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DESCRIPCION El denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en una línea celular de mamíferos (Hamster chino) mediante tecnología del ADN recombinante. Se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas y en los hombres en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas Mecanismo de acción: el denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa B) , impidiendo la activación de su receptor, RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, lo que a su vez provoca la disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical. El tratamiento con denosumab reduce rápidamente la tasa de remodelado óseo, alcanzando el nadir del marcador de resorción ósea de los telopéptidos carboxiterminales del colágeno de tipo I (CTX) en suero (disminución del 85%) en 3 días, con disminuciones mantenidas del CTX durante el intervalo de administración. Al final de cada intervalo de administración, la disminución del CTX se atenua parcialmente desde la disminución máxima de = 87% hasta aproximadamente = 45% (intervalo 45-80%), lo que demuestra la reversibilidad de los efectos de este anticuerpo sobre el remodelado óseo cuando disminuyen los niveles séricos. En general, los marcadores de remodelado óseo alcanzan los niveles previos al tratamiento en los 9 meses posteriores a la última dosis. Si se reinicia el tratamiento, la disminución del CTX es similar en el primer tratamiento. Farmacocinética: después de la administración subcutánea de una dosis de 1,0 mg/kg, la biodisponibilidad es del 78% en comparación con la administración intravenosa a la misma dosis. Con una dosis subcutánea de 60 mg, las concentraciones séricas máximas de denosumab (Cmáx) de 6 µg/ml (intervalo 1-17 µg/ml) se alcanzan a los 10 días, disminuyendo paulatinamente con una semivida de eliminación de 26 días. En el 53% de los pacientes no se detectan el denosumab al cabo de 6 meses después de la dosis. El denosumab muestra una farmacocinética no lineal y dependiente de la dosis, con un aclaramiento menor a concentraciones o dosis más altas, aunque con aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones a dosis de 60 mg y mayores. No se han observado
acumulaciones o cambios en el perfil farmacocinético del denosumab después
de la administración múltiple de 60 mg por vía subcutánea
una vez cada 6 meses. La farmacocinética de denosumab no está
afectada por la formación de anticuerpos de unión a denosumab
y es similar en hombres y mujeres. La edad (28-87 años), la raza y el
tipo de enfermedad (masa ósea baja u osteoporosis, cáncer de próstata
o mama) no parecen afectar de forma significativa a la farmacocinética
del denosumab. Toxicidad: en los estudios de toxicidad en macacos con dosis únicas y repetidas, dosis de denosumab entre 100 a 150 veces mayores que las dosis recomendada en humanos, no afectaron la fisiología cardiovascular, la reproducción masculina o femenina, ni produjeron toxicidad en órganos diana específicos. No se han evaluado las pruebas estándar para investigar el potencial genotóxico de denosumab, ya que estas pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, por su naturaleza, es poco probable que denosumab tenga potencial genotóxico. Tampoco se ha estudiado el potencial carcinogénico del denosumab. En los estudios de toxicidad crónica con dosis e hasta 100 veces la dosis humana, el denosumab no mostró indicios de alteración de la fertilidad de las hembras ni daños en los fetos de los macacos. En los estudios realizados en ratones knockout carentes de RANK o RANKL, se observó una alteración en la formación de los ganglios linfáticos en el feto. Además, en dichos ratones también se observó la ausencia de lactancia causada por la inhibición de la maduración de las glándulas mamarias (desarrollo de la glándula lóbulo-alveolar durante el embarazo). En los estudios para determinar la calidad ósea realizados en monos tratados con denosumab a largo plazo, la disminución del remodelado óseo se asoció con la mejora de la resistencia ósea y de la histología ósea normal. Los niveles de calcio disminuyeron temporalmente y los niveles de hormona paratiroidea aumentaron temporalmente en monas ovariectomizadas tratadas con denosumab. En ratones macho transgénicos que expresan huRANKL (ratones con activación genética) que fueron sometidos a una fractura transcortical, denosumab retrasó la eliminación de cartílago y la remodelación del callo de la fractura en comparación con el grupo control, aunque no afectó negativamente a la fuerza biomecánica. Los ratones knockout sin RANK o RANKL mostraron una reducción del peso corporal, del crecimiento óseo y ausencia de dentición. En las ratas recién nacidas, la inhibición del RANKL (diana del tratamiento con denosumab) con dosis altas de un compuesto de osteoprotegerina unida a Fc (OPG-Fc), se asoció a la inhibición del crecimiento óseo y de la dentición. No se ha investigado la reversibilidad de los efectos de la OPG-Fc. En primates adolescentes que recibieron dosis de denosumab entre 27 y 150 veces superiores las dosis clínicas (dosis de 10 y 50 mg/kg), se observaron placas de crecimiento anómalas. Inmunogenidad: en los ensayos clínicos no se han observado anticuerpos neutralizantes contra denosumab. Utilizando un inmunoanálisis sensible, < 1% de los pacientes tratados con denosumab durante un máximo de hasta 5 años dieron un resultado positivo para anticuerpos de unión no neutralizantes y no hubo indicios de alteración de la farmacocinética, de la toxicidad o de la respuesta clínica.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración subcutánea:
