DESCRIPCION

El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano a base de inmunoglobulina G1 Kappa (IgG1?) frente al antígeno CD38. Es producido por una línea celular de mamíferos (ovario de hámster chino [CHO]) utilizando la tecnología de ADN recombinante. El peso molecular de daratumumab es de aproximadamente 148 kDa.

Mecanismo de acción: el CD38 es una glicoproteína transmembrana (48 kDa) expresada en la superficie de células hematopoyéticas, incluyendo las de mieloma múltiple y otros tipos de tejidos celulares. Esta glicoproteína tiene múltiples funciones, tales como la adhesión mediada por receptores, señalización, y modulación de ciclasa y actividad hidrolasa. El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1? (mAb) que se une al CD38 e inhibe el crecimiento de las células tumorales que expresan el CD38 induciendo la apoptosis directamente a través de una unión cruzada a los receptores Fc, así como por la lisis de la célula tumoral mediada inmunológicamente a traves del complemento (CDC), una citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) y la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). El subconjunto de las células mieloides supresoras derivadas como las (CD38 + MDSCs), las células T reguladoras (CD38 + Tregs) y las células B (CD38 + Bregs) son disminuidas por el daratumumab.

Las células NK expresan el CD38 y son susceptibles a la lisis celular mediada por daratumumab. Se observaron disminuciones en recuentos absolutos y porcentajes de células NK totales (CD16 + CD56 +) y células NK activadas (CD16 + CD56dim) en sangre entera periférica y médula ósea con el tratamiento con daratumumab

Como el daratumumab es una proteína de gran tamaño es baja la probabilidad de interacciones directas con los canales iónicos No hay datos clínicos o no clínicos que sugieran que el daratumumab tenga el potencial de retrasar la repolarización ventricular.

Farmacocinética: en el intervalo de dosis de 1 a 24 mg/kg en monoterapia o de 1 a 16 mg/kg de daratumumab en combinación con otros tratamientos, los aumentos en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) fueron más que proporcionales a la dosis.

Después de la dosis recomendada de 16 mg/kg cuando se administró daratumumab en monoterapia o en terapia combinada, el valor medio de concentración máxima de suero (Cmáx) al final del tratamiento semanal fue de aproximadamente 2,7 a 3 veces mayor en comparación con valor medio en de la Cmax después de la primera dosis. Cuando el daratumumab fue administrado en monoterapia, el estado estacionario se obtuvo aproximadamente a los 5 meses en cada período de dosificación de 4 semanas (es decir después de 21 infusiones), y media de la Cmáx en el estado estacionario fue 1,6 ± 0,5 el obtenido después de la primera dosis.

A la dosis recomendada de 16 mg/kg, el volumen central de distribución es 4,7 ± 1,3 L cuando se administró el daratumumab en monoterapia y de 4,4 ± 1,5 L cuando se administró como terapia combinada.

El aclaramiento de Daratumumab disminuyó con las dosis crecientes y con las dosis múltiples. A la dosis recomendada de 16 mg/kg de daratumumab en monoterapia, el aclaramiento lineal fue de 171,4 ± 95,3 mL/día. La media de la semivida terminal estimada con el aclaramiento lineal fue de 18 ± 9 días cuando daratumumab se administró en monoterapia y una media de 22-23 días cuando se administró daratumumab como terapia combinada.

Las siguientes características de la población no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del daratumumab en pacientes en monoterapia o como terapia combinada: sexo, edad (31 a 93 años), insuficiencia hepática leve [bilirrubina total 1 a 1,5 veces superior límite de la normal (LSN) o aspartato aminotransaminasa (AST) > ULN] y moderada (bilirrubina total 1,5 a 3 veces LSN y cualquier AST), o insuficiencia renal [aclaramiento de creatinina (CLcr) 15 -89 mL/min]. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática grave (bilirrubina total 3 veces ULN y cualquier AST). El aumento del peso corporal aumentó el volumen central de distribución y el aclaramiento de daratumumab, apoyando el régimen de dosificación basado en el peso corporal.

Toxicidad:: no se han realizado estudios de carcinogenicidad o genotoxicidad con daratumumab. No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos potenciales del daratumumab en la reproducción o el desarrollo, o para determinar los efectos potenciales sobre la fertilidad en hombres o mujeres.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

El daratumumab está indicado en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son elegibles para el trasplante autólogo de células madre.

En combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

En combinación con pomalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas, incluyendo lenalidomida y un inhibidor de proteasoma.

Como monoterapia, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos tres líneas previas de tratamiento, incluyendo un inhibidor de proteasoma (PI) y un agente inmunomodulador o que sean doblemente refractarios a un PI y un agente inmunomodulador.

Dosis recomendada y horario

El daratumumab debe ser administrado por un profesional sanitario, con acceso inmediato al equipo de emergencia y al apoyo médico adecuado para tratar eventuales reacciones a la perfusión. Administrar los medicamentos previos a la perfusión y después de la perfusión de acuerdo con sus indicaciones (ver medicamentos concomitantes recomendados
Administrar sólo como perfusión intravenosa después de la dilución en cloruro sódic al 0.9%

Mieloma múltiple recién diagnosticado: Pauta de dosificación para daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (régimen de ciclo de 6 semanas) para pacientes no elegibles para trasplante de células madre autóloga

La dosis recomendada de daratumumab es de 16 mg/kg de peso corporal real administrada como perfusión intravenosa de acuerdo con el siguiente programa:

• Semanas 1 a 6: semanalmente (6 dosis en total)

• Semanas 7 a 64: cada tres semanas (16 dosis en total)

• Más de 55 semanas o hasta progresión de la enfermedad: una dosis cada 4 semanas

Mieloma múltiple refractario/recidivante:

En monoterapia y terapia combinada con lenalidomida o pomalidomida y dexametasona (regímenes de 4 semanas)

La dosis recomendada de daratumumb es de 16 mg/kg de peso corporal real administrada como perfusión intravenosa de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación::

• Semanas 1 a 8 : una dosis semanal (total de 8 dosis)

• Semanas 9 a 24: una dosis cada dos semanas (total de 8 dosis)
• Semana 25 en adelante o hasta progresión de la enfermedad : una dosis cada cuatro semanas
  
  En terapia de combinación con bortezomib y dexametasona (régimenes de 3 semanas)

  La dosis recomendada de daratumumab es de 16 mg/kg de peso corporal real administrada como perfusión intravenosa de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:

  • Semanas 1 a 9 semanales (total de 9 dosis)
    
  • Semanas 10 a 24A cada tres semanas (total de 5 dosis)
  • Semana 25 en adelante hasta que la enfermedad progresión cada cuatro semanas

    Para las instrucciones de dosificación de los agentes combinados administrados con daratumumab, ver estudios clínicos y la información de prescripción del fabricante.

    Dosis perdidas de daratumumab: Si se olvida una dosis planificada, administrar la dosis lo antes posible y ajuste el programa de dosificación en consecuencia, manteniendo el intervalo de tratamiento.

    Velocidad de la infusión y gestión de reacciones a la perfusión:

    Administrar la perfusión de daratumumab por vía intravenosa a la velocidad de perfusión descrita a continuación . Considerar la escalada e la tasa de perfusión sólo en ausencia de reacciones a la perfusión.

  • Primera perfusión: de 1000 mL: 50 ml/hora hasta 200 mL/hora
  • Segunda infusion: 500 mL: 50 ml/hora hasta 200 mL/hora
  • Infusiones subsiguientes 500 mL: 100 ml/hora hasta 200 mL/hora
    Utilizar un volumen de dilución de 500 mL solamente si no hubo reacciones a la perfusión durante las primeras 3 horas de la primera perfusión. De lo contrario, continuar utilizando un volumen de dilución de 1000 mL y seguir las instrucciones para la primera perfusión.
    
    En caso de reacciones a la perfusión de cualquier grado/severidad, interrumpir inmediatamente la perfusión de daratumumab y tratar los síntomas. El desarrollo de reacciones a la perfusión puede requerir una reducción en la tasa de perfusión o la interrupción del tratamiento de acuerdo con las pautas siguientes:
  • Grado 1-2 (de leve a moderada): una vez que los síntomas de reacción se resuelven, reanudar la perfusión a no más de la mitad de la velocidad a la que ocurrió la reacción. Si el paciente no experimenta ningún otro síntoma de reacción, el aumento de la velocidad de perfusión puede reanudar a incrementos e intervalos como clínicamente adecuado hasta la tasa máxima de 200 mL/hora .
  • Grado 3 (severo): una vez que los síntomas de reacción se resuelven, considere reiniciar la perfusión a no más de la mitad de la velocidad a la que ocurrió la reacción. Si el paciente no experimenta síntomas adicionales, reanudar la escalada de la tasa de infusión Repita el procedimiento anterior en caso de recurrencia de los síntomas de grado 3. Interrumpir permanentemente el daratumumab tras la tercera aparición de una reacción de perfusión de grado 3 o superior.
  • Grado 4 (potencialmente mortal): suspender permanentemente el tratamiento Medicamentos concomitantes recomendados
    < Medicación previa a la perfusión: Administrar los siguientes medicamentos previos a la perfusión para reducir el riesgo de reacciones a todos los pacientes 1-3 horas antes de cada perfusión de daratumumab:

    Medicacion antes de la perfusión:

  • Corticoesteroides (de acción prolongada o de acción intermedia):
    - Monoterapia: Metilprednisolona 100 mg, o equivalente, administrado por vía intravenosa. Después de la segunda perfusión, se puede reducir la dosis de corticosteroide (metilprednisolona oral o intravenosa 60 mg).
    - Terapia combinada: administrar 20 mg de dexametasona (o equivalente) antes de cada perfusión de daratumumab. La dexametasona se administra por vía intravenosa antes de la primera perfusión y se puede considerar la administración oral antes de las perfusiones posteriores. Los corticosteroides adicionales (p. ej., prednisona) no se deben tomar en los días de la infusión cuando los pacientes reciban dexametasona (o equivalente) como premedicación
  • Antipiréticos (paracetamol oral 650 a 1000 mg)

  • Antihistamínicos (difenhidramina oral o intravenosa de 25 a 50 mg o equivalente). Medicación post-infusión
    Administre medicamentos post-infusión para reducir el riesgo de reacciones retardadas a la perfusión a todos los pacientes de la siguiente manera:
    - Monoterapia: Administrar corticoesteroides orales (20 mg de metilprednisolona o dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o de acción prolongada en cada uno de los 2 días siguientes a todas las infusiones de daratumumab (comenzando el día después de la perfusión )>
    - Terapia combinada: Considerar la administración de metilprednisolona oral de dosis baja (? 20 mg) o equivalente, el día después de la perfusión de daratumubab. Sin embargo, si se administra un corticosteroide (p. ej., dexametasona, prednisona) el día después de la perfusión es posible que no se necesiten medicamentos adicionales posteriores a la perfusión.
    Además, para cualquier paciente con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, considere la prescripción de medicamentos post-infusión tales como broncodilatadores de acción corta y prolongada, y corticosteroides inhalados. Después de las primeras cuatro perfusiones, si el paciente no experimenta reacciones importantes a la perfusión, estos medicamentos adicionales inhalados posteriores a la perfusión pueden suspenderse
  
  Profilaxis para la reactivación del herpes zoster
  Iniciar la profilaxis antiviral para prevenir la reactivación del herpes zóster dentro de 1 semana después de iniciar el daratumumab y continuar durante 3 meses después del tratamiento.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El daratumumab está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave (p. ej. reacciones anafilácticas) al daratumumab o a cualquiera de los componentes de la formulación.

El daratumumab puede causar reacciones graves durante la perfusión, incluyendo reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, aproximadamente la mitad de todos los pacientes experimentaron una reacción a la perfusión. La mayoría de las reacciones a la perfusión ocurrieron durante la primera perfusión y fueron de grado 1-2. Las reacciones a la perfusión también pueden ocurrir con infusiones posteriores. Casi todas las reacciones ocurrieron durante la perfusión o dentro de las 4 horas siguientes a la finalización de la misma. Antes de la introducción de medicamentos después de la perfusión en los ensayos clínicos, se produjeron reacciones a la perfusión hasta 48 horas después de la perfusión.

Se han producido reacciones severas, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión, edema laríngeo y edema pulmonar. Los signos y síntomas pueden incluir síntomas respiratorios, como congestión nasal, tos, irritación de la garganta, así como escalofríos, vómitos y náuseas. Los síntomas menos frecuentes fueron sibilancias, rinitis alérgica, pirexia, malestar en el pecho, prurito e hipotensión

Premedicar a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides. Monitorear frecuentemente a los pacientes durante toda la perfusión. Interrumpir la infusión de daratumumab en caso de reacciones de cualquier severidad e instituir el tratamiento médico adecuado según sea necesario. Interrumpir permanentemente el tratamiento con daratumumab si se produce una reacción anafiláctica o una reacción potencialmente mortal (grado 4) e instituir una atención de emergencia adecuada. Para los pacientes con reacciones de grado 1, 2 o 3, reducir la velocidad de perfusión al volver a iniciar la perfusión.

Para reducir el riesgo de reacciones retardadas a la perfusión, administrar los corticosteroides orales a todos los pacientes después de las infusiones de daratumumab. Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden requerir medicamentos adicionales posteriores a la perfusión para controlar las complicaciones respiratorias. Considere la prescripción de broncodilatadores de acción corta y prolongada y corticosteroides inhalados para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Notificar a los centros de transfusión de sangre de esta interferencia con pruebas serológicas e informar a los bancos de sangre que un paciente ha recibido daratumumab Mecanografíe y los pacientes de la pantalla antes de comenzar daratumumab

Neutropenia
El daratumumab puede aumentar la neutropenia inducida por la terapia de fondo.Supervise los recuentos completos de células sanguíneas periódicamente durante el tratamiento de acuerdo con la información de prescripción del fabricante para terapias de fondo. Vigilar a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. El retardo de la dosis de daratumumab puede ser necesario para permitir la recuperación de neutrófilos. No se recomienda la reducción de la dosis de daratumumab Considere la atención de apoyo con factores de crecimiento.

Trombocitopenia
El daratumumab puede aumentar la trombocitopenia inducida por la terapia de fondo [ver reacciones adversas].

Supervise los recuentos completos de células sanguíneas periódicamente durante el tratamiento de acuerdo con la información de prescripción del fabricante para terapias de fondo. El retardo de la dosis de daratumumab puede ser necesario para permitir la recuperación de plaquetas. No se recomienda la reducción de la dosis de daratumumab Considere la atención de apoyo con las transfusiones.

Interferencia con la determinación de la respuesta completa
Daratumumab es un anticuerpo monoclonal kappa humano de IgG que se puede detectar en ambos, los ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) y de inmunofijación (IFE) utilizados para la monitorización clínica de la proteína M endógena [ver interacciones medicamentosas]. Esta interferencia puede afectar la determinación de la respuesta completa y de la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con la proteína del mieloma de la kappa de IgG.

No hay datos humanos sobre el riesgo del uso de daratumumab durante el embarazo. No se han realizado estudios en animales. Se desconoce el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos congénitos, pérdida u otros resultados adversos.Para evitar la exposición al feto, las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses después del cese del tratamiento con daratumumab

Los anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina G1 (IgG1) se transfieren a través de la placenta. Basándose en su mecanismo de acción, daratumumab puede causar depleción mieloide o linfoide fetal y disminución de la densidad ósea. Aplazar la administración de vacunas vivas a neonatos y neonatos expuestos a daratumumab en el útero hasta que se complete una evaluación hematológica.

Los ratones que fueron modificados genéticamente para eliminar la expresión CD38 (ratones Knockout CD38) mostraron la reducción de lla densidad ósea al nacer que se recuperó a los 5 meses de edad. En monos cynomolgus expuestos durante el embarazo a otros anticuerpos monoclonales que afectan a las poblaciones de leucocitos, los monos lactantes tuvieron una reducción reversible en los leucocitos.

No hay información acerca de la presencia de daratumumab en la leche materna, sobre sus efectos sobre el niño amamantado, o los efectos sobre la producción de leche. Se sabe que la IgG humana está presente en la leche materna. Los datos publicados sugieren que los anticuerpos en la leche materna no entran en las circulaciones neonatales e infantiles en cantidades sustanciales.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de daratumumab y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de daratumumab o de la afección materna subyacente.

INTERACCIONES

El daratumumab se une a CD38 en RBCs e interfiere con las pruebas de compatibilidad, incluyendo la detección de anticuerpos y la coincidencia cruzada. Si se requiere una transfusión de emergencia, se pueden administrar RBCs no coincidentes con ABO/RhD compatibles por las prácticas de bancos de sangre locales.

El Daratumumab puede detectarse en ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) e inmunofijación (IFE) utilizados para vigilar las inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteína M). Esto puede llevar a resultados falsos positivos de los análisis de SPE e IFE para pacientes con proteína de mieloma de IgG kappa que impacta la evaluación inicial de respuestas completas por los criterios del grupo de trabajo internacional de mieloma (IMWG). En pacientes con respuesta parcial muy buena persistente, donde se sospecha la interferencia de daratumumab, considere el uso de un análisis de IFE específico de daratumumab aprobado para distinguir el daratumumab de cualquier proteína M endógena restante en el suero del paciente, para facilitar la determinación de una respuesta completa.

La administración concomitante de lenalidomida, pomalidomida o bortezomib con daratumumab no afectó a la farmacocinética de daratumumab.. De igual forma la administración concomitante de daratumumab con bortezomib o pomalidomida no afectó a la farmacocinética de bortezomib o pomalidomida.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas graves también se describen en la sección de precauciones: reacciones a la perfusión, neutropenia y trombocitopenia

Reacciones adversas en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a daratumumab (16 mg/kg) en 1166 pacientes con mieloma múltiple, incluidos 872 pacientes de tres ensayos controlados con control activo de fase 3 que recibieron daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona ( DRd, n = 283; POLLUX), bortezomib y dexametasona (DVd, n = 243; CASTOR) o bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP, n = 346; ALCYONE), y cinco ensayos clínicos abiertos, en los que los pacientes recibieron daratumumab, ya sea en combinación con pomalidomida y dexametasona (DPd, n = 103; EQUULEUS), en combinación con lenalidomida y dexametasona (n = 35), o como monoterapia (n = 156).

Tratamiento combinado con bortezomib, Melphalan y prednisona
Las reacciones adversas descritas en el cuadro 5 reflejan la exposición a daratumumab (brazo D-VMP) para una mediana de duración del tratamiento de 14,7 meses (intervalo: 0 a 25,8 meses) y la mediana de duración del tratamiento de 12 meses (intervalo: 0,1 a 14,9 meses) para el grupo de VMP en ALCYONE. Las reacciones adversas más frecuentes (? 20% con al menos un 5% más de frecuencia en el brazo D-VMP) fueron reacciones a la perfusión, infección del tracto respiratorio superior y edema periférico. Las reacciones adversas graves con al menos un 2% más de incidencia en el brazo D-VMP en comparación con el brazo de VMP fueron neumonía (D-VMP 11% vs VMP 4%), infección del tracto respiratorio superior (D-VMP 5% vs VMP 1%), y edema pulmonar (D-VMP 2% vs VMP 0%).