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DESCRIPCION
El diflunisal
es un anti-inflamatorio no esteroídico de la familia de los ácidos
arilacéticos. Se utilliza para el tratamiento de la osteoartitis,
artritis reumatoide y dolor leve a moderado.
Mecanismo
de acción: el diflunisal es un fármaco no esteroidico
con efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos.
Es un fármaco analgésico no narcótico de acción
periférica. No se han reportado habituación, tolerancia
o adicción.
El diflunisal
es un derivado difluorofenilo del ácido salicílico. Químicamente,
el diflunisal se diferencia de la aspirina (ácido acetilsalicílico)
en dos aspectos. El primero es la presencia de un sustituyente en el
carbono difluorofenílico. La segunda diferencia es la eliminación
del grupo O-acetilo de la posición del carbono 4. El diflunisal
no se metaboliza a ácido salicílico, y los átomos
de flúor no son desplazados de la estructura de anillo difluorofenilo.
El mecanismo
preciso de su acción analgésica y anti-inflamatorias de
diflunisal es desconocido. El diflunisal es un inhibidor de la prostaglandina
sintetasa. En los animales, las prostaglandinas sensibilizan los nervios
aferentes y potencian la acción de la bradiquinina en la inducción
de dolor. Dado que las prostaglandinas son mediadores del dolor y la
inflamación, el modo de acción de diflunisal puede ser
debido a una disminución de las prostaglandinas en los tejidos
periféricos.
Farmacocinética:
el diflunisal se absorbe rápida y completamente tras la administración
oral ocasionando las concentraciones plasmáticas máximas
entre 2 a 3 horas. El fármaco se excreta en la orina en forma
de dos conjugados glucurónidos solubles que representan alrededor
del 90% de la dosis administrada. Poco o ningún diflunisal se
excreta en las heces. El diflunisal aparece en la leche materna en concentraciones
del 2.7% de las plasmáticas. Más de 99% de diflunisal
en el plasma se une a proteínas.
Como es
el caso del ácido salicílico, la farmacocinética
es dependiente de la concentración: la duplicación de
la dosis produce una acumulación del fármaco mayor del
doble. Este efecto se hace más evidente con dosis repetitivas.
Tras dosis únicas, las concentraciones plasmáticas máximas
de 41 ± 11 mg/ml (media ± DE)
fueron observados después de 250 mg, 87 ± 17 mg/ml
se observaron después de 500 mg y 124 ± 11 mg / ml después
de 1.000 mg. Sin embargo, tras la administración de 250 mg dos
veces, el nivel máximo que se observó en el día
8 fue 56 ± 14 mg /, mientras que el
nivel máximo después de 500 mg dos veces durante 11 días
fue de 190 ± 33 mg / ml. En contraste
con el ácido salicílico que tiene una semi-vida plasmática
de 2½ horas, la semi-vida media en plasma de diflunisal
es de 3 a 4 veces más larga (de 8 a 12 horas). Debido a su larga
semi-vida y su farmacocinética no lineal, se requieren varios
días para los niveles plasmáticos diflunisal alcancen
el estado de equilibrio después de dosis múltiples. Por
esta razón, es necesario una dosis inicial de carga acortar el
tiempo para alcanzar los niveles de estado estacionario, y de 2 a 3
días de observación son necesarios para evaluar los cambios
en los regímenes de tratamiento si no se utiliza una dosis de
carga.
Los estudios
en babuinos para determinar el paso a través de la barrera sangre-cerebro
han demostrado que sólo pequeñas cantidades de diflunisal,
en condiciones normales o de acidosis, son transportadas al líquido
cefalorraquídeo (LCR). La relación de concentraciones
en sangre/CSF después de dosis intravenosas de 50 mg / kg o dosis
orales de 100 mg/kg de diflunisal son 100: 1. En contraste, las dosis
orales de 500 mg/kg de aspirina resultaron en una relación sangre/LCR de 5:1.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El diflunisal
está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida
al diflunisal o a alguno de los componentes de su formulación.
El diflunisal
no debe administrarse a pacientes que hayan experimentado asma, urticaria
o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina
u otros AINEs. Se han reportado reacciones graves, potencialmente mortales,
anafilácticas / anafilactoides a AINES en estos pacientes.
El diflunisal
está contraindicado para el tratamiento del dolor peri-vigente
de la cirugía de revascularización coronaria (CABG).
