DESCRIPCION

El daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. El daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje del virión.

Mecanismo de acción: se acepta generalmente que la proteína no estructural NS5A es una protéina pleiotrópica, sin actividad enzimática, que juega una papel clave en la replicación del ARN viral y en la modulación de la fisiología del huesped. El daclastavir es el primer fármaco activo, en concentraciones picomolares, capaz de inhibir la replicación de la proteína NS5A del virus de la hepatitis C.

El daclatasvir es activo frente a los genotipos 1a y 1b del VHB a concentraciones picomolares. Las CE₅₀ son de 0,003-0,050 y 0,001-0,009 nM, respectivamente. Adicionalmente, el daclastavir es activo frente a los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, a concentraciones inhibitorias efectivas 50 entre 0,034-19 nM. El daclastavir muestra efectos sinérgicos con interferón alfa, inhibidores de la proteasa de la proteína no estructural 3 (NS3) del VHC, inhibidores no nucleósidos de la proteína no estructural 5B (NS5B) del VHC, y análogos nucleósidos de la NS5B del VHC.

Aunque el daclastavir puede inducir resistencia de nivel variable frente a los diversos genotipos del VHC, se observó que los replicones del VHC que expresan sustituciones de resistencia asociada a daclatasvir seguían
siendo plenamente sensibles a interferón alfa y otros agentes anti-VHC con diferentes mecanismos de
acción, como a los inhibidores de la proteasa NS3 y de la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos).

Farmacocinética: después de la administración de múltiples dosis oralesl, el daclatasvir se absorbe fácilmente, produciéndose las concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas después de la administración. La farmacocinética del dacalstavir es lineal y la Cmax, el AUC y la Cmín aumentan de forma casi proporcional a la dosis. Se alcanza el estado estacionario después de 4 días de administración una vez al día. A la dosis de 60 mg, la exposición a daclatasvir fue similar entre los sujetos sanos y los infectados por el VHC. Estudios in vitro e in vivo mostraron que el daclatasvir es sustrato de la gp-P. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos es del 67%.

En sujetos sanos, la administración de un comprimido de 60 mg de daclatasvir después de una comida rica en grasas disminuye la Cmax y el AUC de daclatasvir en un 28% y 23%, respectivamente, en comparación con la administración en condiciones de ayunas.

El daclatasvir se une extensamente a las proteínas plasmáticas (99%). El el volumen estimado de distribución en el estado de equilibrio es de 47 L en sujetos que recibieron 60 mg de daclatasvir comprimidos seguido de una dosis iintravenosa de 100 µg de [¹³C,¹⁵N]-daclatasvir.

"In vitro" el daclatasvir es un inhibidor transportadores de captación renal, de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3, y del OCT2, pero no se espera que tenga un efecto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores. Aunque el daclatasvir es un sustrato de la isoenzima CYP3A, su metabolismo es mínimo ya que ningún metabolito circuló a niveles de más del 5% de la concentración del fármaco original.

Después de la administración oral de una dosis única de ¹⁴C–daclatasvir en sujetos sanos, se recuperó el 88% de la radiactividad total en las heces (53% como fármaco inalterado) y se excretó el 6,6% en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Después de la administración de dosis múltiples de daclatasvir en sujetos infectados por el VHC, la semivida de eliminación terminal de daclatasvir varió de 12 a 15 horas. En sujetos que recibieron daclatasvir 60 mg comprimidos por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 µg de [¹³C,¹⁵N]-daclatasvir, el aclaramiento total fue de 4,24 L/h.

Se ha estudiado la farmacocinética de daclatasvir tras una dosis única oral de 60 mg en sujetos no infectados por el VHC con insuficiencia renal. El AUC de daclatasvir libre se estimó ser un 18%, 39% y 51% mayor en sujetos con valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación a los sujetos con función renal normal. Los sujetos con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis tuvieron un aumento del 27% en el AUC de daclatasvir y un aumento del 20% en el AUC libre comparado con sujetos con función renal normal.

La insuficiencia hepática no tiene un efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones de fármaco libre de daclatasvir.

Toxicidad: En estudios de toxicología a dosis repetidas en animales, los hallazgos hepárticos consistieron en hipertrofia/hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados celulares mononucleares e hiperplasia de los conductos biliares . En las glándulas adrenales se observaron cambios en la vacuolización citoplasmática e hipertrofia/hiperplasia cortical adrenal. Estos hallazgos se obtuvieron con dosis similares o ligeramente superiroes a las utilizadas en la clínica. En los perros, se observó hipocelularidad en médula ósea con cambios patológicos clínicos correlativos a exposiciones 9 veces superiores a la exposición clínica. Ninguno de estos efectos se han observado en humanos.

El daclatasvir no fue carcinogénico en ratones ni en ratas a exposiciones 8 veces o 4 veces superiores
respectivamente, a la exposición clínica No se observaron evidencias de actividad mutagénica o
clastogénica en pruebas de mutagénesis in vitro (Ames), en ensayos de mutación en mamíferos en
células de ovario de hámster chino o en un estudio in vivo de micronúcleo oral en ratas.

El daclatasvir no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas hembra a ninguna de las dosis estudiadas. En ratas
macho, los efectos observados se limitaron a la reducción del peso de la próstata/vesícula seminal, y esperma dismórfico mínimamente aumentado con la dosis de 200 mg/kg/día. Sin embargo, ninguno de los hallazgos afectó adversamente a la fertilidad o al número de concepciones viables engendradas.

El daclatasvir es embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos a exposiciones de o por encima de 4 veces (rata) y 16 veces (conejo) la exposición clínica humana. Se observó consistentemente aumentos de la letalidad embriofetal, reducción de los pesos corporales fetales y aumento de la incidencia de malformaciones fetales y variaciones. En ratas, las malformaciones afectaron principalmente al cerebro, cráneo, ojos, orejas, nariz, labio, paladar o extremidades, y en conejos, a las costillas y el área cardiovascular. En ambas especies se observó toxicidad materna incluyendo mortalidad, abortos, signos clínicos adversos, reducciones en el peso corporal y el consumo de alimentos, a exposiciones 25 veces (rata) y 72 veces (conejo) superiores a la exposición clínica. En un estudio del desarrollo pre y posnatal en ratas, no hubo toxicidad materna ni del desarrollo adosis hasta 50 mg/kg/día, 2 veces la exposición clínica. Con las dosis más alta (100 mg/kg/día), la toxicidad materna incluyó mortalidad y distocia; la toxicidad del desarrollo incluyó ligeras reducciones de la viabilidad de la progenie en los periodos peri y neonatal, y reducciones del peso al nacimiento que persistieron hasta la edad adulta.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento, en combinación con otros medicamentos de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos:

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada de daclastavir es de 60 mg una vez al día, por vía oral con o sin alimentos.

El daclastavir se debe administar en combinación con otros fármacos antivirales: la naturaleza de estos depende del genotipo del virus y de la situación cliníca del paciente.

- Genotipos 1 y 4 en pacientes sin cirrosis: el tratamiento recomendado es daclastivir + sofosbuvir durante 12 semanas que puede extenderse a 24 semanas en pacientes que hayan tenido un tratamiento previo
- Genotipos 1 y 4 con cirrosis compensada: el tratamiento recomendado es daclastavir + sofosbuvir durante 24 semanas. Puede añadirse ribavirina en pacientes con la enfermedad muy avanzada
- Genotipos 3 con cirrosis compensada y/o tratamiento previo: se recomienda daclastavir + sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas
- Genotipo 4: se recomienda daclastavir + peg-interferon + ribavirina durante 24 semanas continuando con 24-48 semanas con peg-interferon + ribavirina

No se recomienda la modificación de la dosis de daclastavir para manejar las reacciones adversas. Si es necesario interrumpir el tratamiento, debe realizarze con todos los componentes del régimen. El daclastavir no se debe administrar como monoterapia.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El daclastavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

La administración conjunta con medicamentos que inducen fuertemente el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el transportador de la glicoproteína P (gp-P), y que por tanto debe realizarss con precauciones ya que podrían conducir a una menor exposición y a una pérdida de eficacia del daclastavir. Estos principios activos son, entre otros, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y la planta medicinal hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Hasta el momento (marzo 2015) el daclastavir no se ha estudiado en pacientes con genotipos 5 y 6 del VHC, y no se pueden hacer recomendaciones de tratamiento.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Daklinza en el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

El daclastavir se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. No se debe utilizar daclastavir durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizandométodos anticonceptivos. Se debe continuar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos al menos durante 5 semanas después de completar el tratamiento daclastavir.

Cuando se utiliza en combinación con ribavirina , se aplican las contraindicaciones y advertencias para ese medicamento. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por tanto, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes mujeres y las mujeres que sean pareja de pacientes varones.

INTERACCIONES

El daclastavir está contraindicado en combinación con medicamentos que inducen fuertemente la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y la gp-P, p. ej., fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y la planta medicinal hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), y que por tanto, podrían conducir a una menor exposición y a una pérdida de eficacia del fármaco.

El daclastavir ha sido estudiado conncomitantmente con sofosbuvir, simeprevir, peg-interferon, ribavirina, lamivudina, zidovudina, emtricitabina, abacavir, didanosina, estavudina, rilpivirina. Cuando se utilizan conjuntamente, no son necesarias reducciones en la dosis de daclastivir.

Cuando se utiliza en combinación con boceprovir, telaprevir, atazanavir/ritonavir o cobicistar, las dosis de daclatasvir se deben reducir a 30 mg una vez al día. Igualmente cuando se utiliza con ketoconazol, rifampicina y otros inhibidores de la CYP3A4, las dosis de daclastavir se deben reducir a 30 mg/día.

La dosis de daclatasvir se debe aumentar a 90 mg una vez al día cuando se administra de forma conjunta con efavirenz.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas inducidas por el daclatasvir se han identificado a partir de los datos de 798 pacientes con infección crónica porel VHC 60 mg de daclastavir una vez al día en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (n=211) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (n=587, datos agrupados)

Daclatasvir en combinación con sofosbuvir:
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cansancio, cefalea y náuseas. No se notificaron reacciones adversas de Grado 3 o 4. Dos pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, que se consideraron no relacionadas con el tratamiento en estudio.

Daclastavir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina:
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cansancio, cefalea, prurito, insomnio, síndrome pseudogripal, sequedad de piel, náuseas, disminución del apetito, alopecia, erupción cutánea,astenia, irritabilidad, mialgia, anemia, pirexia, tos, disnea, neutropenia, diarrea y artralgia. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia de una intensidad de al menos Grado 3 (frecuencia del 1% o mayor) fueron neutropenia, anemia y linfopenia. El perfil de seguridad de daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al observado con peginterferón y ribavirina sólo, incluyendo los pacientes con cirrosis.

Otras reacciones adversas, clasificadas por sistemas y frecuencias fueron:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición : frecuentes: disminución del apetito
• Trastornos psiquiátricos: frecuentes : depresión, ansiedad, insomnio
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes mareos, migraña
• Trastornos vasculares: frecuentes: sofocos
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: tos, disnea, disnea de esfuerzo, congestión nasal
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, dolor abdominal superior, estreñimiento, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, sequedad de boca, vómitos
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: prurito, sequedad de piel, alopecia, erupción cutánea
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: artralgia, mialgia
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: cansancio; frecuentes irritabilidad

Hay una experiencia limitada de la sobredosis accidental de daclatasvir en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de fase 1, sujetos sanos que recibieron hasta 100 mg una vez al día hasta 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no tuvieron reacciones adversas inesperadas.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de daclatasvir. El tratamiento de la sobredosis con daclatasvir debe consistir en medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de las constantes vitales y la observación del estado clínico del paciente. Como daclatasvir presenta una alta unión a proteínas (99%) y tiene un peso molecular >500, es improbable que la diálisis reduzcasignificativamente sus concentraciones plasmáticas.

PRESENTACION

DAKLINZA, comp. 30 mg

REFERENCIAS

• Hassanein T, Sims KD, Bennett M, Gitlin N, Lawitz E, Nguyen T, Webster L, Younossi Z, Schwartz H, Thuluvath PJ, Zhou H, Rege B, McPhee F, Zhou N, Wind-Rotolo M, Chung E, Griffies A, Grasela DM, Gardiner D. A randomized trial of daclatasvir in combination with asunaprevir and beclabuvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 4 infection.
  F. J Hepatol. 2015 Jan 2. pii: S0168-8278(14)00954-4
• Garimella T, Wang R, Luo WL, Wastall P, Kandoussi H, Demicco M, Bruce D, Hwang C, Bertz R, Bifano M. Evaluation of drug-drug interaction between daclatasvir and methadone or buprenorphine/naloxone. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19628.
• Berden FA, Kievit W, Baak LC, Bakker CM, Beuers U, Boucher CA, Brouwer JT, Burger DM, van Erpecum KJ, van Hoek B, Hoepelman AI, Honkoop P, Kerbert-Dreteler MJ, de Knegt RJ, Koek GH, van Nieuwkerk CM, van Soest H, Tan AC, Vrolijk JM, Drenth JP . Dutch guidance for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in a new therapeutic era. Neth J Med. 2014 Oct;72(8):388-400.
• Wang C, Jia L, O'Boyle DR 2nd, Sun JH, Rigat K, Valera L, Nower P, Huang X, Kienzle B, Roberts S, Gao M, Fridell RA.Comparison of daclatasvir resistance barriers on NS5A from hepatitis C virus genotypes 1 to 6: implications for cross-genotype activity. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Sep;58(9):5155-63.
• Sulkowski MS, Jacobson IM, Nelson DR. Daclatasvir plus sofosbuvir for HCV infection. N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1560-1
• Lee C.Daclatasvir: potential role in hepatitis C. Drug Des Devel Ther. 2013 Oct 16;7:1223-33. doi: 10.2147/DDDT.S40310. eCollection 2013. Review. Erratum in: Drug Des Devel Ther. 2014;8:325
• Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, Appelman H, Dimitrova D, Hindes R, Symonds WT. Sofosbuvir and daclatasvir combination therapy in a liver transplant recipient with severe recurrent cholestatic hepatitis C. Am J Transplant. 2013 Jun;13(6):1601-5