Mecanismo de acción: el dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa de ARN dependiente del ARN del VHC codificada por el gen NS5B, que es imprescindible para la replicación del genoma viral. El dasabuvir inhibe la actividad polimerasa de la NS5B recombinante de los genotipos del VHC 1a y 1b con un valor de CI₅₀ de 2,8 y 10,7 nM, respectivamente.

La administración concomitante de dasabuvir con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir combina tres antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción y perfiles de resistencia no superponibles, que actúan sobre el VHC en distintas etapas del ciclo viral, ocasionando ela mayoría de los casos la erradicación completa el virus

En estudios "in vitro" el dasabuvir inhibió un panel de polimerasas de los genotipos 1a y 1b con una CI₅₀ media de 4,2 nM (intervalo de 2,2 a 10,7 nM). El metabolito M1 del dasabuvir muestra una CE50 r frente a las cepas de genotipos 1a-H77 y 1b-Con1 en ensayos de cultivos celulares con replicones del VHC de 39 y 8 nM. En presencia de plasma humano al 40% la actividad del dasabuvir y de su metabolito M1 se reducen una 12 y 4 veces, respectivamente.

Farmacocinética: Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la combinacion de dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. La Cmax y AUC alcanzadas despues de administrar varias dosis de dasabuvir 250 mg dos veces al dia y ombitasvir/ /paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg una vez al dia, acompanadas de alimentos, a voluntarios sanos fueron: Cmax 1030 ng/ml) y AUC 6840 ng*h/ml.

Despues de la administracion oral, dasabuvir se absorbe alcanzando los niveles plasmáticos máximos en un tiempo Tmax de 4 a 5 horas aproximadamente. La exposicion a dasabuvir aumenta de manera proporcional a la dosis y la acumulacion es minima. El estado de equilibrio estacionario en el caso de dasabuvir cuando se administra de forma concomitante con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir se consigue a los aproximadamente 12 dias de administración.

La ingesta de alimentos aumenta la exposicion (AUC) a dasabuvir en un 30 % en comparacion con la toma en ayunas. El aumento de la exposicion es independiente del tipo de alimento (por ej. contenido en grasas abundante o moderado) y del contenido calorico (aprox. 600 kcal o aprox. 1.000 kcal).

El dasabuvir presenta una elevada afinidad por las proteínas plasmáticas. La unión a proteinas plasmaticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El cociente de distribución de concentraciones en sangre/plasma en humanos es de 0,5 a 0,7, lo que indica que dasabuvir se distribuye preferentemente en el compartimento plasmático de la sangre total. En un intervalo de concentraciones de 0,05 a 5 mg/ml, el dasabuvir se une en mas del 99,5 %, y el metabolito principal M1 del dasabuvir se une en mas de un 94,5 % a las proteínas del plasma humano. En estado estable, el ratio de exposicion de M1 a dasabuvir es de aproximadamente 0,6. Teniendo en cuenta la union a proteinas y la actividad in vitro de M1 contra el VHC genotipo 1, cabe esperar una contribucion a la eficacia similar a la de dasabuvir. Asimismo, M1 es un sustrato de la familia de transportadores de captacion hepatica OATP y OCT1. Y por tanto, la concentracion en el hepatocito y por ello su eficacia, puede ser mayor que con dasavubir.

El dasabuvir se metaboliza principalmente por la enzima CYP2C8 y, en menor medida, por la CYP3A. Tras una dosis de 400 mg de ¹⁴C-dasabuvir administrada en humanos por via parenteral, el dasabuvir fue el principal componente (aproximadamente el 60 %) de la radiactividad. Se han identificado siete metabolitos en el plasma. El metabolito má as abundante en el plasma era M1, que representaba el 21 % de la radiactividad en circulacion tras una dosis unica; se forma via metabolismo oxidativo fundamentalmente a traves de la CYP2C8.

Tras la administración de dasabuvir en combinacion con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, la semivida plasmática media de dasabuvir fue de alrededor de 6 horas. Después de una dosis de 400 mg de ¹⁴C-dasabuvir, aproximadamente el 94 % de la radiactividad se recuperó en las heces, mientras que solo el 2 % de la radiactividad apareció en la orina. El dasabuvir como tal fue del 26,2% y el M1 del 31,5% de la dosis total en heces. El metabolito M1 se elimina en su mayoría directamente por excreción biliar, por glucuronidación mediada por UGT, y en menor medida, por metabolismo oxidativo.

El dasabuvir no es un inhibidor del transportador de aniones orgánicos (OAT1) in vivo y no inhibe los transportadores de cationes orgánicos (OCT2), el transportador de aniones orgánicos (OAT3), ni las proteínas de extrusión de toxinas y multifármacos (MATE1 y MATE2K) a las concentraciones clínicamente relevantes.

Se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de 25 mg de ombitasvir, 150 mg de paritaprevir y 100 mg de ritonavir, con o sin 400 mg dasabuvir, en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl: 60 a 89 ml/min), moderada (CrCl: 30 a59 ml/min) y grave (CrCl: 15 a 29 ml/min), respecto de sujetos con función renal normal.

En los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores medios del AUC de dasabuvir fueron un 21% superiores, un 37% superiores y un 50% superiores, respectivamente. Los valores AUC del metabolito M1 de dasabuvir fueron un 6% inferiores, un 10% inferiores y un 13% inferiores, respectivamente. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos.

De igual forma, se ha evaluado la farmacocinética de una combinación de 400 mg de dasabuvir con 25 mg de ombitasvir, 200 mg de paritaprevir y 100 mg de ritonavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), respecto de sujetos con función renal normal.
En los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, los valores del AUC de dasabuvir fueron un 17 % superiores, un 16% inferiores y un 325 % superiores, respectivamente. Los valores del AUC del metabolito M1 del dasabuvir se mantuvieron sin cambios, un 57% inferiores y un 77% superiores, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas de dasabuvir y su metabolito M1 no fueron significativamente diferentes en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con sujetos de control normales. Los cambios en las exposiciones a dasabuvir en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada no se consideran clínicamente relevantes.

Toxicidad: el dasabuvir no resultó carcinogénico en un estudio de 6 meses con ratones transgénicos, ni siquiera a la dosis más alta investigada (2 g/kg/día), que produjo valores de AUC de dasabuvir unas 39 veces superiores a los detectados en sujetos humanos después de administrar la dosis recomendada de 500 mg (250 mg dos veces al día).

El dasabuvir no tuvo efectos sobre la viabilidad embriofetal ni sobre la fertilidad en roedores, y no resultó teratogénico en las dos especies estudiadas. No se han notificado efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción o el desarrollo de la descendencia. La dosis máxima de dasabuvir estudiada produjo exposiciones de 33 a 48 veces superiores (rata) o 12 veces superiores (conejo) a los niveles humanos de exposición con la dosis clínica máxima recomendada.

El dasabuvir fue el principal componente detectado en la leche de las ratas lactantes. El dasabuvir y su metabolito atraviesan mínimamente la placenta en las ratas gestantes.

El dasabuvir no es genotóxico en una batería de ensayos "in vitro" o "in vivo", entre ellos el ensayo de mutagénesis bacteriana, el ensato de anomalías cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana y de micronúcleos en ratas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento en combinación con otros medicamentos de la hepatitis C crónica (HCC) en adultos

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada es de 250 mg de dasabuvir (un comprimido) dos veces al día (por la mañana y por la noche)

El tratamiento con dasabuvir debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HCC.

El dasabuvir no se debe administrar en monoterapia, sino que se debe usar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del VHC. Los medicamentos recomendados son:

Si se omite una dosis de dasabuvir el paciente debe tomar la dosis omitida en un plazo de 6 horas. Si han pasado más de 6 horas después de la hora habitual de la toma del fármaco el paciente NO debe tomar la dosis omitida y debe reanudar la toma a la hora habitual prevista. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble.

Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis de dasabuvir en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis de dasabuvir en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de dasabuvir en los pacientes infectados por el VHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B).

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El dasabuvir está contraindicado en pacientes que tengan hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. También está contraindicado su uso con medicamentos que contengan etinilestradiol como aquellos contenidos en la mayoría de los anticonceptivos orales combinados o anillos vaginales anticonceptivos.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de dasabuvir en pacientes con VHC de genotipos diferentes al genotipo 1; por lo tanto no se debe utilizar este fármaco para tratar a pacientes infectados con estos genotipos distintos al genotipo 1.

Se ha establecido la seguridad y la eficacia de dasabuvir en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin ribavirina. La administración concomitante de dasabuvir con otros antivirales no ha sido estudiada, por lo que no se recomienda.

La administración concomitante de dasabuvir con medicamentos que son inductores enzimáticos potentes o moderados puede causar un descenso considerable de las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y reducir su efecto terapéutico.

Durante los ensayos clínicos con dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina, se produjeron elevaciones transitorias de la ALT de más de 5 veces el límite superior normal, en aproximadamente el 1 % de los sujetos Estas elevaciones de la ALT fueron asintomáticas y generalmente se produjeron durante las primeras 4 semanas de tratamiento, sin elevaciones concomitantes de bilirrubina y disminuyeron en aproximadamente dos semanas después del inicio de la administración continua de dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin ribavirina.

Los pacientes coinfectados con VIH que no estén recibiendo tratamiento antirretroviral no deben ser tratados con la combinación dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. En efecto, puede desarrollarse resistencia al ritonavir, por lo que se recomienda añadir atazanavir o darunavir como inhibidores de la proteasa.

El dasabuvir se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Cuando se utilice dasabuvir en combinación con ribavirina, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo tanto en las pacientes tratadas con este medicamento como en las parejas de sexo femenino de los pacientes varones. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por consiguiente, la ribavirina está contraindicada tanto en las mujeres embarazadas como en las parejas de sexo femenino de los pacientes varones que estén embarazadas. Las mujeres en edad fértil y sus parejas de sexo masculino no deben recibir ribavirina a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses tras la finalización del tratamiento.

Los datos relativos al uso de dasabuvir en mujeres embarazadas son muy limitados. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción Sin embargo, como medida de precaución, es preferible evitar el uso de dasabuvir durante el embarazo.

Si se administra ribavirina de forma concomitante con dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, son aplicables las contraindicaciones relativas al uso de ribavirina durante el embarazo.

Se desconoce si dasabuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna. En los animales de laboratprio se ha de mostrado la excreción de dasabuvir y de sus metabolitos en la leche. Debido a la posibilidad de que se presenten reacciones adversas del medicamento en los lactantes, se debe decidir entre interrumpir la lactancia o suspender el tratamiento con dasabuvir, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

INTERACCIONES

El dasabuvir se debe administrar siempre con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Cuando se administran de forma conjunta, tienen un efecto sinérgico el uno sobre el otro

La administración conjunta con inductores enzimáticos puede aumentar el riesgo de reacciones adversas y de elevaciones de la ALT

Algunos ejemplos de inductores enzimáticos contraindicados son Inductores enzimáticos:
• carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
• efavirenz, nevirapina, etravirina
• enzalutamida
• mitotane
• rifampicina
• Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo gemfibrozilo)n pueden hacer que aumenten las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y no se pueden administrar de forma concomitante

En la Tabla se muestran las recomendaciones de administración concomitante con o sin ritonavir, con diversos medicamentos.

REACCIONES ADVERSAS

En los pacientes que recibieron dasabuvir y ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con ribavirina, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (en más del 20 % de los casos) fueron fatiga y náuseas. La proporción de pacientes que suspendieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,2 % (5/2.044).

A continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia
• Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: prurito
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: astenia, fatiga

La dosis más alta documentada de dasabuvir administrada a sujetos sanos fue de 2 g. No se observaron reacciones adversas asociadas a los estudios o alteraciones de laboratorio clínicamente relevantes.

En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar la aparición de signos o síntomas de reacciones o efectos adversos en el paciente e instituir inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.

PRESENTACION

VIEKIRA PAK, Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir (dosis fija 12.5/75/50 mg) + Dasabuvir: 250 mg

REFERENCIAS

• Menon R, Badri P, Wang T, Polepally A, Zha J, Khatri A, Wang H, Hu B, Coakley E, Podsadecki T, Awni W, Dutta S. Drug-drug Interaction Profile of the All-Oral Anti-Hepatitis C Virus Regimen of Paritaprevir/Ritonavir, Ombitasvir and Dasabuvir. J Hepatol. 2015 Jan 31
• Kati W, Koev G, Irvin M, Beyer J, Liu Y, Krishnan P, Reisch T, Mondal R, Wagner R, Molla A, Maring C, Collins C. In vitro activity and resistance profile of dasabuvir, a nonnucleoside hepatitis C virus polymerase inhibitor.Antimicrob Agents Chemother. 2015 Mar;59(3):1505-11
• Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, Müllhaupt B, Horsmans Y, Weiland O, Reesink HW, Rodrigues L Jr, Hu YB, Podsadecki T, Bernstein B. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):359-365
• Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, Tam E, Marinho RT, Tsai N, Nyberg A, Box TD, Younes Z, Enayati P, Green S, Baruch Y, Bhandari BR, Caruntu FA, Sepe T, Chulanov V, Janczewska E, Rizzardini G, Gervain J, Planas R, Moreno C, Hassanein T, Xie W, King M, Podsadecki T, Reddy KR; PEARL-III Study; PEARL-IV Study. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1983-92.
• Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, Shiffman ML, Wedemeyer H, Berg T, Yoshida EM, Forns X, Lovell SS, Da Silva-Tillmann B, Collins CA, Campbell AL, Podsadecki T, Bernstein B. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis.N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1973-8
• Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, Weiland O, Aguilar H, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1594-603.
• Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourlière M, Sulkowski MS, Wedemeyer H, Tam E, Desmond P, Jensen DM, Di Bisceglie AM, Varunok P, Hassanein T, Xiong J, Pilot-Matias T, DaSilva-Tillmann B, Larsen L, Podsadecki T, Bernstein B. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1604-14.
• Eron JJ, Lalezari J, Slim J, Gathe J, Ruane PJ, Wang C, Elion R, Blick G, Khatri A, Hu YB, Gibbons K, Fredrick L, Co M, D'Amico R, Da Silva-Tillmann B, Trinh R, Sulkowski MS. Safety and efficacy of ombitasvir - 450/r and dasabuvir and ribavirin in HCV/HIV-1 co-infected patients receiving atazanavir or raltegravir ART regimens. J Int AIDS Soc. 2014 Nov 2;17(4 Suppl 3):19500

Monografía revisada el 19 de Agosto de 2009. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).