Los ensayos
clínicos de varios COX-2 selectivos y no selectivos de hasta
tres años de duración han mostrado un mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular grave, eventos trombóticos, infarto
de miocardio y accidente cerebrovascular, que puede ser fatal. Todos
los AINEs, tanto la COX-2 selectivos y no selectivos, pueden tener un
riesgo similar. Los pacientes con enfermedad cardiovascular pueden estar
en mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento cardiovascular
adverso en los pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis
efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos
y los pacientes deben permanecer alerta para el desarrollo de este tipo
de eventos, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares
previos. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y/o
síntomas de acontecimientos cardiovasculares graves y los pasos
a seguir si se producen.
No hay
evidencia consistente de que el uso concomitante de aspirina reduzca
el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves asociados
con el uso de los AINEs. Por otra parte, el uso concomitante de aspirina
y un AINE aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales graves.
Los AINEs,
incluyendo el diflunisal, puede desencadenar la hipertensión
o empeorar una hipertensión preexistente, cualquiera de los cuales
puede contribuir al aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares.
Los pacientes que toman diuréticos de asa o tiazidas pueden tener
problemas en la respuesta a estas terapias cuando toman AINEs. Los AINEa,
incluyendo el diflunisal, se deben utilizar con precaución en
pacientes con hipertensión. La presión arterial (BP) se
debe controlar cuidadosamente durante el inicio de tratamiento con un
AINE y durante todo el curso de la terapia.
Se ha
observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes
tratados con AINEs. El ddiflunisal se debe utilizar con precaución
en pacientes con retención de líquidos o insuficiencia
cardíaca.
Los AINEs,
incluyendo el diflunisal, pueden causar graves eventos adversos gastrointestinales
incluyendo inflamación, sangrado, ulceración y perforación
del estómago, intestino delgado, o intestino grueso, que pueden
ser fatales. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier
momento, con o sin síntomas de alerta, en estos pacientes. Sólo
uno de cada cinco pacientes que desarrollan un evento adverso gastrointestinal
superior que sea sintomático. Las úlceras del tracto digestivo
superior, hemorragias espontáneas o hemorragias por perforación
causadas por AINEs se presentan en aproximadamente el 1% de los pacientes
tratados durante 3-6 meses, y en aproximadamente el 2-4% de los pacientes
tratados durante un año. Estas tendencias continúan con
la mayor duración del uso, aumentando la probabilidad de desarrollar
un evento GI grave en algún momento durante el curso de la terapia.
Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo no está exenta
de riesgos.
Los AINEs
deben ser prescritos con extrema precaución en los pacientes
con antecedentes dúlcera o hemorragia gastrointestinal. Los pacientes
con antecedentes de enfermedad péptica ulcerosa y/o hemorragia
gastrointestinal que son tratados con un AINE tienen un mayor de 10
veces más riesgo de desarrollar una hemorragia gastrointestinal
en comparación con los pacientes sin estos factores de riesgo.
Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado gastrointestinal en
pacientes tratados con AINE incluyen el uso concomitante de corticoides
o anticoagulantes orales, mayor duración de la terapia con AINE,
tabaquismo, consumo de alcohol, la edad avanzada, y el pobre estado
de salud general. La mayoría de los informes espontáneos
de eventos GI fatales proceden de pacientes ancianos o debilitados y,
por tanto, especial cuidado se debe tomar en el tratamiento de esta
población.
Para minimizar
el riesgo potencial de un evento adverso GI en pacientes tratados con
un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante
el menor tiempo posible. Los pacientes y los médicos deben estar
alerta para detectar signos y síntomas de ulceración gastrointestinal
y sangrado durante el tratamiento con un AINE e iniciar rápidamente
una evaluación y tratamiento adicional si se sospecha de un evento
adverso GI grave. Esto debe incluir la suspensión del AINE hasta
que se descarta un evento adverso GI grave. Para los pacientes de alto
riesgo, deben ser considerados terapias alternativas que no impliquen
AINEs.
La administración
a largo plazo de AINE, incluyendo el diflunisal, ha dado lugar a necrosis
papilar renal y otras lesiones renales. La toxicidad renal también
se ha visto en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen
una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión
renal. En estos pacientes, la administración de un fármaco
antiinflamatorio no esteroide puede causar una reducción dosis-dependiente
de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el
flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una descompensación
renal manifiesta. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción
adversa son los que presentan deterioro de la función renal,
insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos
que toman diuréticos y los inhibidores de la ECA, los pacientes
que tienen depleción de volumen, y los ancianos. La interrupción
del tratamiento con AINE es generalmente seguida por la recuperación
al estado pretratamiento.
No se
dispone de estudios clínicos controlados sobre el uso del diflunisal
en pacientes con enfermedad renal avanzada. Por lo tanto, el tratamiento
con diflunisal no se recomienda en estos pacientes. Si el diflunisal
tuviera que ser administrado es aconsejable la de monitorización
estrecha de la función renal del paciente.
Como ocurre
con otros AINEs, pueden producirse reacciones anafilácticas/anafilactoides
en pacientes sin exposición previa conocida al diflunisal. El
diflunisal no se debe administrar a pacientes con la tríada de
aspirina. Este complejo de síntomas ocurre típicamente
en pacientes asmáticos que sufren rinitis con o sin pólipos
nasales, o que presentan graves broncoespasmos, potencialmente fatales
después de tomar aspirina u otros AINEs. En el caso de producirse
una reacción anafiláctica / anafilactoide debe buscarse
ayuda de emergencia.
Los AINEs,
incluyendo el diflunisal, pueden causar graves efectos adversos en la
piel, como la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson
(SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que
pueden ser fatales. Estos sucesos graves pueden ocurrir sin previo aviso.
Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas
de las manifestaciones cutáneas graves y el uso del fármaco
debe suspenderse a la primera aparición de erupciones en la piel
o cualquier otro signo de hipersensibilidad.
Se ha
reportado un síndrome de hipersensibilidad aparente con peligro
para la vida ha sido reportado. Este síndrome multisistémico
incluye síntomas constitucionales (fiebre, escalofríos),
y lhallazgos cutáneos. También puede incluir la participación
de los principales órganos (cambios en la función hepática,
ictericia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, coagulación
intravascular diseminada, insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia
renal) y hallazgos menos específicos (adenitis, artralgia, mialgia,
artritis, malestar general, anorexia , desorientación). Si se
observade evidencia de hipersensibilidad, la terapia con diflunisal
se debe interrumpir de inmediato.
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El diflunisal
se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
La dosis de 60 mg/kg/día de diflunisal (equivalente a dos veces
la dosis máxima en humanos) fue maternotóxica, embriotóxica
y teratogénica en conejos. En tres de los seis estudios en conejos,
se observó evidencia de teratogenicidad con dosis de 40 a 50
mg/kg/día. :Los estudios de teratología en ratones, con
dosis de hasta 45 mg/kg/día, y en ratas a dosis de hasta 100
mg/kg/día, no revelaron ningún daño al feto debido
a diflunisal. La aspirina y otros salicilatos han demostrado ser teratogénicos
en una amplia variedad de especies, incluyendo la rata y el conejo,
a dosis que van de 50 a 400 mg/kg/día (aproximadamente de una
a ocho veces la dosis humana). Como los estudios de reproducción
en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana y no hay
estudios adecuados y bien controlados con diflunisal en mujeres embarazadas,
el diflunisal se debe utilizar durante el embarazo sólo si el
beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Los efectos
conocidos de fármacos de esta clase en el feto humano durante
el tercer trimestre del embarazo son incompetencia tricuspídea
e hipertensión pulmonar, el no cierre del conducto arterioso
después del nacimiento que puede ser resistente al tratamiento
médico, los cambios degenerativos del miocardio, disfunción
plaquetaria con el consiguiente sangrado, hemorragia intracraneal, disfunción
renal o insuficiencia, lesión renal/disgenesia que puede resultar
en una falla prolongada o permanente renal, oligohidramnios, hemorragia
digestiva o perforación, y un mayor riesgo de enterocolitis necrotizante.
En las
ratas, una dosis de una vez y media veces la dosis máxima en
humanos, incrementó la duración media de la gestación.
Incrementos similares en la duración de la gestación han
sido observados con aspirina, indometacina, y fenilbutazona, y pueden
estar relacionados a la inhibición de la prostaglandina sintetasa.
En estudios
en ratas con varios AINEs, así como con otros fármacos
que inhiben la síntesis de prostaglandinas,se ha observado una
mayor incidencia de distocia, retraso en el parto, y la disminución
de supervivencia de las crías. Los efectos de diflunisal sobre
el parto son desconocidos.
El diflunisal
se excreta en la leche materna en concentraciones del 2.7% de las plasmáticas.
Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes),
debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o
suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco
para la madre.
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INTERACCIONES
Los AINEs,
incluyendo el diflunisal, pueden disminuir el efecto antihipertensivo
de los inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II. Estas
interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que toman AINEs de
forma concomitante con inhibidores de la ECA o antagonistas de la angiotensina
II. En algunos pacientes con función renal comprometida, la administración
conjunta de un AINE y un inhibidor de la ECA o un antagonista de la
angiotensina II puede resultar en un mayor deterioro de la función
renal, incluyendo un posible fallo renal agudo, que normalmente es reversible.
En voluntarios
normales, la administración concomitante de diflunisal con paracetamol
(acetaminofenol) resultó en un aumento aproximado del 50% en
los niveles plasmáticos del paracetamol, mientras que este no
tuvo ningún efecto sobre los niveles plasmáticos del diflunisal.
Sin embargo, debido a que el paracetamol en dosis altas se ha asociado
con hepatotoxicidad, la administración concomitante de diflunisal
y paracetamol debe utilizarse con precaución, con un cuidadoso
control de los pacientes. La administración concomitante de diflunisal
y paracetamol en perros, pero no en ratas, con dosis aproximadamente
a 2 veces la dosis terapéutica máxima recomendada para
humanos de cada uno (40-52 mg/kg/día de diflunisal/paracetamol),
resultó en una mayor toxicidad gastrointestinal que cuando cada
uno de los fármacos se administró separadamente. La importancia
clínica de estos hallazgos no ha sido establecida.
La administración
concomitante de antiácidos puede reducir los niveles plasmáticos
del diflunisal. Este efecto es pequeño con dosis ocasionales
de antiácidos, pero puede ser clínicamente significativa
cuando se usan antiácidos de forma continua.
Cuando
el diflunisal se administra con aspirina, su unión a las proteínas
se reduce, aunque el aclaramiento del diflunisal libre no se altera.
La importancia clínica de esta interacción no se conoce;
Sin embargo, al igual que con otros AINEs, la administración
concomitante de diflunisal y la aspirina no se recomienda en general
debido a la posibilidad de un aumento de los efectos adversos.
En voluntarios
normales, se observó una pequeña disminución en
los niveles de diflunisal cuando se administraron concomitantemente
dosis múltiples de diflunisal y aspirina.
La administración
de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos concomitantemente
con ciclosporina se ha asociado con un aumento de la toxicidad inducida
por ciclosporina, posiblemente debido a la disminución de la
síntesis de la prostaciclina renal. Los AINE se deben utilizar
con precaución en pacientes que toman ciclosporina, y la función
renal deben ser monitorizada cuidadosamente.
El diflunisal
puede reducir el efecto natriurético de la furosemida y de las
tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta se ha atribuido a la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas renales.
En voluntarios
sanos, la administración concomitante de diflunisal e hidroclorotiazida
produjo un aumento de forma significativa los niveles plasmáticos
de hidroclorotiazida. El diflunisal disminuyó el efecto hiperuricémico
de la hidroclorotiazida. Durante un tratamiento concomitante de diuréticos
con AINEs, el paciente debe ser observado de cerca para detectar signos
de insuficiencia renal, así como para asegurar la eficacia diurética.
Los AINEs
producen una elevación de los niveles plasmáticos de litio
y una reducción de su aclaramiento renal. La concentración
de litio mínima media aumentó un 15% y el aclaramiento
renal se redujo en aproximadamente un 20%. Estos efectos se han atribuido
a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales
por el AINE. Por lo tanto, cuando los AINEs y el litio se administran
simultáneamente, los sujetos deben ser observados cuidadosamente
para detectar signos de toxicidad por litio.
La administración
de diflunisal a voluntarios normales tratados con indometacina disminuyó
el aclaramiento renal y aumentó significativamente los niveles
plasmáticos de indometacina. En algunos pacientes, el uso combinado
de indometacina y diflunisal se ha asociado con una hemorragia gastrointestinal
fatal. Por lo tanto, la indometacina y el diflunisal no deben ser utilizados
de forma concomitante.
El uso
concomitante de diflunisal y otros AINEs (p.ej. sulindac, naproxen,
piroxicam) no se recomienda debido a la mayor posibilidad de toxicidad
gastrointestinal, con poco o ningún aumento en la eficacia.
En algunos
voluntarios normales, la administración concomitante de diflunisal
y warfarina, acenocumarol, o femprocumon resultó en la prolongación
del tiempo de protrombina. Esto puede ocurrir porque diflunisal desplaza
competitivamente cumarinas de sitios de unión a proteínas.
En consecuencia, cuando el diflunisal se administra con anticoagulantes
orales, el tiempo de protrombina debe vigilarse estrechamente durante
y por varios días después de la administración
del fármaco concomitante. Puede ser necesario ajustar la dosis
de los anticoagulantes orales. Los efectos de la warfarina y los AINE
sobre la hemorragia gastrointestinal son sinérgicos, de manera
que los usuarios de ambos fármacos juntos tienen un riesgo de
sangrado GI grave más alto que los usuarios de cualquiera de
los fármacos por separado.
En los
pacientes diabéticos tratados con diflunisal y tolbutamida, no
se observaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos
de tolbutamida o de glucosa en sangre en ayunas.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las
reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados
abarcan observaciones en 2.427 pacientes.
A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas
en el 1314 de estos pacientes que recibieron tratamiento de dos semanas
o más. Quinientos trece pacientes fueron tratados durante al
menos 24 semanas, 255 pacientes fueron tratados durante al menos 48
semanas, y 46 pacientes fueron tratados durante 96 semanas. En general,
las reacciones adversas que se enumeran a continuación fueron
de 2 a 14 veces menos frecuente en los 1.113 pacientes que recibieron
el tratamiento a corto plazo para dolor leve a moderado.
Incidencia
mayor del 1%
- Trastornos
gastrointestinales: los tipos más frecuentes de reacciones
adversas producidas diflunisal incluyen náuseas, vómitos,
dispepsia, dolor gastrointestinal, diarrea, estreñimiento y
flatulencia.
- Trastornos
Psiquiátricos: somnolencia, insomnio.
- Trastornos
del sistema Nervioso Central: Mareos.
- Trastornos
de los órganos de los sentidos: tinnitus.
- Trastornos
Dermatológicos: rash.
- Misceláneos:
dolor de cabeza, fatiga / cansancio.
Incidencia
menor de 1 en 100:
- Trastornos
dermatológicos: eritema multiforme, dermatitis exfoliativa,
síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica, urticaria, prurito, sudoración, sequedad de
las mucosas, estomatitis, fotosensibilidad.
- Trastornos
gastrointestinales: úlcera péptica, sangrado gastrointestinal,
anorexia, eructos, perforación gastrointestinal, gastritis.
- Trastornos
de la función hepática; ictericia, a veces con fiebre;
colestasis; hepatitis.
- Trastronos
hematológicos; trombocitopenia; agranulocitosis; anemia hemolítica.
- Trastornos
genitourinarios: disuria; insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia
renal; nefritis intersticial; hematuria; proteinuria.
- Trastornos
psiquiátricos: nerviosismo, depresión, alucinaciones,
confusión, desorientación.
- Trastornos
del Sistema Nervioso Central: vértigo; mareo; parestesias.
- Trastornos
de los órganos de los sentidos: Trastornos visuales transitorios,
incluyendo visión borrosa.
- Reacciones
de hipersensibilidad: reacción anafiláctica aguda con
broncoespasmo; angioedema; lavado, vasculitis por hipersensibilidad,
síndrome de hipersensibilidad
- Misceláneo:
astenia, edema.
Se
ha descrito una ocurrencia rara de fascitis necrotizante fulminante,
a veces con desenlace fatal, particularmente en asociación con
un estreptococo hemolítico del Grupo A en las personas tratadas
con agentes anti-inflamatorios no esteroideos, incluyendo diflunisal,
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Se han
producido casos de sobredosis con muertes. En casos de sobredosis la
mayoría de los pacientes se recuperan sin evidencia de secuelas
permanentes. Los signos y síntomas más comunes observados
en las sobredosis son somnolencia, vómitos, náuseas, diarrea,
hiperventilación, taquicardia, sudoración, tinnitus, desorientación,
estupor y coma. También se han reportado disminución de
la diuresis y la parada cardiorrespiratoria.
La dosis
más baja de diflunisal con consecuencia de muerte fue de 15 gramos
sin la presencia de otros fármacos. En un caso de sobredosis
mixta, la ingestión de 7.5 gramos de diflunisal resultó
en la muerte.
En caso
de sobredosis, el estómago debe vaciarse induciendo el vómito
o por lavado gástrico. El paciente debe ser observado cuidadosamente,
administrando un tratamiento sintomático y de apoyo. Debido al
alto grado de unión del diflunisal a las proteínas, la
hemodiálisis no puede ser eficaz.
La LD50
oral del fármaco es de 500 mg/kg y 826 mg/kg en ratones machos
y ratas hembras respectivamente.
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REFERENCIAS
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Chamberlain MA, Wright V. Diflunisal in osteoarthrosis of the hip
and knee. Ann Rheum Dis. 1979 Apr;38(2):148-51.
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Tratamiento
sintomático de los siguientes del dolor de leve a moderado, artrosis
o artritis reumatoidea:
