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DESCRIPCION La darifenazina es un potente antagonista de los receptores muscarínicos, utilizada en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Mecanismo de acción: La darifenazina es un antagonista competitivo del receptor muscarinico. Los receptores muscarínicos desempeñan un papel importante en varias funciones importantes mediadas colinergicamenta, incluyendo las contracciones del músculo liso de la vejiga urinaria yel estímulo de la secreción salival. Los estudios in vitro que utilizan subtipos de receptores muscarínicos recombinantes humanos demuestran que la darifenazina tiene una mayor afinidad para el receptor M3 que para los otros receptores muscarínicos conocidos (9-y 12 veces mayor afinidad hacia M3 en comparación con M1 y M5, respectivamente, y 59 veces mayor afinidad hacia M3 en comparación con M2 y M4). Los receptores mM están involucrados en la contracción de la vejiga humana y el músculo liso gastrointestinal, la producción de saliva, y la función del esfínter del iris. Los efectos adversos del fármaco como sequedad de boca, estreñimiento y visión anormal pueden deberse a los efectos sobre los receptores M3 en estos órganos. En tres estudios cistométricos realizados en pacientes con contracciones involuntarias del músculo detrusor, la capacidad creciente de la vejiga fue demostrada por un umbral creciente del volumen para las contracciones inestables y por la frecuencia disminuida de contracciones inestables del detrusor después del tratamiento con darifenazina. Estos resultados son ddebidos a una acción antimuscarínicos en la vejiga urinaria. Se ha evaluado el efecto de un tratamiento de seis días de 15 mg y 75 mg de darifenazina sobre el intervalo QT/QTc en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y moxifloxacina 400 mg en 179 adultos sanos (44% varones, 56% mujeres) de 18 a 65 años. Los sujetos incluyeron un 18% de metabolizadores pobres (PMs) y un 82% de metabolizadores extensos (EMs). El intervalo QT se midió durante un período de 24 horas tanto en predosificación como en estado estacionario. Se eligió la dosis de 75 mg de darifenazina porque esto logra una exposición similar a la observada en metabolizadores pobres tratados con la dosis más alta recomendada (15 mg) de darifenazina en presencia de un potente inhibidor de CYP3A4. En las dosis estudiadas, darifenazina no dio lugar a la prolongación del intervalo QT/QTc en ningún momento durante el estado estacionario, mientras que el tratamiento con moxifloxacina resultó en un aumento medio del QTcF basal de aproximadamente 7,0 mseg en comparación con el placebo. En este estudio, la darifenazina 15 mg y 75 mg dosis ocasionó un cambio de frecuencia cardíaca media de 3.1 y 1.3 pulsaciones por minuto, respectivamente, en comparación con placebo. Sin embargo, en los estudios clínicos de eficacia y seguridad, el cambio de la frecuencia cardíaca después del tratamiento con darifenazina no fue diferente del placebo. Farmacocinética: después de la administración oral de darifenazina a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de darifenazina se alcanzan aproximadamente siete horas después de dosis múltiples y las concentraciones plasmáticas de estado estacionario se alcanzan por el sexto día de la dosificación. La biodisponibilidad oral media de darifenazina en el estado estacionario es del el 15% y el 19% para los comprimidos de 7,5 mg y 15 mgo, respectivamente. Tras la administración de la dosis única de darifenazina con alimentos, el AUC de darifenazina no se afectó, mientras que el Cmáx se incrementó en un 22% y Tmáx se redujo en 3.3 horas. No se observó efecto de los alimentos en la farmacocinética de dosis múltiples de darifenazin La darifenazina está unida aproximadamente en 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a la alfa-1-ácido-glicoproteína). Se estima que el volumen de distribución en estado estacionario (VSS) es de 163 L. La darifenazina se metaboliza extensamente por el hígado después de la administración oral. Su metabolismo está mediado por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Las tres principales rutas metabólicas son la monohidroxilación en el anillo del dihidrobenzofurano, la
abertura del anillo del dihidrobenzofurano;y la N-desalquilación del nitrógeno de la pirrolidina. Un subconjunto de individuos (aproximadamente 7% caucásicos y 2% afroamericanos) son metabolizadores pobres (PMs) de fármacos metabolizados por el CYP2D6. Las personas con actividad normal del CYP2D6 se denominan metabolizadores extensos (EMs). Como el metabolismo de la darifenazina se lleva a cabo a través de CYP3A4, la proporción de darifenazina (PM versus EM) para la Cmáx y el AUC después de darifenazina 15 mg una vez al día en estado estacionario fueron de 1,9 y 1,7, respectivamente. Después de la administración de una dosis oral de la solución 14C-darifenazina a voluntarios sanos, aproximadamente 60% de la radiactividad fue recuperada en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada fue darifenazina inalterada (3%). El aclaramiento estimado de darifenazina es de 40 L/h para EMs y 32 L/h para PMs. La semivida de eliminación de darifenazina después de la dosificación crónica es de aproximadamente 13 a 19 horas. Toxicidad: se realizaron estudios de carcinogenicidad con darifenazina en ratones y ratas. No se reveló evidencia de carcinogenicidad relacionada con el fármaco en un estudio de 24 meses en ratas a dosis de hasta 15 mg/kg/día o hasta aproximadamente 12 veces el AUC de la dosis máxima recomendad en el hombra en ratas hembra y aproximadamente ocho veces el AUC de la dosos máxima recomenda en ratas macho. La darifenazina no fue genotóxica en el ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames), en el ensayo de ovario de hámster chino, el análisis de linfocitos humanos, o en el ensayo citogenético de médula ósea de ratón in vivo. No hubo pruebas de efectos sobre la fertilidad en ratas macho o hembra tratadas a dosis orales hasta aproximadamente 78 veces (50 mg/kg/día) la dosis máxima recomendada en el hombre. |
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
La darifenazina es un antagonista muscarínico indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria imperiosa, urgencia y frecuencia. Administración oral:
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La darifenazina está contraindicada en pacientes con, o en riesgo de las siguientes afecciones: retención urinaria,
retención gástrica, o La darifenazina debe administrarse con precaución a los pacientes con obstrucción clínicamente significativa de la salida de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria. Igualmente, la darifenazina se debe administrar con precaución a los pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. La darifenazina, al igual que otros fármacos anticolinérgicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y debe utilizarse con precaución en pacientes con afecciones como estreñimiento severo, colitis ulcerosa y miastenia gravis. La darifenazina se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento para el glaucoma de ángulo estrecho y sólo cuando los beneficios potenciales superan los riesgos. Se han descrito angioedema de la cara, de los labios, de la lengua y/o de la laringe con la darifenazina. En algunos casos, se produjo angioedema después de la primera dosis. El angioedema asociado con la hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce la afectación de la lengua, la hipofaringe o la laringe, se debe interrumpir rápidamente la darifenazina y se debe proporcionar una terapia adecuada y/o las medidas necesarias para garantizar una vía aérea. La darifenazina se asocia con efectos anticolinérgicos sobre el sistema nervioso central (SNC) Se ha observado una variedad de efectos anticolinérgicos sobnre el CNS, incluyendo dolor de cabeza, confusión, alucinaciones y somnolencia. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de efectos anticolinérgicos sobre SNC, particularmente después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada hasta que sepan cómo los afecta la darifenazina. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos sobre el SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco. La dosis diaria de darifenazina no debe exceder 7.5 mg para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). La darifenazina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. |
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La darifenazina seclsifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios de darifenazina en mujeres embarazadas. La darifenazina no fue teratógena en ratas y conejos a exposiciones plasmáticas de fármaco libre hasta 59 veces y 28 veces, respectivamente (dosis hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente) la dosis humana máxima recomendada de 15 mg. Con la dsis mas elevada en ratas, hubo un retraso en la osificación de las vértebras sacro y caudal que no se observó con las dosis menores. Se observó distocia en presas aproximadamente con la dosis de 10 mg/kg/día. Se observaron leves retrasos en el desarrollo en las crías en esta dosis. Con la dosis de 3 mg/kg/día, no hubo efectos sobre los fetos o las crías. En conejos, una exposición aproximadamente 28 veces mayor que la ocasionada por la dosis humana máxima recomendada (30 mg/kg/día) de darifenazina aumentó la pérdida post-implantación, sin un nivel del efecto con 10 mg/kg/día. Se observó un uréter y/o la pelvis del riñón dilatados en la descendencia con la dilatación urinaria de la vejiga consistente con la acción farmacológica de la darifenazina. Debido a que los estudios sobre la reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, la darifenazina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto. La darifenazina se excreta en la leche de las ratas. Se desconoce si la darifenazina se excreta en la leche materna y, por lo tanto, se debe tener precaución cuando el fármaco administre a una mujer lactante. |
