DESCRIPCION

La doxicilina es un antibiótico tetraciclínico de larga duración derivado de la oxiciclina, siendo posible su administración en forma de una sola dosis al día. En la práctica diaria, la doxicilina se utiliza para tratar las uretritis gonocócicas, cervicitis, infecciones bronquiales en pacientes con enfermedades obstructivas respiratorias crónicas y otras infecciones. La doxiciclina es considerada como la tetraciclina de elección en los pacientes con una función renal deteriorada.

Mecanismo de acción: la doxiciclina es bacteriostática frente a una gran variedad de microorganismos tanto gram-positivos como gram-negativos. En las bacterias gram-negativas, el transporte del fármaco al interior de la célula tiene lugar por difusión pasiva pero también mediante un sistema de transporte activo ATP-dependiente. Se cree que este sistema también está presente en las bacterias gram-positivas. Al ser la doxiciclina y la minociclina más lipófilas que otras tetraciclinas, el paso al interior de las bacterias es más fácil. Una vez dentro de la célula, estos antibióticos se fijan a las subunidades ribósomicas 30S, con lo que se bloquea la unión del aminoacil-RNA de transferencia al RNA mensajero. De esta manera, las tetraciclinas bloquean la síntesis de proteínas impidiendo en definitiva el desarrollo bacteriano. En dosis muy elevadas, las tetraciclinas también pueden bloquear la síntesis de proteínas en las células de los mamíferos, pero estas carecen de los sistemas de transporte activo de las bacterias. La resistencia se produce cuando las bacterias experimentan mutaciones que hacen que su pared celular sea menos permeable. La resistencia bacteriana es cruzada para todas las tetraciclinas con la excepción de la minociclina.

En general, se admite que los siguientes microorganismos son sensibles a la doxiciclina "in vitro": Actinomyces israelii; Bacillus anthracis; Balantidium coli; Bartonella bacilliformis; Bordetella pertussis; Borrelia burgdorferi; Borrelia recurrentis; Brucella sp.; Burkholderia mallei; Burkholderia pseudomallei; Calymmatobacterium granulomatis; Campylobacter fetus; Chlamydia psittaci; Chlamydia trachomatis; Clostridium perfringens; Clostridium tetani; Coxiella burnetii; Entamoeba histolytica; Francisella tularensis; Fusobacterium fusiforme; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativos); Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivos); Helicobacter pylori; Legionella pneumophila; Leptospira sp.; Leptotrichia buccalis; Listeria monocytogenes; Mycobacterium fortuitum; Mycoplasma hominis; Mycoplasma pneumoniae; Neisseria meningitidis; Nocardia sp.; Pasteurella multocida; Plasmodium falciparum; Propionibacterium acnes; Propionibacterium propionicum; Rickettsia akari; Rickettsia prowazekii; Rickettsia rickettsii; Rickettsia tsutsugamushi; Shigella sp.; Spirillum minus; Streptobacillus moniliformis; Treponema pallidum; Ureaplasma urealyticum; Vibrio cholerae; Vibrio parahaemolyticus; Yersinia enterocolitica; Yersinia pestis.

Sin embargo, no se recomienda la administración rutinaria de tetraciclinas en general y de doxiciclina en particular en las infecciones por gram-negativos dado que muchos de estos microorganismos muestran resistencia. Los estreptococos del grupo de los enterococos (streptococcus faecalis y S. faecium) son siempre resistentes.

Las tetraciclinas, incluyendo la doxiciclina son inefectivas frente a las infecciones ocasionadas por virus y por hongos.

En el tratamiento de la periodontitis, se cree que la doxiciclina actúa inhibiendo la colagenasa, dado que las concentraciones tisulares del antibiótico son demasiado bajas como para tener un efecto antibacteriano directo.

Farmacocinética: la doxiciclina se administra por vía intravenosa, oral, sublingual e intragingival. Después de su administración sublingual, las concentraciones de doxiciclina en el fluído crevicular alcanzan un valor máximo a las 2 horas. Las concentraciones de doxiciclina permanecen por encima de las concentraciones mínimas inhibitorias de los patógenos gingivales durante al menos 7 días. Después de la administración subgingival, pequeñas cantidades de doxiciclina son absorbidas sistémicamente.

Después de una administración oral, la doxiciclina se absorbe en un 90-100%. La absorción es retrasada cuando el fármaco se administra con alimentos o con leche, pero de todas las tetraciclinas es la que menos afinidad tiene hacia los iones de calcio. De la misma forma, los antiácidos a base de sales de aluminio y las sales de hierro reducen la absorción de forma significativa. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 1.5 y 4 horas. Después de las dosis terapéuticas normales, las concentraciones plasmáticas oscilan entre 1.5—3.6 µg/mL. La doxiciclina se une a las proteínas del plasma entre el 23 y 93%.

La distribución de la doxiciclina es más amplia que la de otras tetraciclinas debida a su mayor liposolubilidad, aunque sólo una pequeña cantidad de la misma pasa al líquido cefalorraquídeo. La doxiciclina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la leche materna. Al igual que otras tetraciclinas, la doxiciclina no se metaboliza en el hígado. La mayor parte del fármaco se excreta en las heces, siendo mínimamente eliminada por vía renal. La doxiciclina experimenta una circulación enterohepática, pudiendo ser parcialmente inactiva por quelación con hierro u otros cationes del intestino. En los pacientes con la función renal normal, la excreción del fármaco activo es del 20-26% en la orina y del 20-40% en las heces en las 48 horas siguientes al tratamiento. Aunque el aclaramiento urinario se reduce al 1-5% en los pacientes con insuficiencia renal, no se observa acumulación del fármaco ya que la vía renal de eliminación es una vía metabólica minoritaria. La semi-vida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas según se trate de dosis únicas o repetidas y aumenta hasta las 17-30 horas en los pacientes con insuficiencia renal.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de las infecciones causadas por microorganismos sensibles (infecciones del tracto urinario, enterocolitis, infecciones intraabdominales, infecciones respiratorias, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, etc):

Administración oral:

• Adultos y niños de más 8 años con un peso > 45 kg: 100 mg cada 12 horas el primer día de tratamiento, seguidos de 100 mg/día en una única dosis. Para las infecciones graves, incluyendo las infecciones del tracto urinario, se recomiendan 100 mg cada 12 horas.
• Niños de más de 8 años con un peso < 45 kg: 2.2 mg/kg cada 12 horas el primer día de tratamiento, seguidos de 2.2 mg/kg/dia una vez al día. Para las infecciones graves, se recomiendan 2.2 mg/kg cada 12 horas

Administración intravenosa:

• Adultos y niños de más de 8 años con un peso > 45 kg: 200 mg el primer día de tratamiento y seguidamente 100-200 mg al día. Las dosis de 200 mg se deben administrar en 1 o 2 infusiones intravenosas de una duración mínima de una hora.
• Niños de más de 8 años con un peso < 45 kg: el primer día se administran 4.4 mg/kg en forma de una o dos infusiones, y seguidamente 2.2 - 4.4 mg/kg en forma de 1 o 2 infusiones, de una duración mìnima de 1 hora

Tratamiento del acné vulgar:

Administración oral:

• Adultos y niños de más de 8 años con un peso de > 45 kg: 100 mg cada 12 horas el primer día de tratamiento, seguidos de 100 mg una vez al día
• Niños de más 8 años con un peso < 45 kg: 2.2 mg/kg cada 12 horas el primer día, seguidos de 2.2 mg/día en una sola dosis.

Tratamiento de otras infecciones:

En los adultos y niños de > 45 kg, las dosis orales de 100 mg cada 12 horas seguidas de dosis únicas de 100 mg/kg se recomiendan en las siguientes infecciones:

- cólera (conjuntamente con la administración de fluídos y electrolitos). En los niños < de 45 kg, las dosis son de 4.4 mg/kg en dos dosis el primer día, seguidas de 2.2 mg/kg una vez al dia durante 3 días)
- infecciones por Rickettsias, incluyendo la fiebre de las Montañas Rocasas (el tratamiento se debe mantener durante 3 a 7 días o hasta desaparición de la fiebre). En los niños de > 8 años, las dosis recomendadas son de 4.4 mg/kg el primer día de tratamiento, seguidas de 2.2-4.4 mg/kg al día durante 3 a 7 días, o hasta que remita la fiebre, continuando el tratamiento durante 2 o 3 días más
- psitacosis producida por la Chlamydia psittaci (el tratamiento se debe mantener una o dos semanas después de la defervescencia) :

Tratamiento de la brucelosis producida por la Brucella sp:

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día durante 4 días, seguidas de 100 mg una vez al día durante 6-7 días adicionales con o sin estreptomicina
• Niños de > de 8 años: las dosis recomendadas son de 5 mg/kg/día (hasta un máximo de 200 mg/día) divididos en dos dosis iguales durante 3 a 6 semanas

Tratamiento de la conjuntivitis crónica producida por bacterias susceptibles:

Administración oral:

• Adultos: las dosis recomendadas son de 50 mg/día durante 10-21 días

Tratamiento de la sífilis primaria o secundaria debida al Treponema pallidum:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: el CDC recomienda 100 mg dos veces al día durante 14 días. Estas dosis también se recomiendan en la sífilis precoz o latente de menos de un año, mientras que en las de más de un año de duración el tratamiento se debe extender a 4 semanas. También deben ser de 4 semanas los tratamientos de la sífilis terciaria

Tratamiento de la uretritis, cervivitis o proctitis no-gonocócica debida a Chlamydia trachomatis:

Admimistración oral:

• Adultos, adolescentes, y niños de > 8 años: El CDC recomienda 100 mg dos veces al día durante 7 días. En el tratamiento empíricio de la proctitis, se recomienda la co-administración de ceftriaxona

Tratamiento del granuloma inguinal y del linfogranuloma venéreo:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: el CDC recomienda la adminIstración de 100 mg dos veces al día durante un mínimo de 3 semanas

Tratamiento de la diarrea del viajero:

Administración oral:

• Adultos: se recomienda una dosis de 100 mg dos veces al día durante 3 días. Para la prevención de este tipo de diarrea, se recomiendan 100 mg/día durante todo el período de riesgo (máximo de 3 semanas) continuando el tratamiento 1 o 2 días después de volver a casa

Tratamiento de la enfermedad del legionario producida por la Legionella pneumophila:

Administración oral o intravenosa:

• Adultos: 100 mg por vía i.v. u oral cada 12 horas

Tratamiento de la enfermedad de Lyme producida por la Borrelia burgdorferi:

Administración oral:

• Adultos y niños > 8 años: las dosis recomendadas son de 100 mg dos veces al día durante 10 a 21 días. Los tratamientos más cortos (10-14 días) se deben reservar para la enfermedad limitada a una única lesioón de la piel. Para la artritis de Lyme las dosis recomendadas son de 100 mg dos veces al día durante 30 días.

Tratamiento de la carditis de Lyme:

Administración oral o intravenosa:

• Adultos y niños de > 8 años: se han recomendado dosis de 100 mg dos veces al día como alternativa a la ceftriaxona o penicilina intravenosas

Tratamiento de la malaria debida al Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina (en combinación con el sulfato de quínina):

Administración oral:

• Adultos : se ha recomendado una dosis de 100 mg cada 12 horas durante 7 días. Para el prevención de la malaria, se recomiendan una dosis de 100 mg una vez al día, comenzando 2 días antes de iniciar el viaje a la zona peligrosa, manteniendo el tratamiento durante todo el período de riesgo (hasta 3 semanas) y luego, durante 4 semanas más al volver a casa.
• Niños de > de 8 años: la dosis recomendada para la prevención de la malaria es de 2 mg/kg por vía oral (hasta 1 maximo de 100 mg por día) una vez al día, iniciando el tratamientioo 1 o 2 días antes de iniciar el viaje, durante todo el período de exposición (hasta un máximo de 3 semanas) y luego durante 4 semanas al volver a casa.

