450 resultantes en la inducción de su propio metabolismo. Múltiples dosis de 200-400 mg / día durante 10 días dio lugar a un acumulación inferior a la prevista (inferior por 22-42%) y a una semi-vida terminal de 40-55 horas (la semi-vida de una dosis única es de 52-76 horas). Aproximadamente el 14-34% de efavirenz radiomarcado y/o de sus metabolitos se excretan en la orina y 16 a 61% en las heces. El efavirenz no metabolizado es el principal producto recuperado de las heces y menos del 1% se excreta sin cambios en la orina. Toxicidad: se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones y ratas con efavirenz. Los ratones fueron tratados con 0, 25, 75, 150, o 300 mg/kg/día durante 2 años. La incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares y adenomas bronquiales/alveolares pulmonares se incrementaron por encima de fondo en las hembras. No se produjerron aumentos en la incidencia de tumores por encima de lo normal en los machos. Los hallazgos tumorales se produjeron con todas las dosis en las hembras y en los machos las dosis a las que no se observaron estos tumores (150 mg/kg) de aproximadamente 0,9 veces mayor que la dosis clínica recomendada en humanos a. En el estudio en ratas, no se observaron aumentos en la incidencia de tumores en dosis de hasta 100 mg/kg/día. El efavirenz dio negativo en una batería de ensayos "in vitro" e "in vivo" de genotoxicidad . Estos ensayos incluyeron el test de mutaciones bacterianas de S. typhimurium y E. coli, los ensayos de mutaciones en mamíferos en células de ovario de hámster chino, los ensayos de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana o células de ovario de hámster chino, y un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón. El efavirenz no deterioró el apareamiento ni la fertilidad de las ratas machos o hembras, y no afectó el esperma de las ratas macho tratadas. El comportamiento reproductivo de crías de ratas hembra que recibieron efavirenz no se vio afectada.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación con otros agentes antirretrovirales: • en adultos o adolescentes sintomáticos o aquellos con un recuento de CD4 < 500 o con los niveles plasmáticos de ARN del VIH> 10000 bDNA o 20.000 copias RT-PCR: Administración oral: Adultos y adolescentes: 600 mg PO una vez al día, al acostarse, en combinación con 2 NRTI (por ejemplo, didanosina, lamivudina, estavudina o zidovudina). No se recomienda la monoterapia con efavirenz. Algunos expertos creen que no hay datos suficientes en este momento para elegir entre un régimen de 3 fármacos que contienen un IP o efavrienz en un paciente sin tratamiento previo. En un gran ensayo, efavirenz fue equivalente a indinavir cuando cualquiera de los fármacos se combinó con 2 NRTI. En otro ensayo la combinación de efavirenz e indinavir fue tan eficaz como indinavir y 2 NRTIs. Aunque no existen pruebas directas, la capacidad de efavirenz en combinación con 2 NRTI a suprress replicación viral en un grado similar al de un IP con 2 NRTI admite una preferencia por efavirenz sobre el otro NNRTI disponibles. Los adolescentes en la pubertad precoz (Tanner I -II) debe dosificarse usando las dosis pediátricas. • En los niños con síntomas clínicos o pruebas de la inmunosupresión: Administración oral: Niños > 3 años con peso > = 40 kg: 600 mg PO una vez al día al acostarse. En los niños que pueden tragar tabletas, se recomienda el efavirenz en combinación con 2 NRTI (por ejemplo, zidovudina y didanosina, zidovudina y lamivudina, estavudina y didanosina, estavudina y lamivudina, o zidovudina y zalcitabina) o efavirenz en combinación con nelfinavir y un NRTI. En un estudio abierto de efavirenz en combinación con nelfinavir y un NRTI, el 65% de los niños tenían niveles de ARN del VIH < 400 copias / ml y el 52% niveles de ARN del VIH < 50 copias / ml después de 20 semanas de tratamiento. No hay datos farmacocinéticos disponibles de la dosis adecuada de efavirenz en niños de < 3 años Niños > 3 años que pesan 32,5-39,9 kg: 400 mg PO una vez al día al acostarse en combinación con otros antirretrovirales Niños > 3 años que pesan 25 a 32,4 kg. 350 mg PO una vez al día al acostarse en combinación con otros antirretrovirales Niños > 3 años que pesan 20 a 24,9 kg.:. 300 mg PO una vez al día al acostarse en combinación con otros antirretrovirales Niños > 3 años que pesan 15 a 19,9 kg. 250 mg PO una vez al día al acostarse en combinación con otros antirretrovirales Niños > 3 años que pesen 10 a 14,9 kg. 200 mg PO una vez al día al acostarse en combinación con otros antirretrovirales Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis adecuadas en pacientes con insuficiencia hepática no han sido estudiado. Pacientes con insuficiencia renal: dosificación en pacientes con insuficiencia renal No se ha estudiado; Sin embargo, dado que menos del 1% de efavirenz se excreta inalterada en la orina, el efecto de la insuficiencia renal debe ser mínimo NOTA: Se usan las siguientes abreviaturas: inversa análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa (NRTI); Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI); inhibidor de la proteasa (PI).
