DESCRIPCION

El dasatinib es un inhibidor selectivo de la kinasa BCR-ABL y de las kinasas de la familia SRC junto con otras kinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT, los receptores kinasa de las efrinas (EPH) y el receptor del PDGF-?. Se utiliza en el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y crisis blástica linfoide procedente de una leucemia mieloide crónica.

Mecanismo de acción: el dasatinib, a concentraciones nanomolares, inhibe las siguientes kinasas: BCR-ABL, SRC family (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, and PDGFRß. Además, el dasatinib es un ligando para multiples conformaciones de la ABL kinasa.

"In vitro", el dasatinib activo frente a líneas celulares leucémicas que representan variantes de la enfermedad sensibles y resistentes al imatinib mesilato . El dasatinib inhibe el crecimiento de las líneas celulares que sobreexpresan BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En las condiciones de los ensayos, dasatinib es capaz de superar la resistencia a imatinib resultante de mutaciones en el dominio quinasa BCR-ABL de la activación de vías de señalización alternativas que afectan a las quinasas de la familia SRC (LYN, HCK) y múltiples medicamentos que inducen la sobreexpresión de resistencias.

Farmacocinética: el dasatinib se absorbe rápidamente en pacientes después de la administración oral, alcanzándose concentraciones máximas entre 0,5-3 horas. La farmacocinética del dasatinib es lineal en el rango de dosis de 25 mg a 120 mg dos veces al día. En voluntarios tratados con 100 mg de dasatinib 30 minutos después de una comida rica en grasas, se observó un aumento del 14% del AUC. La misma dosis administrada con una comida pobre en grasas produjo un aumento del 21% en el AUC. Estos cambios no se consideran clínicacamente relevantes.

La semivida de eliminación terminal de dasatinib es, aproximadamente, de 5-6 horas en los pacientes con leucemia. El dasatinib tiene un volumen de distribución aparente muy grande (2.505 L), lo que sugiere que el fármaco se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. El dasatinib se une extendamente a las proteínas plasmáticas (96%) a las concentraciones clínicas relevantes es del 96%.

El dasatinib es ampliamente metabolizado en los seres humanos por múltiples enzimas. En sujetos sanos que recibieron 100 mg de dasatinib marcado con [¹⁴C], la fracción de dasatinib inalterada representó el 29% de la radiactividad circulante en el plasma.

La isoenzima CYP3A4 es una enzima importante responsable del metabolismo de dasatinib. La eliminación se produce predominantemente por las heces, principalmente como metabolitos. Después de una dosis oral única de dasatinib marcado con [¹⁴C], aproximadamente el 89% de la dosis se elimina en 10 días recuperándose un 4% y 85% de la radioactividad en orina y heces, respectivamente. La fracción inalterada de dasatinib representó el 0,1% y el 19% de la dosis en orina y heces, respectivamente, mientras que el resto de la dosis se eliminó en forma de metabolitos.

El efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de una dosis única de dasatinib se evaluó en 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada que recibieron una dosis de 50 mg y en 5 pacientes con insuficiencia hepática grave que recibieron una dosis de 20 mg y se compararon con voluntarios sanos que recibieron una dosis de 70 mg de dasatinib. La media de la C max y del AUC de dasatinib ajustadas a una dosis de 70 mg, disminuyeron un 47% y un 8% respectivamente en los pacientes con insuficiencia hepática moderada comparados con aquellos que tienen una función hepática normal. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, la media de la C max y del AUC de dasatinib ajustadas a una dosis de 70 mg, disminuyeron un 43% y un 28% respectivamente comparados con aquellos que tienen una función hepática normal.

Toxicidad: en un estudio de carcinogénesis de dos años en ratas tratados con dosis orales de dasatinib en el 0,3, 1 y 3 mg/kg/día, (la mas alta equivalente a la exposición humana a 70 mg dos veces al día), el dasatinib produjo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia combinada de carcinomas de células escamosas y papilomas en el útero y el cuello uterino de hembras a dosis altas y adenoma de próstata en los machos con las dosis bajas.

El dasatinib fue clastogénico cuando se ensayó "in vitro" en células de ovario de hámster chino, con y sin activación metabólica. El dasatinib no fue mutagénico cuando se probó en un ensayo "in vitro" de células bacterianas (test de Ames) y no fue genotóxico en un estudio "in vivo" de micronúcleo de rata.

No se han estudiado los efectos del dasatinib sobre la fertilidad masculina y femenina. Sin embargo, los resultados de los estudios de toxicidad de dosis repetidas en varias especies indican un potencial del dasatinib para afectar la función reproductiva y la fertilidad. Efectos evidentes en animales machos incluyeron el reducido tamaño y la secreción disminuída de las vesículas seminales, de la próstata, y de la vesícula seminal, y los testículos inmaduros. La administración de dasatinib produjo inflamación uterina y la mineralización en los monos, y ovarios quísticos e hipertrofia ovárica en los roedores.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica de nuevo diagnóstico cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).

Administración oral

• Adultos: La dosis de inicio recomendada para LMC en fase crónica es de 100 mg de dasatinib una vez al día,
  administrada por vía oral. En el caso de no conseguirse una respuesta adecuada se puede aumentar la dosis a 140 mg una vez al día

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido el mesilato de imatinib

Administración oral:

• Adultos: La dosis de inicio recomendada para LMC en fase acelerada, crisis blástica mieloide o linfoide (fases avanzadas) o en LLA cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) es de 140 mg una vez al día administrada por vía oral. En el caso de no conseguirse una respuesta adecuada se puede aumentar la dosis a 180 mg una vez al día.

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y crisis blástica linfoide procedente de LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.

Administración oral

• Adultos: se recomienda una dosis de 140 mg una vez al día administrada por vía oral. En el caso de no conseguirse una respuesta adecuada se puede aumentar la dosis a 180 mg una vez al día.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con leucemia.

En estudios clínicos, la mielosupresión fue manejada por la interrupción de la dosis, la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento. El factor de crecimiento hematopoyético ha sido utilizado en pacientes con mielosupresión resistente.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El dasatinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación.

El tratamiento con dasatinib se asocia con grave trombocitopenia, neutropenia, y anemia de grados 3 o 4. Su aparición es más frecuente en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph + que en la fase crónica de la LMC. En un ensayo de optimización de dosis en pacientes LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con imatinib, se informó de mielosupresión de grado 3 ó 4 con menos frecuencia en los pacientes tratados con 100 mg una vez al día que en los pacientes tratados con otros regímenes de dosificación.

Se deben realizar hemogramas completos semanales durante los primeros 2 meses y posteriormente cada mes, o como esté clínicamente indicado. La mielosupresión fue generalmente reversible y controlada mediante la retención temporal de dasatinib o reducción de la dosis.

Además de causar trombocitopenia, el dasatinib causó disfunción plaquetaria "in vitro". En todos los estudios clínicos, ocurrieron en el 1% de los paciente hemorragias graves del sistema nervioso central (SNC), incluyendo muertes. La hemorragia gastrointestinal grave, incluyendo fallecimientos, ocurrió en el 4% de los pacientes y, generalmente requirieron transfusiones y la interrupción del tratamiento. Otros casos de hemorragia grave, ocurrieron en un 2% de los pacientes. La mayoría de los eventos hemorrágicos se asociaron con trombocitopenia grave.

Los pacientes fueron excluidos de estudios clínicos iniciales con dasatinib si tomaban medicamentos antiagregantes o anticoagulantes. En ensayos posteriores, el uso de anticoagulantes, aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) fue permitido simultáneamente con dasatinib si el recuento de plaquetas era > 50,000-75,000 por microlitro. En cualquier caso de deben tomar precauciones si los pacientes deben ser tratados con medicamentos que inhiben la función plaquetaria o anticoagulantes.

El dasatinib se asocia con la retención de líquidos. En los ensayos clínicos, se informó de una retención de líquidos grave en hasta el 10% de los pacientes. En el 1% de los pacientes se notificó ascitis severa, edema pulmonar y edema generalizado. Los pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de un derrame pleural, como disnea o tos seca, deben ser evaluados por radiografía de tórax. Los derrames pleurales pueden requerir toracocentesis y oxigenoterapia. Los casos de retención de líquidos se trataron normalmente con medidas de apoyo que incluyeron diuréticos o tratamientos cortos con esteroides.

Los datos "in vitro" sugieren que el dasatinib tiene la capacidad de prolongar la repolarización ventricular cardíaca (intervalo QT). De los 2.440 pacientes tratados con dasatinib en los ensayos clínicos, el 1% presentó una prolongación QTc como reacción adversa. En la mayoría de los casos el QTc F> 500 ms. En 865 pacientes con leucemia tratados con dasatinib, los cambios máximos de QTcF con respecto al valor basal variaron entre 7,0 ms y 13,4 ms.

El dasatinib se debe administrar con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QTc. Esto incluye pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome del QT largo congénito, los pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcan la prolongación de QT, y la terapia con antraciclinas en dosis altas acumulativas. Antes de administrar el dasatinib se debe corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia si no fueran las normales.

Se han reportando reacciones adversas cardíacas en el 7% de lo pacientes tratados con dasatinib, incluyendo el 1,6% de los pacientes con miocardiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción diastólica, infarto de miocardio fatal, y disfunción ventricular izquierda. Se deben controlar los pacientes para detectar signos o síntomas compatibles con disfunción cardíaca y tratar adecuadamente.

El dasatinib puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar, que puede ocurrir en cualquier momento después de la iniciación, incluso después de más de un año de tratamiento. Las manifestaciones incluyen disnea, fatiga, hipoxia, y retención de líquidos. La hipertensión arterila pulmonar puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento con dasatinib. Se deben evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de la enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar dasatinib y durante el tratamiento. Si se confirma la hipertensión arterial pulmonar, el dasatinib debe interrumpirse de forma permanente.

El dasatinib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El dasatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas acerca del posible riesgo para el feto y que deben evitar quedar embarazada. Si el dasatinib se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está siendo tratada con este fármaco, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si el dasatinib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

El uso de concomitantes inductores potentes del CYP3A4 (dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y debe evitarse. En caso de la coadministración de n potente inductor de CYP3A4 se debe considerar un aumento de la dosis de dasatinib. Si se aumenta la dosis de dasatinib, el paciente debe ser monitorizado cuidadosamente para evaluar el desarrollo de toxicidad.

Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, y el voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib.

Si el dasatinib debe administrarse con un inhibidor fuerte de CYP3A4 debe ser considerada .una disminución dosis. La reducción de la dosis debe ser de 20 mg al día para los pacientes tratados con dasatinib 100 mg al día. Para los pacientes que tomaban dasatinib 140 mg al día, debe ser considerada una disminución de la dosis a 40 mg al día . Si el dasatinib no se tolera tras reducir la dosis, o bien el potente inhibidor del CYP3A4 debe interrumpirse, o bien el dasatinib debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor ha cesado. Cuando se interrumpe el fuerte inhibidor, debe permitirse un período de lavado de aproximadamente una semana antes de aumentarse la dosis de dasatinib.

El uso concomitante de dasatinib y antagonistas de la histamina tipo 2 (H2) (p. ej., famotidina), o los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) o hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la utilización de los antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, pueden administrarse productos con hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta 2 horas antes o 2 horas después de la administración de dasatinib.

Los medicamentos a base de plantas que contengan Hypericum perforatum, (también conocida como Hierba de San Juan) pueden también aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Las reacciones adversas descritas seguidamente reflejan la exposición a dasatinib de 258 pacientes con con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica y en 2182 pacientes con leucema mieloide crónica resistente o intolerantes al imatinib o con leucemia linfoblástica aguda PH+:

• Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección (incluyendo bacteriana, vírica, fúngica, no-específica); frecuentes: neumonia (incluyendo bacteriana, vírica, y fúngica), infecciones/inflamación del tracto respiratorio superior,infección por virus de herpes, enterocolitis, sépsis (incluyendo casos poco frecuentes con desenlaces mortales
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: mielosupresión (incluyendo anemia, neutropenia, trombocitopenia); frecuentes: neutropenia febril; poco frecuentes: linfadenoptía, linfopenia; raras: aplasia pura de serie roja
• Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: hipersensibilidad (incluyendo eritema nodoso)
• Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hipotiroidismo; raras: hipertiroidismo, tiroiditis
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: alteraciones del apetito, hiperuricemia; poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral, deshidratación, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia; raras: diabetes mellitus
• Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión, insomnio; poco frecuentes: ansiedad, estado confusional, alteración de la carga emocional, disminución de la líbido
• Trastornos cardíacos: frecuentes: insuficiencia cardiaca congestiva/insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico, arritmia (incluyendo taquicardia), palpitaciones; poco frecuentes: infarto de miocardio (incluyendo desenlace mortal), electrocardiograma con intervalo QT prolongado, pericarditis, arritmia ventricular (incluyendo taquicardia ventricular), angina de pecho, cardiomegalia, electrocardiograma con onda T anormal, incremento de la troponina; raras: cor pulmonale, miocarditis, síndrome coronario agudo, parada cardiaca electrocardiograma con prolongación del intervalo PR , enfermedad arterial coronaria, pleuropericarditis; fibrilación auricular/flutter auricular
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareos, disgeusia, somnolencia; poco frecuentes: sangrado del SNC, síncope, temblor, amnesia, alteraciones del equilibrio; raras: accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, convulsiones, neuritis óptica, parálisis del VII par, demencia, ataxia
• Trastornos oculares: frecuentes: alteraciones visuales (incluyendo visión distorsionada, visión borrosa, y agudeza visual reducida), ojo seco; poco frecuentes: insuficiencia visual, conjuntivitis, fotofobia, incremento del lagrimeo
• Trastornos del oído y el laberinto: frecuentes: tinnitus; poco frecuentes: pérdida de audición, vértigo
• Trastornos vasculares: muy frecuentes: hemorragia; frecuentes: hipertensión, rubor; poco frecuentes: hipotensión, tromboflebitis; raras: trombosis venosa profunda, embolismo, livedo reticularis
• Trastornos respiratorios , torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: derrame pleural, disnea; frecuentes: edema pulmonar, hipertensión pulmonar infiltración pulmonar, neumonitis, tos; poco frecuentes: hipertensión arterial pulmonar, broncoespasmo, asma; raras: embolismo pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo; No conocida: enfermedad intersticial pulmonar
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, vómitos, nausea, dolor abdominal; frecuentes: hemorragia gastrointestinal, colitis (incluyendo colitis neutropénica), gastritis, inflamación de la mucosa (incluyendo mucositis/estomatitis), dispepsia, distensión abdominal, estreñimiento, alteraciones de la mucosa oral; poco frecuentes pancreatitis (incluyendo pancreatitis aguda),úlcera del tracto gastrointestinal superior, esofagitis, ascitis*, fisura anal, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico; raras: gastroenteropatía con pérdida de proteínas, íleo, fistula anal; no conocida: hemorragia gastrointestinal mortal
• Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: hepatitis, colecistitis, colestasis
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: erupción cutánea; frecuentes: alopecia, dermatitis (incluyendo eczema), prurito, acné, sequedad de la piel, urticaria, hiperhidrosis; poco frecuentes: dermatosis neutrofílica, fotosensibilidad, alteraciones de la pigmentación, paniculitis, úlcera cutánea, ampollas cutáneas, alteraciones en las uñas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alteraciones del cabello; raras: vasculitis leucocitoclástica, fibrosis cutánea.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: dolor musculo esquelético; frecuentes: artralgia, mialgia, debilidad muscular, rigidez musculo esquelética, espasmo muscular; poco frecuentes: rabdomiolisis, osteonecrosis, inflamación muscular, tendinitis, artritis.
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal (incluyendo fallo renal), frecuencia urinaria, proteinuria.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: edema periférico, fatiga, pirexia, edema facial; frecuentes: astenia, dolor, dolor torácico, edema generalizado, escalofríos; poco frecuentes: malestar, otros edemas superficiales; raras: alteraciones de la marcha
• Trastornos del aparto reproductor y de la mama: poco frecuentes: ginecomastia, alteraciones de la menstruación; raras: aborto
• Exploraciones complementarias: frecuentes: pérdida de peso, aumento de peso; poco frecuentes: aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre aumento de la gamma-glutamil transferasa.

La experiencia con sobredosis de dasatinib en los ensayos clínicos se limita a casos aislados. La dosis más alta de 280 mg por día durante una semana fue administrada a dos pacientes y ambos desarrollaron una grave mielosupresión grave y hemorragia. Debido a que el dasatinib se asocia con mielosupresión grave, los pacientes que ingieran más de la dosis recomendada debe ser estrechamente monitorizados y sometidos a un tratamiento de soporte adecuado.

La sobredosis aguda en animales se asoció con cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad incluyendo necrosis ventricular y valvular y hemorragia auricular/ventricular se manifestó con dosis únicas de 100 mg/kg (600 mg / m²) en roedores. Hubo una tendencia de aumento de la presión arterial sistólica y diastólica en los monos con dosis únicas de 10 mg/kg (120 mg/m²).

PRESENTACIÓN

SPRYCEL, dasatinib, comp. 20, 50, 70, 80, 100 y 140 mg.

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