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INTERACCIONES El metabolismo de la darifenazina está mediado principalmente por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Por lo tanto, los inductores de CYP3A4 o inhibidores de cualquiera de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de darifenazina En un estudio de interacción farmacológica, cuando se administró una dosis de 7,5 mg una vez al día de darifenazina al llegar al estado estacionario se administró el potente inhibidor de CYP3A4 ketoconazol 400 mg, la media de la Cmax darifenazina aumentó a 11.2 ng/mL para metabolizadores rápidos (n = 10) y 55.,4 ng/mL para los metabolizadores lentos (n = 1). El AUC medio aumentó a 143 y 939 ng • h/mL respectivamente. Cuando se administró una dosis diaria de 15 mg de darifenazina con ketoconazol, la Cmax media de darifenazina aumentó a 67,6 ng/mL y 58,9 ng/mL para los metabolizadores rápidos (n = 3) y lentos (n = 1), respectivamente. El AUC medio aumentó a 1110 y 931 ng • h/mL respectivamente. La Cmáx media y el AUC de la darifenazina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fueron 128% y 95% más alto, respectivamente, en presencia de un inhibidor moderado de CYP3A4, la eritromicina. La administración concomitante de fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4 y una dosis de darifenazina 30 mg una vez al día en el estado estacionario aumentó la darifenazina Cmax y el AUC en un 88% y un 84%, respectivamente . La Cmáx media y el AUC de darifenazina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fueron 42% y 34% más alto, respectivamente, en presencia de cimetidina, un inhibidor enzimático mixto del CYP P450. La exposición a darifenazina después de 30 mg una vez al día en estado estacionario fue 33% más alta en presencia del potente inhibidor de la CYP2D6, la paroxetina 20 mg.
La Cmáx media y el AUC de imipramina, un sustrato del CYP2D6, aumentaron en 57% y 70%, respectivamente, en presencia de darifenazina 30 mg una vez al día. La Cmáx medio y el AUC de desipramina, el metabolito activo de la imipramina, se incrementaron en un 260% La darifenazina (30 mg diarios) administrada conjuntamente con una dosis oral única de midazolam 7,5 mg resultó en un aumento del 17% en la exposición al midazolam. La darifenazina (10 mg tres veces al día) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral combinado que contenía levonorgestrel (0,15 mg) y etinil estradiol (0,03 mg). La darifenazina no tuvo un efecto significativo sobre el tiempo de protrombina cuando una dosis única de warfarina 30 mg se administró conjuntamente con darifenazina (30 mg diarios) en estado estacionario. La darifenazina (30 mg diarios) administrada conjuntamente con digoxina (0,25 mg) en estado estacionario resultó en un aumento del 16% en la exposición a la digoxina. |
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REACCIONES ADVERSAS Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La seguridad de darifenazina se evaluó en ensayos clínicos controlados en un total de 8.830 pacientes, 6.001 de los cuales fueron tratados con darifenazina. De este total, 1.069 pacientes participaron en estudios aleatorizados, controlados con placebo (estudios 1, 2 y 3)de eficacia y seguridad de dosis fijas de tres, 12 semanas, . De este total, 337 y 334 pacientes recibieron darifenazina 7,5 mg diariamente y 15 mg al día, respectivamente. En todos los ensayos a largo plazo combinados, 1.216 y 672 pacientes recibieron tratamiento con darifenazina durante al menos 24 y 52 semanas, respectivamente. En los estudios 1, 2 y 3 combinados, las reacciones adversas graves a darifenazina fueron la retención urinaria y el estreñimiento. En los estudios 1, 2 y 3 combinados, la boca seca que llevó a la interrupción del estudio se produjo en 0%, 0,9%, y 0% de los pacientes tratados con darifenazina 7,5 mg diarios, darifenazina 15 mg diarios y placebo, respectivamente. El estreñimiento que llevó a la interrupción del estudio se produjo en 0,6%, 1,2% y 0,3% de los pacientes tratados con darifenazina 7,5 mg diariamente, darifenazina 15 mg al día y placebo, respectivamente. En estos estudios, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sequedad de boca y estreñimiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas en severidad y la mayoría ocurrieron durante las dos primeras semanas de tratamiento.
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La sobredosis con agentes antimuscarínicos, incluyendo la darifenazina, puede dar lugar a efectos antimuscarínicos severos. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización de ECG. La darifenazina se ha administrado en ensayos clínicos a dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis terapéutica máxima) y los signos de sobredosis se limitaron a una visión anormal. |
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PRESENTACION ENABLEX, comprimidos de liberación prolongada conteniendo 7.5 mg de darifenazina |
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 24 de febrero 2019. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina  |
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Tratamento de la vejiga hiperactiva :