Administración subcutánea:
Pacientes con insuficiencia
renal: no se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El denosumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También está contraindicado en pacientes con hipocalcemia. Es importante que todos los pacientes reciban un aporte adecuado de calcio y vitamina D. La hipocalcemia debe corregirse mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis presentan un riesgo más alto de desarrollar hipocalcemia. Se recomienda la monitorización clínica de los niveles de calcio en pacientes con predisposición a la hipocalcemia. Los pacientes tratados
con denosumab pueden presentar infecciones cutáneas (principalmente celulitis)
que Se han notificado casos de osteonecrosis de los maxilares en pacientes tratados con denosumab o con bisfosfonatos. La mayoría de casos se han producido en pacientes con cáncer; sin embargo, algunos se han observado en pacientes con osteoporosis. En raras ocasiones, se han notificado casos de osteonecrosis de los maxilares en los ensayos clínicos en pacientes que recibieron dosis de 60 mg de denosumab cada 6 meses como tratamiento de la osteoporosis. Los factores de riesgo conocidos esta osteonecrosis incluyen el diagnóstico de cáncer con lesiones óseas, los tratamientos concomitantes (p. ej., quimioterapia, medicamentos biológicos antiangiogénicos, corticosteroides, radioterapia de cabeza y cuello), una higiene bucal deficiente, extracciones dentales y comorbilidades (p. ej., enfermedad dental preexistente, anemia, coagulopatía, infección) y tratamiento previo con bisfosfonatos. En los pacientes con factores de riesgo concomitantes se debe considerar la realización de una revisión dental con un tratamiento odontológico preventivo apropiado antes de iniciar el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procedimientos dentales invasivos. En los pacientes que desarrollen osteonecrosis maxilar durante el tratamiento con denosumab, la cirugía dental puede empeorar su estado
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El
denosumab se clasifica dentro de la clase C de riesgo en el embarazo. Los estudios
en animales no han evidenciado efectos perjudiciales directos o indirectos relacionados
con la función reproductiva. En ratones manipulados genéticamente
en los que se inactivó el RANKL mediante la eliminación de genes
(“ratones knockout”), los estudios indican que la ausencia del RANKL
interfiere en el desarrollo de los ganglios linfáticos del feto y podría
causar un trastorno posnatal de la dentición y el crecimiento óseo.
Hasta que se disponga de una mayor información a respecto, no está
recomendado el uso de denosumab ia en mujeres embarazadas. Se desconoce si el denosumab se excreta en la leche materna. Los estudios en ratones knockout indican que la ausencia del RANKL durante el embarazo puede interferir en la maduración de las glándulas mamarias alterando la lactancia posparto. La decisión entre no amamantar o no seguir el tratamiento con denosumab debe tomarse teniendo en cuenta las ventajas de la lactancia para el recién nacido/lactante y las ventajas del tratamiento para la mujer. |
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INTERACCIONES No se han realizado estudios de interacciones. No hay datos clínicos sobre la administración conjunta de denosumab y tratamiento hormonal sustitutivo (estrógenos); sin embargo la posibilidad de interacción farmacodinámica se considera muy baja. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el tratamiento previo con alendronato, no modificó los paramétros farmacocinéticos ni farmacodinámicos al ser este bisfosfonato sustituído por denosumab.
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REACCIONES ADVERSAS Las principales reacciones adversas observadas en más de 10.500 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (hasta 5 años de duración) y pacientes con cáncer de mama o próstata que recibían tratamientos de deprivación hormonal fueron infecciones e infestaciones (infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, diverticulitis, Celulitis e infecciones del oido medio) que se presentaron en 1% al 10% de los pacientes, trastornos del sistema nervioso (ciática) y oculares (cataratas) que se presentaron en el 1-10% de los casos, hipocalcemian (< 1%),estreñimiento y dolor en las extremidadas (1-10%). Se ha observado
un ligero aumento del síndrome pseudogripal en una proporción
de 0,006 por paciente-año para denosumab y de 0,003 por paciente-año
para el grupo placebo. Este desequilibrio no se ha observado en estudios individuales.
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PRESENTACION DENOSUMAB: cada jeringa precargada contiene 60 mg de denosumab en 1 ml de solución (60 mg/ml). GLAXO
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REFERENCIAS
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Monografía creada 16 de Enero 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento
de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas: