DESCRIPCION
La dalfopristina y la quinupristina son miembros de un grupo de antibióticos conocidos como estreptograminas que se aíslan del Streptomyces pristinaespiralis. Cuando se administran juntos, estos antibióticos (también conocidos como synergistinas) parecen actuar sinérgicamente contra las bacterias susceptibles. El producto de combinación DQ, dalfopristina/quinuprostina tiene hasta 16 veces la actividad de cada agente por separado, y es activo frente a los Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina
Mecanismo de acción: las estreptograminas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas mediante el bloqueo irreversible del ribosoma en funcionamiento. La dalfopristina se une a las partículas 70S y 50S ribosomales o e inhibe la fase temprana de la síntesis de proteínas; La quinupristina inhibe la fase tardía de la síntesis de proteínas. La unión de ambos agentes al ribosoma constriñe el canal de salida en el ribosoma a través del cual los polipéptidos nacientes son extruidos; buen funcionamiento del ribosoma es bloqueado y el ARN de transferencia (ARNt) disminuye debido a que la actividad sintetasa es inhibida. Sin estos tRNAs, la célula bacteriana no puede incorporar adecuadamente los aminoácidos en las cadenas de péptidos, lo que resulta en la muerte de la célula bacteriana.
La combinación DQ ha demostrado ser activa contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos gram-positivos aerobios, tanto in vitro como en infecciones clínicas: Enterococcus faecium (cepas resistentes a vancomicina y resistentes a múltiples fármacos), Staphylococcus aureus (meticilina resistentes o sensibles ) y Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A beta-hemolítico).La combinación DQ es bacteriostática contra el Enterococcus faecium y bactericida contra cepas de estafilococos meticilino-susceptibles y resistentes a la meticilina. La combinación DQ no tiene actividad frente a Enterococcus faecalis. Puesto que el modo de acción de las estreptograminas se diferencia de otras clases de agentes antibacterianos, no hay ninguna resistencia cruzada. La resistencia a la combinación DQ se asocia con la resistencia a ambos, dalfopristina y quinupristina.
Las siguientes aerobios gram-positivos generalmente se consideran susceptibles a la dalfopristina/quinupristina: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas resistentes a la meticilina), Streptococcus agalactiae y estreptococos del grupo B
Farmacocinética: la combinación DQ se administra por infusión intravenosa. En los seres humanos, la dalfopristina y la quinupristina son los principales componentes activos circulantes en el plasma. Las Cmax para dalfopristina y quinupristina a las 8 horas después de la infusión son de aproximadamente 8 mg/ml y 3 mg/ml, respectivamente. Unión la combinación DQ a las proteínas del plama es moderada.
La dalfopristina y la quinupristina se convierten en varios metabolitos activos: un metabolito no conjugado para dalfopristina (formado por hidrólisis) y dos metabolitos conjugados para quinupristina (uno con glutatión y otro con cisteína). In vitro, la transformación de los antibióticos iniciales en sus metabolitos activos principales se produce por reacciones no enzimáticas y no es dependiente de citocromo P450 o ni de las actividades de las enzimas glutatión-transferasas. Sin embargo, la combinación DQ ha demostrado ser un importante inhibidor de la actividad de la isoenzima citocromo CYP 3A4 P450.
La principal vía de eliminación para ambos antibióticos dalfopristina y quinupristina y sus metabolitos (75-77% de la dosis administrada) es la excreción fecal. La excreción urinaria representa aproximadamente el 19% de la dosis de dalfopristina y 15% de la de quinupristina. Los datos preclínicos en animales han demostrado que aproximadamente el 80% de la dosis administrada se excreta en la bilis y sugieren que en el hombre, la excreción biliar es probablemente la principal vía de eliminación fecal.
Las semi-vidas de eliminación de la dalfopristina y la quinupristina son aproximadamente 0,70 y 0,85 horas, respectivamente. En pacientes con aclaramiento de creatinina 6-28 ml/min, el AUC de dalfopristina y quinupristina en combinación con sus principales metabolitos aumentó aproximadamente un 30% y 40%, respectivamente. El aclaramiento de la dalfopristina, de la quinupristina y de sus metabolitos es insignificante en los pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). En pacientes con disfunción hepática (Child-Pugh clase A y B), las semi-vidas terminales de dalfopristina y quinupristina no se modifican. Sin embargo, los AUCs de dalfopristina y quinupristina en combinación con sus principales metabolitos aumenta aproximadamente 50% y 180%, respectivamente.
Toxicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales. En la batería estandar de tests de mutagénesis (ensayo de mutación inversa en bacterias, ensayo de mutación genética de células de ovario de hámster chino, el ensayo de síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata, y ensayo de micronúcleo de ratón en la médula ósea, la dalfopristina se asoció con la producción de aberraciones cromosómicas estructurales en el ensayo de aberración cromosómica en células de ovario de hamster chino. La combinación D/Q y la quinupristina fueron negativos en este ensayo.
No se observó ninguna alteración de la fertilidad o desarrollo perinatal/posnatal en ratas a dosis de hasta 12 a 18 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,4 veces la dosis humana basada en la superficie corporal).
INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Para
el tratamiento de infecciones graves o potencialmente mortales (por ejemplo,
bacteriemia) asociados con Enterococcus faecium incluyendo los enterococos
resistentes a la vancomicina:
Administración intravenosa:
- Adultos y adolescentes > 16 años de edad: La dosis recomendada es de 7.5 mg / kg IV cada 8 horas.
- Niños: la combinación D/Q ha sido utilizada en un número limitado de pacientes pediátricos en condiciones de emergencia a una dosis de 7,5 mg / kg IV cada 8 ó 12 horas.
Para el tratamiento
de infecciones complicadas de piel y estructura de la piel causadas por Staphylococcus
aureus (MSSA) o Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A beta-hemolítico):
Administración intravenosa:
- Adultos y adolescentes > 16 años de edad: La dosis recomendada es de 7,5 mg / kg IV cada 12 horas.
- Niños: la combinación D/Q ha sido utilizado en un número limitado de pacientes pediátricos en condiciones de emergencia a una dosis de 7,5 mg / kg IV cada 8 ó 12 horas.
Pacientes con insuficiencia hepática: puede ser necesaria una reducción de la dosis, pero no están disponibles pautas específicas
Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis necesaria. En pacientes con aclaramiento de creatinina 6-28 ml / min, el AUC de dalfopristina y quinupristina en combinación con sus principales metabolitos aumentó aproximadamente un 30% y 40%, respectivamente.
Hemodiálisis intermitente: No se dispone de información.
Diálisis peritoneal ambulatoria continua: puede ser necesario un ajuste de la dosis. El aclaramiento de la dalfopristina, quinupristina y sus metabolitos es insignificante en los pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La combinación D/Q está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la dalfopristina o quinupristina o con hipersensibilidad previa a las estreptograminas (por ejemplo, hipersensibilidad pristinamicina o virginiamicina)
El tratamiento con un agente antibacteriano, incluyendo la combinación D/Q puede alterar la flora normal del colon y permitir el sobrecrecimiento de Clostridium difficile. Puede desarrollarse una colitis pseudomembranosa puede desarrollarse a partir de una toxina producida por la bacteria Clostridium difficile. Por lo tanto, este diagnóstico debe ser considerado en cualquier paciente que se presenta con diarrea después de la administración de la combinación D/Q.
El uso seguro y eficaz de la combinación D/Q en niños y adolescentes menores de 16 años de edad no ha sido establecida. Sin embargo, la combinación D/Q ha sido utilizada en un número limitado de pacientes pediátricos en las condiciones de uso de emergencia a una dosis de 7,5 mg / kg IV cada 8 o 12 horas
La combinación D/Q se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Después de una sola infusión de 1 hora de la combinación D/Q a pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas se incrementaron significativamente.
La combinacion D/Q se clasifica dentro de la cateogía B de riesgo en embarazo: los estudios en animales no han revelado evidencia de que combinacion D/Q perjudique la fertilidad o dañe al feto. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, combinacion D/Q debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.
La combinacion D/Q se excreta en la leche materna de animales. No se sabe si la combinacion D/Q se excreta en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra combinacion D/Q a mujeres en periodo de lactancia.
INTERACCIONES
La dalfopristina/quinupristina inhiben la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 y disminuirán la eliminación de los fármacos metabolizados por esta enzima. En los estudios de interacción fármaco in vitro se ha comprobado que la asociación D/Q inhibe significativamente el metabolismo de la ciclosporina A (AUC aumentó en un 63%), del midazolam (AUC aumentó en un 33%), de la nifedipina (AUC aumentó en un 44%), y la terfenadina. La coadministation de la asociación D/Q con fármacos que sean sustratos del CYP3A4 y poseen una estrecha ventana terapéutica requiere precaución y monitorización de estos medicamentos siempre que sea posible.
Los medicamentos administrados concomitantemente con la asociación D/Q que sean metabolizados por CYP3A4 que pueden prolongar el intervalo QT (por ejemplo, astemizol, cisaprida, terfenadina y) deben ser evitados. Algunos fármacos que se metabolizan por el CYP3A4 y cuyas concentraciones plasmáticas pueden aumentar si se coadministran con la asociación D/Q incluyen: alfentanilo, alosetron, alprazolam, carbamazepina, delavirdina, diazepam, diltiazem, disopiramida, dofetilida, donepezil, eritromicina, etinilestradiol, felodipino, fexofenadina, indinavir, lidocaína , alcaloides de la lovastatina, metilprednisolona, ??nevirapina, noretindrona, quinidina, ritonavir, saquinavir, simvastatina, tacrolimus, triazolam, trimetrexato, verapamilo, la vinca (por ejemplo, vinblastina), y zonisamida
REACCIONES ADVERSAS
La combinacion D/Q es generalmente bien tolerada. Los datos de seguridad de 5 estudios comparativos clínicos (n = 1.099 la combinacion D/Q; n = 1095 comparador) informan que las razones más frecuentes para la interrupción del tratamiento con la combinacion D/Q se asociaron reacciones venosas (9,2%) y a náuseas/vómitos, dolor (sin especificar), prurito y erupción cutánea (no especificado).
Las reacciones adversas con una incidencia de > 1% posiblemente relacionadas con la combinacionD/Q incluyen diarrea, dolor de cabeza, reacciones relacionadas con la infusión (por ejemplo, edema, inflamación, reacción en el lugar de inyección, dolor, irritación venosa), náuseas / vómitos, dolor, prurito, erupción cutánea (no especificado), y flebitis.
En estudios comparativos en el tratamiento de infecciones de la piel y la estructura de la piel, se reportaron ocho episodios de trombosis o tromboflebitis en pacientes tratadons con lacombinacionD/Q versus ninguno en los grupos de comparación. Otras reacciones adversas que esten probablemente relacionadas con la asociación D/Q con una incidencia < 1% incluyen: dolor abdominal, reacción alérgica, la ansiedad, el dolor en el pecho (no especificado), confusión, estreñimiento, sudoración, mareos, dispepsia, disnea, fiebre, gota, hematuria, hipertonía, insomnio, erupción maculopapular, calambres musculares, miastenia, candidiasis oral, palpitaciones, pancreatitis, parestesias, edema periférico, flebitis, derrame pleural, estomatitis, urticaria, vaginitis, vasodilatación, y el empeoramiento de la enfermedad subyacente.
La asociación D/Q se ha asociado con episodios de artralgia y mialgia; algunos episodios fueron graves. En algunos pacientes, se observó una mejoría con una reducción en la frecuencia de la dosis. La interrupción del tratamiento dio lugar a la resolución de los síntomas. La etiología de la mialgia y artralgia está siendo investigado.
Pueden ocurrir una superinfección con organismos no susceptibles al tratamiento con la combinacion D/Q especialmente en pacientes debilitados y ancianos cuyos sistemas inmunológicos están menos sensibles. Cualquier condición que no responda a la terapia, o un empeoramiento del paciente, debe investigarse para su posible sobreinfección.
Se ha reportado hiperbilirrubinemia en aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con la combinacion D/Q, observándose elevaciones de bilirrubina total superiores a 5 veces el límite superior de lo normal en estos pacientes. En algunos pacientes, la hiperbilirrubinemia aislada (conjugada principalmente) puede producirse durante el tratamiento, posiblemente como resultado de la competencia entre los componentes de la asociación D/Q y de la bilirrubina para su excreción. En los ensayos comparativos, las elevaciones en la ALT y AST se produjeron con una frecuencia similar en ambos grupos.
La colitis seudomembranosa puede desarrollarse con varios antibióticos, incluyendo dalfopristina/quinupristina. La diarrea, sobre todo si es grave y/o persistente, que se produce durante el tratamiento o durante las primeras semanas después del tratamiento puede ser un síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, la forma más grave de las cuales es la colitis pseudomembranosa. Si se sospecha de colitis pseudomembranosa, la combinación D/Q debe interrumpirse inmediatamente y los pacientes deben ser tratados sin demora.
Otras reacciones adversos detectadas con una incidencia < 0,1% incluyen: reacciones anafilácticas, apnea, arritmia, dolor de huesos, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, coagulopatías, disautonomía, encefalopatía, convulsión de gran mal, hemólisis, anemia hemolítica, paro cardiaco, la hepatitis, hipoglucemia, hiponatremia, anemia hipoplásica, hipoventilación, hipovolemia, hipoxia, ictericia, oclusión arterial mesentérica, acidosis metabólica, rigidez de cuello, neuropatía, pancitopenia, paraplejia, derrame pericárdico, pericarditis, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), convulsiones, shock, úlcera de la piel , taquicardia supraventricular (SVT), síncope, temblor, extrasístoles ventriculares y fibrilación ventricular. Los casos de hipotensión y hemorragia gastrointestinal fueron reportados en menos del 0,2% de los pacientes.
PRESENTACION
Dalfopristin/ Quinupristin Synercid®
REFERENCIAS
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- Rodríguez Colomo O, Alvarez Lerma F, Alvarez Sánchez B, Oltra Chordá R, Barcenilla Gaite F, Cereijo Martín-Grande E, Cuñat de la Hoz J, Martínez Pellús A; Study Group on the use of active antibiotics against multiresistant gram positive cocci in critical patients. Use of antibiotics for the treatment of multiresistant gram positive cocci infections in critical patients. Med Intensiva. 2008 Aug-Sep;32(6):263-71.
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- Raad I, Hachem R, Hanna H, Afif C, Escalante C, Kantarjian H, Rolston K. Prospective, randomized study comparing quinupristin-dalfopristin with linezolid in the treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium infections. J Antimicrob Chemother. 2004 Apr;53(4):646-9
Monografía revisada el 22 de septiembre de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