	CONTRAINDICACIONES El efavirenz está contraindicado en pacientes que hayan manifestado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
	Efavirenz se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El efavirenz atraviesa la placenta en macacos y produce concentraciones sanguíneas fetales similares a las concentraciones en la sangre materna. Se observaron malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Sin embargo, debido a los efectos teratogénicos se han visto en los primates, debe evitarse el efavirenz durante el embarazo. Deben usarse anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos y las mujeres en edad fértil deben someterse a pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz. En las mujeres que estén embarazadas, efavirenz sólo debe utilizarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Los estudios con el efavirenz en ratas demuestran que el fármaco se excreta en la leche. Las madres deben ser instruidas para no dar el pecho si están recibiendo efavirenz. Además, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH que se abstengan de la lactancia para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por el VIH.
	En pacientes con antecedentes conocidos o sospechosos de hepatitis B o hepatitis C, y en pacientes tratados simultáneamente con otros fármacos hepatotóxicos, se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con efavirenz. Debido a la falta de datos relativos a los efectos de la insuficiencia hepática sobre efavirenz, se deben extremas las precauciones durante el tratamiento en pacientes con cualquier tipo de enfermedad hepática. La mayoría de los pacientes tratados con efavirenz experimentan efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, descrito por algunos pacientes como "sentirse apedreados." Los pacientes deben ser informados de que pueden ocurrir estos síntomas y que es probable que remitan espontáneamente después de unos meses de terapia. Los pacientes deben evitar conducir o manejar maquinaria hasta que sepa cómo puede afectarles elefavirenz Algunos pacientes pueden tener que dificultad para concentrarse. Además, el etanol puede empeorar estos síntomas. Los pacientes con antecedentes de enfermedad mental o de abuso de sustancias, pueden estar en mayor riesgo de eventos adversos del SNC incluyendo delirios o comportamiento inapropiado.
	INTERACCIONES El CYP 3A4 del citocromo P450 es uno de los principales isoenzimas responsables del metabolismo de efavirenz. Por lo tanto, efavirenz no debe administrarse con los siguientes medicamentos que también son metabolizados a través de CYP3A4: astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, y alcaloides del cornezuelo del centeno. La competencia por el CYP3A4 podría resultar en una menor eliminación de los fármacos mencionados, dando lugar a efectos adversos graves. El efecto de efavirenz sobre la actividad del CYP 3A4 no está clara. "In vivo", el efavirenz ha demostrado inducir las enzimas hepáticas; sin embargo, los estudios "in vitro" han demostrado la inhibición de CYP3A4 en el rango de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. La cisaprida se metaboliza por el sistema enzimático CYP3A4 del citocromo P450 hepático, y se han documentado casos de prolongación del QT y arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes y muerte, cuando potentes inhibidores de CYP3A4 se administran conjuntamente con cisaprida. Debido a la gravedad potencial de estas interacciones medicamentosas, el uso efavirenz, está contraindicado en combinación con cisaprida. Aunque no se han realizado estudios específicos, se espera que los siguientes medicamentos aumentan eliminación de efavirenz por ser inductores de la actividad de CYP3A4: carbamazepina, dexametasona, etosuximida, fenobarbital, fenitoína, primidona y troglitazona. Se requiere un aumento de la dosis de rifabutina (es decir, las dosis para adultos, 450 o 600 mg PO diarias o 600 mg PO 2-3 veces por semana) cuando se administra conjuntamente con efavirenz. Por su parte, la rifampicina redujo el AUC de efavirenz en un 26% y la Cmax en un 20% en 12 voluntarios no infectados. Se recomienda aumentar la dosis para adultos de efavirenz 800 mg PO diariamente cuando se administra en combinación con dosis habitual rifampicina. Cuando el indinavir se administró concomitantemente con efavirenz, la Cmax y el AUC del indinavir disminuyeron en un promedio de 16% y 31%, respectivamente, como resultado de la inducción de la enzima. Por lo tanto, se recomienda aumentar las dosis de indinavir a 1.000 mg cada 8 horas cuando se administra con efavirenz. La coadministración de efavirenz y ritonavir resultó en un aumento en la concentración plasmática máxima de ritonavir (por 12-38%); el AUC de ritonavir se incrementó en un 6-33%. Cuando se compara con combinaciones de efavirenz y otros inhibidores de la proteasa, la administración de efavirenz y ritonavir en voluntarios no infectados se asoció con una mayor frecuencia de reacciones adversas tales como mareos, náuseas y parestesias. Además, se observaron enzimas hepáticas elevadas con mayor frecuencia con la combinación de efavirenz y ritonavir. Se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas cuando se emplea efavirenz en combinación con ritonavir. La administración concomitante de saquinavir y efavirenz resultó en disminución del AUC y de la Cmax del saquinavir en un 62% y 50%, respectivamente. El uso de efavirenz en combinación con saquinavir como único inhibidor de la proteasa no es recomendable. La coadministración de efavirenz con nelfinavir resultó en un aumento de la Cmax y el AUC de nelfinavir (en aproximadamente un 20%); sin embargo, la Cmax y el AUC del metabolito activo de nelfinavir se redujo significativamente (un 40%). No parece ser necesario un ajuste de la dosis cuando se administra nelfinavir en combinación con efavirenz. Los estudios "in vitro" han demostrado que efavirenz inhibe las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 en el intervalo de concentraciones plasmáticas observadas de efavirenz Aunque no se han realizado estudios de interacción de fármacos, efavirenz puede inhibir el metabolismo de los siguientes medicamentos, que son sustratos para CYP2C9: alosetrón, diazepam, imipramina, losartán, omeprazol, fenitoína, S-warfarina y tolbutamida. Debido a que el topiramato es metabolizado por CYP2C19, la coadministración con efavirenz puede reducir el aclaramiento de topiramato. [ La administración concomitante de efavirenz con claritromicina (500 mg por vía oral cada 12 horas) durante siete días produjo un efecto significativo del efavirenz sobre la farmacocinética de claritromicina. El AUC y la Cmáx de la claritromicina disminuyeron un 39% y 26%, respectivamente, mientras que el AUC y la Cmáx del metabolito hidroxi-claritromicina se incrementaron un 34% y 49%, respectivamente. En voluntarios no infectados, el 46% de los sujetos desarrolló una erupción mientras recibían efavirenz y claritromicina simultáneamente. Se recomienda considerar las alternativas a la claritromicina ser considerados cuando se requiere un antibiótico macrólido en los pacientes tratados con efavirenz. La co-administración de dosis únicas de azitromicina y dosis múltiples de efavirenz en voluntarios no infectados no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando el efavirenz se administró con la combinación de zidovudina y lamivudina en pacientes infectados por el VIH. Aunque no se han realizado estudios específicos de interacción del efavirenz y otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI), clínicamente no se esperan interacciones significativas, pues los NRTI se metabolizan por una vía diferente a la de efavirenz. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando el fluconazol (200 mg diarios) y efavirenz se administraron conjuntamente a voluntarios no infectados. El potencial de interacciones farmacológicas con efavirenz y otros antifúngicos imidazolicos y triazolicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) no ha sido estudiado. Algunos informes clínicos sugieren que los pacientes estabilizados en un tratamiento de mantenimiento con metadona pueden experimentar síntomas de abstinencia de narcóticos cuando se añade efavirenz a su régimen VIH. El efavirenz puede inducir el metabolismo de la metadona vía citocromo P450 3A4. Los síntomas de abstinencia a opiáceos en general comienzan durante las primeras 2 semanas después de iniciar el efavirenz, pero pueden continuar hasta el día 28. Los pacientes mantenidos con metadona deben ser monitorizados y la dosis de metadona debe ajustarse en consecuencia.