Tratamiento de la enfermedad pélvica inflamatoria en combinación con otros antibióticos:

Administración oral o intravenosa:

• Adultos: El CDC recomienda 100 mg de doxiciclina por vía oral o intravenosa cada 12 horas durante 14 días en combinación con el cefotetan o el cefoxitan. La doxiciclina se debe administrar, cuando ello sea posible, por vía oral, incluso en los pacientes hospitalizados. Otro régimen recomendado por el CDC es la combinación de gentamicina + clindamicina, seguida de 100 mg de doxiciclina cada 12 horas hasta completar un total de 14 días de tratamiento.

Otros tratamientos alternativos son la doxiciclina en dosis de 100 mg cada 12 horas por vía oral o i.v., en combinación con amoxicilina/sulbactam o en combinación con ciprofloxacina + metronidazol.

Tratamiento de la enfermedad periodontal:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de 100 mg una vez al día durante 3 semanas. Como tratamiento adyuvante después del raspado y alisado se utilizan dosis de 20 mg dos veces al día administradas 1 hora antes de la comida o la cena. Este tratamiento se puede prolongar durante 9 meses. Se desconoce la seguridad de este tratamiento más allá de los 12 meses, y su eficacia más allá de los 9 meses.

Tratamiento de la periodontitis crónica del adulto:

Administración subgingival:

• Adultos: las dosis dependen del número y del tamaño de las bolsas periodontales. Se inyecta en cada bolsa una pequeña cantidad de un gel conteniendo 10% de doxiciclina cada 7 dias
  

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La doxiciclina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Todas las tetraciclinas muestran un efecto deletéreo sobre el desarrollo esquelético y el crecimiento óseo del feto y de los niños pequeños. No se deben administrar en la segunda mitad del embarazo a menos que los beneficios del tratamiento superen los riesgos sobre el feto. Las tetraciclinas también tienen efectos adversos sobre el esmalte y la dentina de los dientes en desarrollo ocasionando una coloración amarilla o parda permanente e hipoplasia del esmalte. Se debe evitar su uso en niños menores de 8 años a menos que no haya otro tratamiento que sea igual de efectivo.

Las tetraciclinas se distribuyen en la leche humana, aunque pueden formar complejos no absorbibles con el calcio de la leche. Como regla general, no se deben administrar tetraciclinas a las madres durante la lactancia por el riesgo que presentan estos antibióticos a nivel esquelético y dental, así como las reacciones de fotosensibilización que pueden inducir sobre el lactante.

Al administrar doxiciclina a pacientes con disfunción hepática, puede ser necesaria una reducción de la dosis debido a que puede ralentizarse el metabolismo hepático del antibiótico, aumentando su semi-vida de eliminación.

La doxicilina en formulación subgingival no ha sido evaluada en pacientes en enfermedad periodontal avanzada o en casos en los que el tejido periodontal está muy deteriorado. Tampoco se ha evaluado en los tratamientos periodontales que implican la regeneración ósea o la colocación de implantes. Tampoco se conocen la seguridad y la eficacia de la doxiciclina subgingival en los pacientes inmunocomprometidos (pacientes con SIDA o tratados con quimio- o radioterapia). Se deberá utilizar con precaución en los pacientes con historia o predisposición a las candidiasis orales.

INTERACCIONES

Los cationes divalentes o trivalentes son quelatos para los antibióticos tetraciclínicos, formando compuestos insolubles. Los efectos de las sales de calcio sobre la biodisponibilidad de la doxiciclina son menores que los de otras tetraciclinas. Sin embargo, se recomienda no tomar la doxiciclina con leche o productos lácteos para minimizar los posibles efectos sobre la absorción.

Los laxantes que contienen sales de magnesio también están contraindicadas por la misma razón, así como todos los preparados con contengan estearato de magnesio u otras sales de magnesio su composición. Los preparados multivitamínicos suelen contener sales de hierro o de cinc que pueden interferir con la absorción de la doxiciclina. En particular, las sales de hierro afectan la absorción y la farmacocinética de la doxiciclina de forma muy notable, incluso cuando el fármaco se administra por vía intravenosa, dado que pueden interferir con la circulación enterohepática del mismo. Los pacientes deben ser advertidos de que los alimentos con alto contenido en calcio o hierro (p.e. productos lácteos o embutidos derivados de la sangre como las morcillas) puede reducir significativamente la absorción de la doxiciclina, si bien es poco probable un fracaso terapéutico.

El sevelámero puede potencialmente interferir con la absorción de las tetraciclinas, aunque no se dispone de datos clínicos. Sin embargo se recomienda administrar los antibióticos 1 hora antes o 3 horas después del sevelámero.

La absorción de todas las tetraciclinas se ve afectada por el pH del intestino. El bicarbonato sódico no se debe usar concomitantemente con la doxiciclina por alcalizar el pH gástrico. Si fuera imprescindible su utilización, se debe administrar una hora antes o 3 horas después de la doxiciclina.

Aunque el doxiciclina no es metabolizada excesivamente en el hígado, se ha comprobado que la administración concomitante con rifampina aumenta de forma significativa el aclaramiento de la tetraciclina. Es posible que puedan estar implicados lugares extrahepáticos de metabolización (p.ej. la mucosa gastrointestinal) que pueden ser estimulados por la rifampina. Además, se han observado efectos similares sobre el aclaramiento y la farmacocinética de la doxiciclina cuando se administran al mismo tiempo carbamazepina, pentobarbital, fenobarbital y fenitoína. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de un fracaso terapeútico si la doxiciclina se administra al mismo tiempo que estos agentes inductores enzimáticos.

Aunque todavía un tema de debate, muchos autores recomiendan no utilizar conjuntamente antibióticos bactericidas y antibióticos bacteriostáticos. Por este motivo, algunos no recomiendan la administración simultánea de doxiciclina y de antibióticos beta-lactámicos, al ser el primero bacteriostático y los segundos bactericidas.

La doxiciclina puede aumentar los efectos de la warfarina o de otros anticoagulantes orales al interferir con la producción de la vitamina K por la flora intestinal. De igual forma, la alteración de la flora intestinal producida por la acción antibacteriana de la doxiciclina puede aumentar la biodisponibilidad de la digoxina que es parcialmente metabolizada por las bacterias intestinales. Puede, por consiguiente, aumentar la toxicidad de la digoxina.

La administración concomitante de colestipol reduce la absorción de la tetraciclina en un 50%, lo cual probablemente puede reducir la eficacia terapeútica del antibiótico. Aunque no existen datos sobre otras tetraciclinas es muy posible que cualquiera de ellas experimente el mismo efecto y lo mismo puede ocurrir en el caso de la colestiramina. Dado que la doxiciclina experimenta una circulación enterohepática debe ser más susceptible que las demás tetraciclinas a los efectos secuestrantes de las resinas hipocolesterolemiantes.

Aunque la información al respecto es escasa, la doxiciclina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales conteniendo estrógenos. Se recomienda utilizar un método alternativo del control de la natalidad durante el tratamiento con doxiciclina.

Las tetraciclinas, incluyendo la doxiciclina pueden potenciar los efectos neuromusculares de los bloqueantes musculares no depolarizantes.

Las tetraciclinas, incluyendo la doxicilina, pueden aumentar los efectos fotosensibilizantes de la griseofulvina, fenotiazinas, sulfonamidas, sulfonilureas, diuréticos tiazídicos, y análogos de la vitamina A. También pueden incrementar los efectos de la terapia fotodinámica.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos sobre el tracto digestivo afectan casi al 40% de los pacientes. Los más frecuentes son diarrea, nausea, vómitos, dolor epigástrico y anorexia. Se observan después de la administración oral y generalmente son menores si el fármaco es ingerido con agua abundante, evitando su toma por la noche. Las molestias abdominales pueden ser debidas a una potencial hepatotoxicidad, siendo la incidencia de esta reacción adversa del orden del 5%.

Frecuentemente se desarrollan candidiasis orales, rectales o vaginales después de la admimistración de doxiciclina debido a una reducción de las respectivas floras bacterianas. Los pacientes más debilitados, los ancianos y los sujetos tratados durante largos períodos de tiempo son más propensos a estas infecciones. Usualmente, las candidiasis se resuelven al discontinuar el tratamiento.

Como todas las tetraciclinas, la doxiciclina puede inducir reacciones de fotosensibilización al exponerse al sol. Al primer síntoma de eritema, se debe discontinuar el tratamiento con doxiciclina. Las reacciones de fotosensibilización se deben a una acumulación del fármaco en la pìel y pueden iniciarse a los pocos minutos o al cabo de unas horas de su administración. Además, pueden durar 1 o 2 días después de discontinuar el antibiótico. Los protectores solares, incluso los de factor de protección elevada, sólo muestran un pequeño efecto preventivo sobre esta reacción. Las respuestas más graves pueden necesitar de un tratamiento con corticoides y/o antihistaminas. Se han comunicado también rashes y decoloración de las uñas. Ocasionalmente, las tetraciclinas han estado asociadas al síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme).

Se ha observado coloración de los dientes en niños tratados con tetraciclinas, pero esta reacción adversa también ha sido reportada en adultos. Como resultado, se produce una hipoplasia del esmalte.

Las reacciones adversas hematológicas tales como neutropenia y eosinofilia tienen más probabilidad de ocurrir durante un tratamiento a largo plazo con doxiciclina. En estos casos, los pacientes deben ser evaluados a intervalos regulares.

Puede producirse un aumento de la presión intracraneal con la doxiciclina. Esta hipertensión es usualmente reversible al discontinuar el tratamiento, aunque pueden quedar secuelas permanentes.

Los efectos secundarios renales solo son un problema en los pacientes con la función renal seriamente deteriorada. Se ha asociado el síndrome de Fanconi al empleo de tetraciclina caducada, de manera que se deberán respetar escrupulo-samente las fechas de caducidad de todos los antibióticos tetraciclínicos.

Los pacientes tratados a largo plazo con tetraciclinas, incluyendo la doxiciclina pueden desarrollar una deficiencia de vitamina B6, posiblemente debido a la acción de los antibióticos sobre la flora intestinal. Puede ser necesaria la administración de un suplemento de vitamina B6 sobre todo en pacientes geriátricos.

La flebitis es una reacción adversa relativamente frecuente después de la administración intravenosa, especialemente en los tratamientos largos, si se utiliza la misma vena. Se recomienda la administración oral siempre que se sea posible, incluso en los pacientes hospitalizados. Además, los pacientes tratados parenteralmente con doxiciclina deberán ser examinados para determinar cualquier posible reacción en el sitio de la inyección.

PRESENTACION

• DOXICLAT comp. recub. 100 mg PIERRE FABRE
• PELEDOX cápsulas pellet, 50 mg NOVARTIS
• VIBRACINA, caps. 100 mg INVICTA FARMA
• VIBRACINA, susp. 50 mg/5 mL INVICTA FARMA
• VIBRAVENOSA, amp. 100 mg INVICTA FARMA

En los EE.UU existe una formulación de doxiciclina en forma de gel en una formulación retardada, para el tratamiento de la enfermedad periodontal.

REFERENCIAS

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