	La hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece interactuar con los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa (IP). En un estudio en voluntarios sanos, la administración concomitante de la hierba de San Juan con el indinavir disminuyó sustancialmente las concentraciones plasmáticas medias de indinavir en un 57% y las concentraciones mínimas en un 81%. La hierba de San Juan es un inductor de las enzimas del citocromo P450 hepático especialmente de la CYP3A4. La hierba de San Juan puede disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la proteasa que se comercializan actualmente (por ejemplo, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) y también puede reducir sustancialmente las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI) (es decir, delavirdina, efavirenz y nevirapina). Tales reducciones en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos podrían provocar fallos de tratamiento del VIH o el desarrollo de resistencia viral. Debe evitarse la hierba de San Juan, en cualquier forma, incluidos tés, en pacientes con VIH tratados con estos agentes.
	REACCIONES ADVERSAS Las principales reacciones adversas observadas en los 2.215 pacientes tratados con efavirenz en los estudios clínicos fueron erupción cutánea y sobre el SNC.
	La erupción de la piel de grado 1 erupción (eritema, prurito) se produjo en el 9,9% de los adultos y 8,8% de los niños. Grado 2 exantema (erupción maculopapular difusa, descamación de la piel seca) se produjo en el 16,7% de los adultos y el 24,5% de los niños. Grado 3 exantema (erupción vesicular, descamación de la piel húmeda, la formación de úlceras de la piel) se produjo en el 0,7% de los adultos y 3,5% de los niños. Grado 4 erupción (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis de la piel que requiere cirugía, dermatitis exfoliativa) ocurrió en ninguno de los adultos y 3,5% de los niños. Sin embaro, sólo el 1,7% de los adultos y 8,8% de los niños tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a la erupción cutánea. En comparación con los adultos, los niños tienden a tener erupciones más frecuentes y más severas.
	Los síntomas sobre el SNC incluyen mareo, somnolencia, insomnio, amnesia, deterioro cognitivo, agitación, euforia y alucinaciones asociadas a efavirenz. El 52% de los pacientes mostrarron estos síntomas durante los ensayos clínicos iniciales. Sin embargo, en la práctica clínica, hasta un 65% de los pacientes experimentan síntomas sobre el SNC que describen como "la sensación apedreado." Otros efectos secundarios incluyen la somnolencia y sueños anormales. Estos efectos suelen ser más intensos durante los primeros 1-3 meses de tratamiento, y la mayoría de los efectos secundarios disminuyen en el cuarto mes. Los pacientes deben ser asesoradas sobre estos síntomas y que pueden resolverse espontáneamente después de unos meses. Los pacientes deben tener acceso a apoyo psicológico durante los primeros días de tratamiento con efavirenz. La administración del efavirenz a la hora de dormir mejora la tolerancia a estos síntomas y se recomienda para las primeras 2-4 semanas de tratamiento y para los pacientes que continúan experimentando estos síntomas. Se han notificado casos de delirios y de comportamiento inapropiado en aproximadamente 0.12% de los pacientes. Los delirios y comportamiento inadecuado se presentan predominantemente en pacientes con antecedentes de enfermedad mental o abuso de sustancias. Raramente se ha observado una depresión aguda grave (incluidos ideas e intentos suicidas). Las reacciones adversas sobre se desarrollan en un 9% de los niños tratados incluyen fiebre, diarrea, tos y náuseas/vómitos. En un estudio que comparó una combinación de efavirenz-lamivudina-zidovudina con indinavir-lamivudina-zidovudina, los pacientes tratados con el régimen de efavirenz mostraron una tasa menor de náuseas, vómitos y cálculos renales, pero una mayor tasa de mareos, trastornos cognitivos, insomnio y erupciones cutáneas. Se han observado enzimas hepáticas elevadas en los pacientes tratados con efavirenz. Entre 393 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz en los ensayos clínicos controlados, el 2% desarrolló niveles de AST y 3% niveles de ALT de más de cinco veces el límite superior de la normalidad. Entre 250 pacientes tratados con regímenes de control, se observaron elevaciones similares de AST o ALT en el 3% y 2%, respectivamente. En 53 pacientes tratados con efavirenz que eran seropositivos para la hepatitis B y / o C, 6% desarrolló niveles de AST y el 13% desarrolló niveles de ALT de más de cinco veces el límite superior de la normalidad. Se han observado aumentos en el colesterol total del10 a 20% en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. El efecto de efavirenz sobre el colesterol, LDLs l HDLs en pacientes infectados por el VIH no ha sido bien caracterizado. La acumulación de grasa en el cuerpo incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, acumulación de grasa en el rostro, lipomas, ginecomastia y otras características cushingoides de un síndrome de lipodistrofia que consiste en la redistribución de la grasa comúnmente asociados con la terapia con inhibidores de la proteasa, también se ha descrito en pacientes que reciben a largo plazo terapia antirretroviral altamente activa (HAART) que incluye el efavirenz. N se conoce el mecanismo por el cual los análogos de nucleósidos pueden causar cambios en la grasa corporal , aunque se ha sugerido podrían dañar las mitocondrias de los adipocitos.
	Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg dos veces al día han comunicado más síntomas sobre el sistema nervioso. En un paciente de produjeron contracciones musculares involuntarias. El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. La administración de carbón activado puede ser usado para ayudar a la eliminación del fármaco no absorbido. No existe un antídoto específico para la sobredosis de efavirenz. Como efavirenz se fija extensamente a las proteínas, es poco probable que se pueda eliminar significativamente el fármaco de la sangre por diálisis.
	PRESENTACION SUSTIVA™ Efavirenz caps. de 50 y 200 mg; comp. 600 mg.
	REFERENCIAS Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Morbid Mortal Weekly Rep 1998;47(no. RR-5):1—46. Centers for Disease Control and Prevention et al. The Living Document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection. Retrieved January 7, 2000. Available on the World Wide Web at http://www.hivatis.org Centers for Disease Control and Prevention et al. The Living Document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. May 5, 1999. Available on the World Wide Web at http://www.hivatis.org Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998;18:84—112. Centers for Disease Prevention and Control. Notice to readers: Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis among HIV-infected individuals taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. MMWR 2000;49:185—9. Piscitelli SC, Burstein AH, Alfaro MS. Indinavir concentrations and St. John's wort. Lancet 2000;355:547—48. Winston A, Puls R.Cerebrospinal-fluid exposure of efavirenz and its major metabolites when dosed at 400 and 600 mg once daily; a randomized controlled trial. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):1954 Hoen B, Bonnet F, Delaugerre C, Delobel P, Goujard C, L'Hénaff M, Persiaux R, Rey D, Rouzioux C, Taburet AM, Morlat P; 2013 French HIV expert group. French 2013 guidelines for antiretroviral therapy of HIV-1 infection in adults. J Int AIDS Soc. 2014 Jun 17;17:19034
	Monografía revisada el 3 de marzo de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).